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Dr Roberto Anichini Direttore ff UO di Diabetologia USL3 PISTOIA

conflitto d’interessi Il sottoscritto Anichini Roberto

ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo

dell’Accordo Stato - Regione del 5 novembre 2009

dichiara

che negli ultimi due anni ha avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con

soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

Eli-Lilly,

MSD,

Novartis,

Novo-Nordisk,

Boehringer Ingelheim,

Sanophi Aventis,

, ASTRA ZENECA

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773–795; Poitout V and Robertson RP. Endocrinology. 2002;143:339–342;Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:581–587.

T2D is a dysregulation of glucose homeostasis characterized by persistent hyperglycaemia, impaired beta-cell function and insulin resistance

3

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773–795.

From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of T2D

Islet α-cell

Increased glucagon secretion

Increased hepatic glucose production

Decreased insulin secretion

Hyperglycaemia

Decreased incretin effect

Increased lipolysis

Increased glucose

re-absorption

Decreased glucose uptake

Neurotransmitter dysfunction

4

I farmaci antidiabetici attuali

Inibitori dell’-GlucosidasiInibiscono l’assorbimento

intestinale di carboidrati

TiazolidinedioniAumentano l’assorbimento

di glucosio nel muscolo

scheletrico e aumentano la

clearance di FFA dal tessuto

adiposo SC

SulfonilureeAumentano la secrezione

di insulina dalle -cellule

pancreatiche

Analoghi del GLP-1 / Inibitori del

DPP-4Migliorano la secrezione di insulina

dipendente dal glucosio dalle β-cellule

pancreatiche,

Eliminano la secrezione di glucagone

dalle -cellule, il lento svuotamento

gastrico

MeglitinidiAumentano la secrezione di

insulina dalle -cellule

pancreatiche

Filtered glucose

load 180 g/day

SGLT1

SGLT2

~10%

~90%

Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.

Renal glucose re-absorption in healthy individuals

6


Renal glucose re-absorption in patients withhyperglycaemia

SGLT1

SGLT2

~10%

~90%

When blood

glucose

increases above

the renal

threshold

(~10 mmol/L or

180 mg/dL), the

capacity of the

transporters is

exceeded,

resulting in

urinary glucose

excretion

Filtered glucose

load 180 g/day

7


Upregulation of renal glucose re-absorption in patients with poorly controlled diabetes

SGLT1

SGLT2

Filtered glucose

load 180 g/day

In T2D, SGLT2 is

upregulated,

glucose

re-absorption is

increased and

urinary glucose

excretion is

decreased

8

*Loss of ~80 g of glucose/day (~240 cal/per day).Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142.

Urinary glucose excretion via SGLT2 inhibition

SGLT2SGLT2

Inhibitor

SGLT1

SGLT2 inhibitors

reduce glucose

re-absorption

in the proximal

tubule, leading to urinary

glucose

excretion* and

osmotic diuresis

Filtered glucose

load 180 g/day

9

Glucose excretio

n

Glu

co

se

flu

x

Plasma glucose (mg/dL)

Nair S and Wilding JPH. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34–42.

Renal glucose re-absorption and excretion

Tmax is the transport maximum for glucose (maximum glucose reabsorption)

The amount of glucose filtered increases linearly with increasing plasma glucose concentration

...reducing the amount of glucose excreted at a given level of blood glucose

Above a certain threshold of plasma glucose, glucose appears in the urine

Glucose filtration

Glucose re-absorption is increased in T2D...

Tmax

SGLT2 inhibitors lower the amount of glucose that can be re-absorbed, i.e., lower the renal threshold/Tmax

This increases glucose excretion

0 90 180 270 360 450 540

Glucose re-absorption

Glucose re-absorption

on SGLT2 inhibition

10

1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773–795; 2. Poitout V and Robertson RP. Endocrinology. 2002;143:339–342; 3. Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:581–587; 4. DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5–14.

SGLT2 lowers glycaemia independently of β-cell function and insulin resistance1–4

11

La strada da percorrere

1. Quale Approccio terapeutico nel Paziente diabetico ?

2. Quale Algoritmo terapeutico “cucito addosso” al singolo paziente o a singoli gruppi di pazienti:

esistono differenze di genere nella scelta di un trattamento ipoglicemizzante??.

