Principi di terapia antibiotica

Dr Ermanno Gabbi

Arcispedale Santa Maria Nuova

U.O. Malattie InfettiveComitato Infezioni

Ospedaliere

La terapia empirica

• Non tutti i pazienti con febbre hanno un’infezione

• Se non c’è una sede evidente di infezione ed il paziente è clinicamente stabile è piùimportante proseguire l’iter diagnostico

• La terapia empirica è necessaria nei pazienti con segni di sepsi grave o shock settico

LE PIÙ COMUNI CAUSE NON INFETTIVE DI FEBBRE

• Chirurgia/trauma• Ematomi, TVP• IMA, TEP• Pancreatite• Reazione a farmaci con o senza esantema ( antibiotici, antiepilettici)• Crisi tireotossica• Insufficienza surrenalica acuta• Trasfusioni, GM-CSF• Linfomi, ipernefroma, S. da lisi tumorale• Emorragia subaracnoidea• Flebite

Terapia empirica “urgente”

• Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro• • Meningite batterica• • Sepsi severa/shock settico

• • Neutropenia febbrile nel paziente oncologico• • Polmonite comunitaria grave

• • Polmonite nosocomiale• • Polmonite associata a ventilazione meccanica

Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines forManagement of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012

Dellinger, R. Phillip MD et al. for the Surviving Sepsis CampaignGuidelines Committee including the Pediatric Subgroup

Crit. Care Med. February 2013

DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO

SIRS: Systemic Inflammatory Response SyndromeTemperatura > 38°o < 36°Frequenza cardiaca > 90/minFrequenza respiratoria > 20/min o pCO2 < 32 mmHgGB > 12.000/ml o < 4.000/ml o > 10% di forme immature

SEPSI: SIRS con infezione documentata o presunta

DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO

SEPSI GRAVE: Sepsi + disfunzione d’organo Ipotensione: PAS < 90 mmHg o MAP < 65 mmHg, Ipossemia: PaO2/FiO2 < 250Oliguria: < 0,5 ml/kg/h o creatinina > 2 mg/dl o aumento > 0.5

mg/dl, Alterato stato mentale, lattato > 36 mg/dl, ridotto refilling ( > 2

sec.) Coagulopatia: PLT < 100.000, INR > 1.5, APTT > 60’’Citolisi epatica o pancreatica, ileo, bilirubina > 4 mg/dlEdema significativo o bilancio idrico positivo > 20ml/kg/24oreIperglicemia ( > 120 mg/dl) senza storia di diabete Procalcitonina > 2 DS vn e PCR> 2 DS vnSHOCK SETTICO: Sepsi con ipotensione (<90 mmHg)

nonostante una adeguata ( 20-40 ml/kg) espansione volemica

SepsiSepsigrave

ShockSettico

Gravità in aumento della risposta sistemica all'infezione

Infezione

Terapia Antibiotica Iniziale Inappropriata: L’importanza della sorveglianza nella terapia empirica

RER 2011:Resistenze di E coli isolato da emocolture:

• Rocefin: 29,8%• Tazocin: 19,1 %• Merrem: 0,2%

Farmacocinetica e farmacodinamica degli antibiotici

• Cmax …• AUC...• t½ …

PosologiaAssorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione

Concentrazione nel sito d'infezione

Concentrazionenegli altri tessuti

Concentrazioneserica in funzio-ne del tempo

Farmacocinetica

Effettiterapeutici

Effettitossici

• Efficacia• Velocità di

battericidia...• Resistenza

Farmacodinamica

• I fattori che influenzano il tempo di permanenza di un farmaco nell’organismo sono :– Fluidi extracellulari (Vd)– Funzionalità renale (Cl. Creatinina)

Fisiopatologia del paziente

Paziente normale Paziente settico

MacrolidiFluorchinolonici

TetraciclineCloramfenicolo

RifampicinaLinezolid

Beta lattamici

Glicopeptidi

Aminoglicosidi

• Alto Vd

• Capacità di diffusione attraverso

membrane

• Attivi verso patogeni intracellulari

• Metabolismo epatico

• Raggiungono alti livelli nell’ELF

• Basso Vd

• Incapacità di diffusione attraverso

membrane

• Inattivi verso patogeni intracellulari

• Eliminati attraverso il rene

• Raggiungono livelli inferiori nell’ELF

Lipofili Idrofili

Pz criticoPz critico

• Variazioni dei fluidi extracell.

•Variazione della cl. renale

•Aumentati se:- versamento pleurico- ascite, - importante fluidotp.- edema.

- ipoalbuminemia

• Diluizione o perdita dell’antibiotico

Cons. ↑ della doseCons. ↑ della dose

• Aumentata se:- pz tossicodipendente- pz ustionato- shock settico iperd.- amine, diuretici- leucemie- ipoalbuminemia

• ↑ escrezione renale di AB.

Cons. ↑ della doseCons. ↑ della dose

• Diminuita se:- insufficienza renale- dialisi

• ↓ escrezione renale di AB.