ALGORITMI E NUOVI FARMACI.QUALI ASPETTI PRIVILEGIARE NELLA SCELTA DEL FARMACO.

Argomenti chiave

Terapia ipoglicemizzante nel diabete tipo 2

Insuline rapide (DNA-ricombinanti e analoghi) Insuline intermedie (DNA-ricombinanti e analoghi) Insuline premiscelate (DNA-ricombinanti e analoghi) Insuline a durata protratta (analoghi) Biguanidi (metformina) Sulfoniluree e glinidi (repaglinide) Inibitori alfa-glucosidasi (acarbosio) Glitazoni (pioglitazone) Inibitori DPP-4 (gliptine) Agonisti dei recettori GLP-1 Inibitori SGLT2 (gliflozine)

Nuovi farmaci all’orizzonte per la terapia del diabete tipo 2

• Nuovi agonisti del recettore di GLP-1

• Nuovi inibitori di DPP-4 anche a lunga durata di azione

• Nuovi inibitori SGLT2

• Nuovi analoghi dell’insulina

• Nuovi agonisti e modulatori PPAR

• Attivatori della glucochinasi

• Antagonisti dei recettori del glucagone

• Agonisti di GPR (trasportatore dei FFA)

• Antagonisti di interleuchina-1

• Inibitori di 11β-idrossisteroide deidrogenasi tipo 1

• Altri

16

Anti-diabetic compounds Timeline

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

dapaglifozin

tofoglifozin

sitagliptin

vildagliptin

linagliptinsaxagliptin

dutogliptin

alogliptin

exenatide liraglutide exenatide

LAR

taspoglutide

lixisenatide

albiglutide

semaglutide

canaglifozin

Inzucchi S E et al - Diabetes Care 2015; 38:140-149

Management of Hyperglycemia in T2DM: A Patient-CenteredApproach - ADA/EASD Position Statement 2015 Update

QUALI RISULTATI VOGLIAMO RAGGIUNGERE ??

Sfide

Le sfide nel trattamento del diabete tipo 2

• Il diabete tipo 2 è una patologia progressivacaratterizzata da:

• Declino della funzionalità delle beta-cellule

• Deterioramento del controllo glicemico

• Complicanze microvascolari

• Aumento del rischio di malattia cardiovascolare

1. Raggiungere i targets terapeutici (stabilità)2. Ridurre la morbilità e la mortalità CV3. Ridurre incidenza complicanze microangiopatiche

Modificare aspetti caratteristici DMT2:• Preservare la funzione pancreatica nel tempo

• Ridurre Insulinoresistenza o gli altri fattori responsabili iperglicemia

• Basso rischio ipoglicemie• Controllo del peso

• Safe del prodotto CV

Obbiettivi Terapeutici

QUALE CONTROLLO METABOLICO ??

QUALI FARMACI ??

25

Enzo Bonora, Antonio Ceriello, Luca Pani

Roma, 22 gennaio 2015

Algoritmo per la terapia del diabete

Ritorniamo obiettivi

• Scegliamo il farmaco giusto alla persona giusta:

• Raggiungere i targets terapeutici (stabilità)

• Ridurre la morbilità e la mortalità CV

• Ridurre incidenza complicanze microangiopatiche

• Modificare aspetti caratteristici DMT2:

• Preservare la funzione pancreatica nel tempo

• Ridurre Insulino resistenza

• Controllo del peso

• Basso rischio ipoglicemie

• Safe del prodotto

Conventional

Intensive

Years from randomization

0 3 6 9 12 15

Hb

A1

c(%

)The UKPDS demonstrated loss of glycemic control

with time9

8

7

6

0

Upper limit of normal = 6.2%

Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

Il compenso glicemico peggiora man mano che la funzione beta-cellulare si riduce

Adapted from UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258.

0

20

40

60

80

100

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

Anni dalla diagnosi di Diabete di Tipo 2

Fu

nzio

ne

ß-C

ell

(%

)

Normal

glucose

tolerance

Impaired

glucose

tolerance

Type 2

diabetes

Diagnosi di

Diabete di Tipo 2

Step by step (controllo metabolico)

Efficacia terapeutica

Step by step (controllo metabolico)

I fattori per la fenotipizzazione dei pazienti e le scelte terapeutiche personalizzate

Età

Durata del diabete

Aspettativa di vita

Peso corporeo

Complicanze cardiovascolari e renali

Rischio di ipoglicemia e suo impatto su vita e attività del paziente

Variabilità glicemica e prevalente ipoglicemia a digiuno e post prandiale

ESISTE UNA SPECIFICITA’ DI GENERE ???

Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64: 295 –304Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 239 –244

Età

Anziano

Rischio di ipoglicemia

Comorbilità

Ridotto VFG

Ricordare la «età biologica»

Giovane

Ottimizzazione Hb glicata

per prevenzione

complicanze

Ottimizzazione

metabolismo energetico

Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 239 –244

Inzucchi S E et al - Diabetes Care 2015; 38:140-149

Management of Hyperglycemia in T2DM: A Patient-CenteredApproach - ADA/EASD Position Statement 2015 Update

INSUF. RENALE LIEVE

INSUF. RENALEMODERATA

INSUF. RENALE SEVERA

ESRD DIALISI

METFORMINA OKdose ridotta e monitoraggio

NO NO NO

SITAGLIPTIN(cautela > 75 aa)

100 mg x 1 50 mg x1 25 mg x 1 25 mg x 1 25 mg x 1

VILDAGLIPTIN 50 mg x 2 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1con cautela

SAXAGLIPTIN (cautela > 75 aa)

5 mg x 1 2,5 mg x 1formulazione non disponibile

2,5 mg x 1 con cautela

formulazione non disponibile

NO NO

LINAGLIPTIN 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1

EXENATIDE OKCautela (5->10)

NO Exe LARNO NO NO

LIRAGLUTIDE OK NO NO NO NO

SULFANILUREAGlibenclamide: dose ridotta e monitoraggio

PER TUTTE le SUdose ridotta e monitoraggio

NO NO NO

REPAGLINIDEnon racc >75 aa OK

Attenzione alla titolazione

NO NO NO

PIOGLITAZONE OK OK OK NO NO

ACARBOSE OK OK NO NO NO

DAPAGLIFOZIN OK NO NO NO NO

Adattato da: http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013/algoritmo-eb2.html

Impiego degli antidiabetici orali nell’insufficienza renale

http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013/algoritmo-eb2.html

*Lower extremity amputation or fatal PVD†P < 0.0001; ‡P = 0.035

Error bars = 95% CIs

Pe

rce

nta

ge

re

du

cti

on

in

re

lati

ve

ris

k

co

rres

po

nd

ing

to

a 1

% f

all i

n H

bA

1c

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

Any

diabetes-related

endpoint

21%

Diabetes-

related

death

14%

All

cause

mortality

14%

Myocardial

infarction

12%

Stroke

43%

Peripheral

vascular

disease*

37%

Microvascular

disease

19%

Cataract

extraction

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: Observational data for a 1% decrease in HbA1c

–55

†

†

†† ‡

†

†

†

• Raggiungere i targets terapeutici (stabilità)

• Ridurre la morbilità e la mortalità CV• Ridurre incidenza complicanze microangiopatiche• Modificare aspetti caratteristici DMT2:

• Preservare la funzione pancreatica nel tempo• Ridurre Insulino resistenza• Basso rischio ipoglicemie

• Controllo del peso • Safe del prodotto CV

Obbiettivi Terapeutici

Quando L’ Obiettivo è Evitare Ipoglicemia

ADA/EASD 2015: Antihyperglycemic Therapy in T2DM:

General Recommendations

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015;38:140-149.

Adapted recommendations when goal is to avoid hypoglycemia

Aumento mortalità cardiovascolareAumento mortalità per tutte le causePeggiore qualità vita/minore aderenza alla terapiaAumento ospedalizzazioneAumento costi correlati al diabete

Trattamento ipoglicemizzante

intensivo

Riduzione complicanze

Aumento rischio di ipoglicemia

Miglioramento qualità vitaRiduzione complicanze Riduzione costi correlati al diabete

Farmaci ipoglicemizzanti e ipoglicemia

Higher rate of severe hypoglycaemia with intensive glycaemic control

1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–53; 2. Patel et al; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72;

3. Gerstein et al; ACCORD Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 4. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129–39

Ra

te o

fse

vere

hyp

og

lyce

mic

eve

nts

(per

10

0 p

atients

/yea

r)