Cons. ↓ della doseCons. ↓ della dose

F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214

Profilo PK/PD di attività degli antibiotici

• Aminoglicosidi• Fluorchinoloni• Metronidazolo• Tetraciciline• Daptomicina• Colistina

� ββββ-lattamici− Penicilline− Cefalosporine− Carbapenemi− Monobattamici

� Glicopeptidi� Clindamicina� Macrolidi� Linezolid

Concentrazione dipendenti Tempo dipendenti

Il principale determinante di efficacia è rappresenatodal tempo in cui le [ ] plasmatiche sono al di sopra

della MIC del patogeno

Il principale determinante di efficacia è rappresenatodal tempo in cui le [ ] plasmatiche sono al di sopra

della MIC del patogeno

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Al fine di ottimizzare l’efficacia farmacodinamica bisogna mantenere C min > MIC

Al fine di ottimizzare l’efficacia farmacodinamica bisogna mantenere C min > MIC

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Interv. di dosaggioInterv. di dosaggio

C minC min

12-24 Ceftriaxone

4 Penicillina G

6 Piperacillina/tazobactam

12-24 Teicoplanina6 Vancomicina6Ceftazidime e Cefepime

8 Cefotaxime6 Meropenem, Imipenem

6 Ampicillina/sulbactam4 Oxacillina

Intervallo (ore)Molecola

Plurifrazionamento della dose giornaliera di ββββ-lattamici e glicopeptidi

T1/2: PenG, Ampicillina, Amoxicillina e Oxacillina= 1 ora; Vancomicina e Linezolid = 6 ore; Ceftriaxone = 8 ore; Teicoplanina = 30-70 ore.

Infusione ev continua degli antibiotici

E’ applicabile per-Oxacillina, Cefotaxime, , Piperacillina, Ceftazidime,

Cefepime, Vancomicina-Problemi di stabilità per Penicillina, Ampicillina a

Ceftriaxone)

Attenzione con i Carbapenemici:breve stabilità in sol. acquosa (< 5-6 ore a t° ambiente).Consigliabile la infusione in 3-4 ore frazionando in 4

somministrazioni la dose giornaliera

Infusione ev continua degli antibiotici

E’ applicabile per-Oxacillina, Cefotaxime, , Piperacillina, Ceftazidime,

Cefepime, Vancomicina-Problemi di stabilità per Penicillina, Ampicillina a

Ceftriaxone)

Attenzione con i Carbapenemici:breve stabilità in sol. acquosa (< 5-6 ore a t° ambiente).Consigliabile la infusione in 3-4 ore frazionando in 4

somministrazioni la dose giornaliera

Lorente L, et al. Int J Antimicrob Agents. 2009 33: 464-8

Piperacillin/tazobactam 4.5g 6 hrly–mainly P.aeruginosa

Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici

Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici- revisione sistematica di studi randomizzati -

Roberts JA et al. Crit Care Med 2009 ; 37:2071-78

Il principale determinante di efficacia è rappresenatodal rapporto tra la Cmax e la MIC. Se Cmax/MIC > 10

12 anche per un breve periodo della giornata terapeutica → elevata efficacia

Il principale determinante di efficacia è rappresenatodal rapporto tra la Cmax e la MIC. Se Cmax/MIC > 10

12 anche per un breve periodo della giornata terapeutica → elevata efficacia

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Guarigione clinica

Guarigionebatteriologica

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58%

81%

66%

83%

p < 0.005

p < 0.001

Dose unica giornaliera

2 dosi giornaliere

Marick et al. JAC 1991 28:753-64

Aminoglicosidi: dose unica giornaliera

AMINOGLICOSIDI Vantaggi della dose unica giornaliera

• Facile da calcolare ( Genta, Tobra 4-8 mg/kg, Amikacina 15-30 mg/kg))

• Garantisce livelli di picco (Cmax/MIC >8-10): TDM: 30-40 mg/l)

• Favorisce la penetrazione tessutale• Facile da somministrare• Nefro/ototossicità uguale o forse minore• Ridotto rischio di resistenze• Minori costi

Aminoglicosidi

• Mai oltre 3-5 giorni di terapia• Oltre questa durata ( es endocardite) dosare la

concentrazione di valle per predire la tossicità• Penetrazione nel polmone 32-54% delle

concentrazioni plasmatiche• Dosaggio negli obesi: Peso in eccesso x 0,45 + peso

ideale• Tossicità renale media : Genta 14%, Tobra 12,9 %,

Amikacina 9,4%• Ototossicità: in genere solo oltre i 5 gg ma c’è una

rara forma geneticamente determinata

DosaggioDosaggio plasmaticoplasmatico delladella gentamicinagentamicina

Livello di picco (Cmax) = Efficacia– Da raccogliere 30’ dopo la fine dell’infusione

Permette di modificare la dose

Livello di valle (Cmin) = TossicitàDa inviare dopo 24 ore, prima della infusionesuccessiva– Permette di modificare l’intervallo tra 2 infusioni

•Durata < 3 giorni

•Non dosare salvo:

-Clearance créatinine < 30 ml/min: livelli di valle

-Patient grave: livello di picco

•Durata > 5 giorni•Un livello di valle poi 2 volte/settimana

Concentrazioni

• Terapia empirica patogeno e MIC non noti

MIC conosciuta : obiettivo di Picco = ≥ 8-10 volte la MIC

Picco(mg/L)

Valle (mg/L)

Gentamicinemia 30-40 < 0.5

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Un altro determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra l’area sotto la curva della [ ] plasmatica

(AUC) e sopra la MIC.