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0Conv Gly Ins Stand Stand StandInt Int Int

HbA1c 7.1%7.9% 7.2% 7.3% 6.5% 7.5% 6.4% 8.4% 6.9%

Risk factors for hypoglycaemia

• Age*

• Drugs

• Duration of insulin treatment

• Strict glycaemic control

• Impaired awareness of hypoglycaemia

• History of previous severe hypoglycaemia

• Renal failure

Frier. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87–92;

Cryer. Diabetes 2008;57:3169–76; Tomky D. Diabetes spectrum 2005;18:39-44

Age-specific considerations regarding Hypoglycemia

Pediatric Many young people with diabetes are at risk for hypoglycemia because of the erratic

eating and exercise habits typical in this age group.

Geriatric Elderly individuals may have hypoglycemia unawareness (i.e., they do not experience the

early symptoms of hypoglycemia). This is particularly concerning because the blood

glucose level continues to drop and may reach very serious levels (< 40 mg/dl) before

hypoglycemia is recognized and treated.

Invecchiamento e rischio di ipoglicemia

Gli studi ACCORD e ADVANCE hanno dimostrato associazione significativa tra età avanzata e rischio di ipoglicemia severa

Studio ACCORD : aumento del 3% rischio di HMA (HMA: Hypoglycemia requiringMedical Assistance ) per ogni anno di età

Dati analoghi nello studio ADVANCE

Studio retrospettivo di coorte (20.000 pazienti con età > 65 anni, nel Tennessee): rischio maggiore di ipoglicemia severa nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti con età compresa tra 65 e 69 anni (età 70-74:RR 1.1; età 75-79: RR 1.5; età > 80: RR 1.8)

BMJ, 2010N Engl J Med. 2010

Arch Intern Med. 1997

Adverse outcomes among patients with type 2 diabetes experiencing severe hypoglycaemia

Zoungas. S N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group

Total patient sample: 11140

Diabetes increases the risk of hypoglycaemia in patients with chronic kidney disease

Risk for hypoglycaemia of varying severity and adjusted incidence rate ratio classified by presence or absence of CKD and diabetes

Moef MF. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1121-7

Inci

dent

rate

ratios

+CKD,

+diabetes

-CKD,

+diabetes

-CKD,

-diabetes

Glucose

<70 and ≥60 mg/dl

Glucose

<60 and ≥50 mg/dl

Glucose

<50 mg/dl

9

0

N=243222

Mean age of patients with CKD 73 years

8

7

6

5

4

3

2

1

+CKD,

-diabetes

3.28

7.21

8.43

1.66 1.531

1

1

1.58

1.62

4.09

3.56

60

40

30

10

0

20

30-39 40-49 60-69 90-99

50

N=139

50-59 80-8970-79

Decades of age (years)

Num

ber

(n)

Severe sulphonylurea-induced hypoglycaemia is frequentcondition in older patients

10% of all reported cases of severe hypoglycaemia were related to treatment with sulphonylureas

Age distribution of type 2 diabetic patients with severe sulphonylurea-induced hypoglycaemia

Holstein A. Expert Opin Drug Saf 2010;9(5):675-81

IPOGLICEMIA nell’anziano

- Ischemia (miocardica e cerebrale)

- Aritmie

- Cadute

- Demenza

King Crimson – In the court of the Crimson King - 1969

Quando L’ Obiettivo è Evitare L’aumento di Peso




Adapted recommendations when goal is to avoid weight gain

Quando L’ Obiettivo è ridurre il costo della terapia




Adapted recommendations when goal is to minimize costs

QUALI UTILIZZARE E QUALE EVITARE??

Utilizzo Farmaci nell’ insufficienza renale

Metformina e insufficienza renaleVFG

> 60 ml/minNon contraindicazioni renali per metforminaMonitorare funzionalità renale annualmente

45 ÷ 60 ml/min

Continuare l‘usoControllo della funzionalità renale ogni 3-6 mesi

30 ÷ 45 ml/minPrescrivere metformina con cautela

Usare una dose più bassa (metà della dose massima )Controllare molto frequentemente la funzione renale (ogni 3mesi )

< 30 m/min Interrompere metformina

Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Diabetes Care 2011;34:1431-37

INSUF. RENALE LIEVE

INSUF. RENALEMODERATA

INSUF. RENALE SEVERA

ESRD DIALISI

METFORMINA OKdose ridotta e monitoraggio

NO NO NO

SITAGLIPTIN(cautela > 75 aa)

100 mg x 1 50 mg x1 25 mg x 1 25 mg x 1 25 mg x 1

VILDAGLIPTIN 50 mg x 2 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1 50 mg x 1con cautela

SAXAGLIPTIN (cautela > 75 aa)

5 mg x 1 2,5 mg x 1formulazione non disponibile

2,5 mg x 1 con cautela

formulazione non disponibile

NO NO

LINAGLIPTIN 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1 5 mg x 1

EXENATIDE OKCautela (5->10)

NO Exe LARNO NO NO

LIRAGLUTIDE OK NO NO NO NO

SULFANILUREAGlibenclamide: dose ridotta e monitoraggio

PER TUTTE le SUdose ridotta e monitoraggio

NO NO NO

REPAGLINIDEnon racc >75 aa OK

Attenzione alla titolazione

NO NO NO

PIOGLITAZONE OK OK OK NO NO

ACARBOSE OK OK NO NO NO

DAPAGLIFOZIN OK NO NO NO NO

Adattato da: http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013/algoritmo-eb2.html

Impiego degli antidiabetici orali nell’insufficienza renale

http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013/algoritmo-eb2.html

SAFE CV

Studi sugli effetti degli agenti antiiperglicemizzanti sugli outcomescardiovascolari

FDA Now Requires CVOTs With New Submissions

• Owing to the potential for CV risk with drugs for T2DM, in December 2008, the FDA issued new guidance for all

diabetes drugs in development: Manufacturers of diabetes drugs and biologics need to provide evidence that therapy

will not increase the risk of CV events

More robust and adequate design and data collection are required for Phase 2/3

clinical trials: New diabetes therapies should not increase CV risk compared with current

therapies, especially when used by older patients and in those with advanced

diabetes or renal impairment Trials should include patients at higher risk of CV events

CV events occurring during clinical trials should be analyzed by independent committees This includes major events (CV mortality, MI, and stroke) and can also include

hospitalization for ACS, urgent revascularization procedures, and other end points

FDA. December 2008. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm071627.p. Accessed Aug 12, 2013.

63

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm071627.p

Cardiovascular Outcomes trial for diabetes 1

2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

DPP4

GLP1

SGLT2

EXSCEL

Exenatide

BMS/AZ (3/’17)

SAVOR TIMI 53

Saxagliptin

AZ/BMS (7/’13)

EXAMINE

Alogliptin

Takeda (12/’13)

CANVAS (interim)

Canagliflozin J&J

reported @FDA ACM)

CAROLINA

Linagliptin

BI/Lilly (9/’18)

C-SCADE 8

Empagliflozin

BI/Lilly (3/’18)

LEADER 4

Liraglutide

Novo (1/’16)

TECOS

Sitagliptin

Merck (12/’14)

1 Expected dates for completion of primary endpoint (source: clinicaltrials.gov, accessed 04/2013)2 Interims data ~2016; 2nd Linagliptin CV outcomes trial vs PBO (CARMELINA) expected to start in 2013, per primary CI (tbc) results in 20183 Per Janssen commentary at FDA ACM, next CV meta-analysis planned after 500 events- expected in 20154 per Novo interims analysis possible in 2014/15 if required for review of obesity sNDA

ELIXA

Lixisenatide

Sanofi (5/’14)

REWIND

Dulaglutide

Lilly (4/’19)

NCT01455896

ITCA650

Intarcia (7/’18)

PPARa/g

AleCARDIO

Aleglitazar

Roche (5/’15)

-

TAK-875

Takeda (12/’18)

GPR40

AlePREVENT

Aleglitazar

Roche (8’/18)

SUSTAIN 6

Semaglutide

Novo (1/’16)

DECLARE

Dapagliflozin

BMS/AZ (04/’19)

CANVAS (interim) 3

Canagliflozin

J&J (‘15)

-

Omarigliptin

Merck (10/’17)

CAROLINA 2

interims analysisLinagliptin

BI/Lilly (2016)

CANVAS

Canagliflozin

J&J (6/‘18)

TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with SitagliptinStarted Dec 2008; Estimated completion Dec 2014

Time to 1st occurence of composite CV outcome (>14 000 patients; documented CV disease)

EXAMINE: EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs Standard CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome

Started Sept 2009; Estimated completion Dec 2013

Time to 1st occurence of primary major adverse cardiac events (~5 400 acute coronary syndrome patients)

SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes MellitusStarted May 2010; Estimated completion Jul 2013

To evaluate the effect on major CV events (~12 000 high CV risk patients)

EXSCEL: EXenatide Study of Cardiovascular Event LoweringStarted June 2010; Estimated completion Mar 2017; Superiority design

To evaluate the effect of exenatide (once weekly) on major CV events (>9 000 patients)

ELIXA: Evaluation of CV Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus after Acute CoronarySyndrome During Treatment with AVE0010 (LIXizenAtide)

Started June 2010; Estimated completion Jan 2015

Time to 1st occurence of primary major adverse cardiac events (~6 000 acute coronary syndrome patients)

LEADER: Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome ResultsStarted Aug 2010; Estimated completion Jan 2016

To evaluate the effect of liraglutide on CV outcomes (~9 000 high CV risk patients)

CAROLINA: CARdiovascular Safety Of LINAgliptinStarted Nov 2010; Estimated completion Sept 2018; Active comparator (glimepiride)

Time to 1st occurence of major CV events (~6 000 high CV risk patients)

Cardiovascular Outcome Trials Will Not Tell Us Which(If Any) Agent is Superior For CV Outcomes

Will not allow comparison between different agentsDifferences in trial design, inclusion/exclusion criteria, composite endpoints

Risk of false-neutral resultsConcomittant CV therapy likely to reduce both positive and negative findings

Results of the 1st two trials to report (SAVORTIMI and EXAMINE) have recently been

published

66

AZIONI DIRETTE ED INDIRETTE DI PROTEZIONE CARDIACA DEL GLP1

68

GLP 1 RECETTORE DEL CARDIOMIOCITA

SAVOR-TIMI Primary End Point

EXAMINE CV Death

Earlier and Appropriate Intervention May

Improve Patients’ Chances of Reaching Goal

OAD=oral antidiabetic agent.

Adapted from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355.

Copyright © 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.

Del Prato’s Conceptual ApproachH

bA

1c

Go

al

Mean HbA1c of patients Duration of diabetes

OAD

monotherapy

Diet and

exercise

OAD

combination

OAD

up-titration

OAD +

multiple daily

insulin

injections

OAD +

basal insulin

Conventional stepwisetreatment approach

Earlier and more aggressive intervention approach

6

7

8

9

10

UTILIZZO FARMACI ANTIDIABETICI ORALI E GENERE

Utilizzo risorse

Accesso cure

Specificita fenotipiche

Obiettivi specifici (obesità , cicli ormonali, ………..

Qualità e obiettivi di vita

Diabetes Care 36:3162–3168, 2013

Montilla S et al. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2014) 24, 1346e1353

Use of pharmacologic treatments for diabetes, hypertension and dyslipidemiaaccording to gender in AMD Annals.

Elaborazione del 23/01/2015

Periodo analizzato ai fini del calcolo degli

indicatori dal 1/1/2014 al 31/12/2014

Indicatore TipoPazienti tipo 1 Pazienti tipo 2

Num. Perc. Bon. Num. Perc. Bon.

01 - Distribuzione per classificazione diabete 305 2,83% 9811 91,08%

02 - Numero primi accessi 19 767

03 - Distribuzione per sesso della popolazione assistita Maschi 163 53,44%100,00% 5245 53,46%100,00%

Femmine 142 46,56%100,00% 4566 46,54%100,00%

04 - Età media della popolazione assistita 49,5 100,00% 71,1 100,00%

05 - Distribuzione della popolazione assistita per 9 classi d’età <= 5 0 0,00%100,00% 0 0,00%100,00%

da 5 a 15 0 0,00%100,00% 1 0,01%100,00%

da 15 a 25 14 4,59%100,00% 6 0,06%100,00%

da 25 a 35 38 12,46%100,00% 30 0,31%100,00%

da 35 a 45 76 24,92%100,00% 184 1,88%100,00%

da 45 a 55 76 24,92%100,00% 772 7,87%100,00%

da 55 a 65 51 16,72%100,00% 1870 19,06%100,00%

da 65 a 75 33 10,82%100,00% 3120 31,80%100,00%

>75 17 5,57%100,00% 3828 39,02%100,00%

INDICATORI AMDpazienti diabetici di tipo

1 e 2pistoia usl3

GENERALI / RAPPORTO CON DIABETICI ATTIVI

Indicatore Tipo

Pazienti tipo 1 Pazienti tipo 2

Num. Perc. Bon. Num. Perc. Bon.

18 - HbA1c (normalizzata a 6) media e d.s. (ultimo valore) 8,1±1,32 75,08% 7,3±1,33 61,45%

19 - HbA1c (normalizzata a 6) media e d.s. (ultimo valore) per tipo di diabete Tipo1

Tipo2

Secondario

Altro

20 - HbA1c (normalizzata a 6) media e d.s. (ultimo valore) per tipo di trattamento nei DM tipo 2 Solo dieta 6,3±0,55 60,31%

Solo ipoglicemizzanti 7,1±0,95 60,31%

Solo insulina 7,9±1,36 60,31%

Insulina e ipoglicemizzanti 8,3±1,35 60,31%

21 - Andamento per 5 classi della HbA1c (normalizzata a 6) <= 6.0 12 5,24% 75,08% 682 11,31% 61,45%

Tra 6.1 e 7.0 31 13,54% 75,08% 2210 36,66% 61,45%

Tra 7.1 e 8.0 79 34,50% 75,08% 1776 29,46% 61,45%

Tra 8.1 e 9.0 59 25,76% 75,08% 811 13,45% 61,45%

>9.0 48 20,96% 75,08% 550 9,12% 61,45%

22 - HbA1c (normalizzata a 6) media (ultimo valore) per 9 classi di età <= 5 0 0,00% 75,08% 0 0,00% 61,45%

da 5 a 15 0 0,00% 75,08% 0 0,00% 61,45%

da 15 a 25 8,33 5,24% 75,08% 6,69 0,07% 61,45%

da 25 a 35 8,18 13,10% 75,08% 6,93 0,43% 61,45%

da 35 a 45 7,94 25,33% 75,08% 7,63 2,06% 61,45%

da 45 a 55 8,05 23,58% 75,08% 7,49 8,77% 61,45%

da 55 a 65 8,65 16,59% 75,08% 7,37 20,78% 61,45%

da 65 a 75 7,56 10,92% 75,08% 7,32 33,55% 61,45%

>75 7,93 5,24% 75,08% 7,31 34,33% 61,45%

23 - Soggetti con HbA1c (normalizzata a 6) <= 7.0% 43 18,78% 75,08% 2892 47,97% 61,45

DI RISULTATO INTERMEDIO

Ipoglicemie e genere

I pazienti che hanno avuto almeno un accesso SDO nel 2012 per Ipoglicemia

Gli 802 ricoveri per Ipoglicemia erogati nel 2012 a pazienti Toscani sono così distribuiti: - 800 ricoveri erogati per 761 pazienti (Max 3 ricoveri per pz); - 2 ricoveri erogati per paziente/i anonimo/i.

ETA’ Numero Media Min Mediana Max Dev Std

Totale 761 67.9 0 76 102 23.4

Uomini 372 65,9 0 73 102 22.2

Donne 389 69.8 0 80 101 24.4

51

5

68 70 72 77 89 89

138 152

218 220 228

314

0

50

100

150

200

250

300

350

Numero di accessi per I poglicemia per azienda di residenza

- anno 2012

52

3.43

40.27 41.03 43.57 48.79 50.16

58.09 59.46 67.43

81.92 83.55

109.13

0

20

40

60

80

100

120

Tasso degli accessi per ipoglicemia al PS per 10.000 diabetici

residenti

49

L’erogato in Toscana, diviso per regime di ricovero

2 3 9 11 18 24 30

5

41 45 42 45 47 54 58

16

46

87 101

1 28

1 4 1 2 1

46

28

6

0

20

40

60

80

100

120

Don G

nocc

hi

Fondazi

one M

onast

erio

Pr. A

ccr.

Ausl

7 S

iena

Ausl

2 L

ucc

a

Ausl

9 G

ross

eto

Ausl

12 V

iare

ggio

AO

U M

eyer

Ausl

1 M

ass

a

Ausl

11 E

mpoli

Ausl

6 L

ivorn

o

AO

U P

isa

Ausl

4 P

rato

Ausl

10 F

irenze

Ausl

3 P

isto

ia

AO

U S

iena

AO

U C

are

ggi

Ausl

8 A

rezz

o

Ausl

5 P

isa

Ricovero ordinario DH

Male versus female patients

Phase III pooled safety and tolerability analysis Events consistent with UTI

8,2

13,0

3,8

9,3

18,5

1,9

7,5

15,9

1,1

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

All patients with events Female patients Male patients

Pati

ents

wit

h e

ven

ts c

on

sist

ent

wit

h U

TI (

%)

Placebo(n = 825)Empagliflozin 10 mg QD(n = 830)Empagliflozin 25 mg QD(n = 822)

90

Po

ole

d d

ata from

4 p

ivotal P

hase

III trials

QD, once daily; UTI, urinary tract infection.Kim G, et al. Diabetes. 2013;(Suppl 1) (P74-LB).

With/without history of chronic/recurrent

UTI

Phase III pooled safety and tolerability analysis Events consistent with UTI

8,2

20,8

7,49,3

26,2

8,47,5

23,9

6,6

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

All patients with events With a history ofchronic/recurrent UTI

Without a history ofchronic/recurrent UTI

Pati

ents

wit

h e

ven

ts c

on

sist

ent

wit

h U

TI (

%)


91

Po

ole

d d

ata from

4 p

ivotal P

hase

III trials

QD, once daily; UTI, urinary tract infection.Kim G, et al. Diabetes. 2013;(Suppl 1) (P74-LB).

QD, once daily; UTI, urinary tract infection.Kim G, et al. Diabetes. 2013;(Suppl 1) (P74-LB); data on file.

Phase III pooled safety and tolerability analysisEvents consistent with UTI: male versus female patients

8,29,3

7,5

13

18,5

15,9

3,8

1,91,1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Placebo (n = 825) Empagliflozin 10 mg QD (n = 830) Empagliflozin 25 mg QD (n = 822)

Pati

ents

wit

h e

ven

ts c

on

sist

ent

wit

h U

TI (

%)

All patients

Female

Male

92

Placebo(n = 825)

Empagliflozin

10 mg QD(n = 830)

25 mg QD(n = 822)

Patients with events, n (%) 68 (8.2) 77 (9.3) 62 (7.5)

Male, n/N (%) 16/424 (3.8) 9/463 (1.9) 5/464 (1.1)

Female, n/N (%) 52/401 (13.0) 68/367 (18.5) 57/358 (15.9)

Po

ole

d d

ata from

4 p

ivotal P

hase

III trials

QD, once daily; UTI, urinary tract infection. Kim G, et al. Diabetes. 2013;(Suppl 1) (P74-LB).

Phase III pooled safety and tolerability analysis Events consistent with UTI: distribution of events

severity

6,9

1,1

0,2

7,5

1,7

0,1

6,7

0,9

00

1

2

3

4

5

6

7

8

Mild Moderate Severe

Pati

ents

(%

)


93

Po

ole

d d

ata from

4 p

ivotal P

hase

III trials

2006 Consensus statement congiunto ADA EASD

Nathan DM et al. Diabetologia. 2008;51:8-11

intensificare il trattamento insulinico + metformina +/- glitazone *

+ insulina basale o intensificareinsulina

Modifica dello stile di vita + metformina

Intensificare insulina + glitazone * + insulina basale + SolfanilUrea

+ glitazone

No ipoglicemia *+ insulina basale

Più efficace

Diagnosi

HbA1c >7% SiNo

NoNo

NoSiSi SiHbA1c >7%

SolfanilUrea

Meno costosa

HbA1c >7% HbA1c >7%HbA1c >7%

HbA1c >7%HbA1c >7% Si

SiNoNo

* associato con ritenzione liquidi, insufficienza cardiaca,fratture

L’associazione di tre ADO è possibile,ma non consigliata. Controllare emoglobina glicata ogni 3 mesi fino

a che non è inferiore a 7, poi ogni 6 mesi

Algoritmo per il

controllo del

diabete tipo 2

Riflessioni conclusive ???

Il team della diabetologia USL3

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