Un altro determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra l’area sotto la curva della [ ] plasmatica

(AUC) e sopra la MIC.

Mutation Prevention Concentration

Karl Drlica, JAC 2003; 52, 11-17

RIVALUTAZIONE DELLA TERAPIA RIVALUTAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA PRESCRITTA ANTIBIOTICA PRESCRITTA

A 48A 48--72 ore72 ore• prima idea sull’efficacia• risposte degli esami batteriologici e degli antibiogra mmi• de-escalation (spettro, associazione- monoterapia, costo)

“De-escalation”

In case of empiric therapy:

The first day of therapy broad-spectrum

antibiotics depending on:�Resistance surveillance

�Previous use of antibiotics

After culture results (day 2 or 3):

DeDe--escalate to narrowescalate to narrow --spectrum antibiotic spectrum antibiotic

or/and less number of antibiotics.or/and less number of antibiotics.

Terapia sequenziale (Terapia sequenziale ( SwitchSwitch therapytherapy ))

• Trattamento e.v per 48Trattamento e.v per 48 --72 h72 h• Stabilità clinica

• Miglioramento dei segni di infezione

• Sfebbramento da 24-48 ore

• WBC, PCT, PCR in miglioramento

• Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito di infezione

• Funzionalità intestinale normale

• Buona compliance

VANTAGGI DELLA TERAPIA VANTAGGI DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA SEQUENZIALEANTIBIOTICA SEQUENZIALE

• Riduzione dei costi ( circa 560 dollari per paziente)

• Riduzione dei tempi di ricovero• Riduzione dei costi intangibili• Riduzione dei rischi di complicanze da

infusione IV (sepsi, flebiti….)• Riduzione dell’impegno infermieristico• Riduzione del rischio di punture

accidentali

Stesso farmaco Buona biodisponibilità

Metronidazolo (80%), Clindamicina (90%) Co-trimossazolo (90%), Linezolid (100%), Rifampicina (100%) Ciprofloxacina (70%), Levofloxacina (95%), Fluconazolo (95%), Voriconazolo (100%) Amoxicillina (75%) Amoxi/clavulanico (60%)

Stesso farmaco Ridotta biodisponibilità

Azitromicina (40%) Claritromicina (55%)

Farmaco differente Buona biodisponibilità

Ceftazidime IV ->Ciprofloxacina (70%) Cefazolina IV-> Cefalexina (90%)

Meropenem IV -> Cipro + Metronidazolo (80%)

Farmaco differente Ridotta biodisponibilità

Ceftriaxone IV -> Cefixime ( 40%) Ampi/sulbactam IV -> Amoxiclav (60%)

QUALE MOLECOLA PUÒ ESSERE UTILIZZATA NELLA TERAPIA SEQUENZIALE?QUALE MOLECOLA PUÒ ESSERE UTILIZZATA NELLA TERAPIA SEQUENZIALE?

Durata della terapia antibiotica

• In genere 5-7 giorni ( con o senza l’ausilio della PCT).

• Più prolungata (10-14gg) per Pseudomonas, Acinetobacter.

• “Classicamente “ più prolungata per Endocardite, Osteomielite, Prostatite.

Durata della terapia antibiotica

• Polmoniti• CAP: 5-7gg• HAP,VAP, HCAP: 7gg • (14 gg se Pseudomonas o

Acinetobacter)

• Batteriemie CVC correlate• CONS: 5-7gg• Staf aureo e Staf lugdunensis: 4-6

settimane *• Enterococco 7-14 gg• Gram neg 7-14 gg• Candida : 14 gg dopo la prima

emo negativa

• (*): La durata può essere ridotta a 14 gg nei paz. Non diabetici, non immunodepressi, seil CVC èstato rimosso e non vi sono altri devicesintravascolari, se TEE e US sono negativi, se la febbre e la batteriemia risolvono in 72 ore e se non vi sono evidenze di foci metastatici

• Infezioni intraddominali : 4-7 gg

• Pielonefrite 7 gg

Infezioni delle vie urinarie

IVU :semplici e complicate

• IVU semplici = senza fattori di rischio di complicazion i:- Cistite e PNA della donna giovane senza fattori di rischio.- Cistite e PNA della donna > 65 anni senza comorbidità.

• IVU complicate = con fattori di rischio di complicazi oni:– Cistite complicata- PNA complicata- Prostatite.

• Anche le IVU “semplici” possono avere una evoluzione grave (uro-sepsi).

Fattori di rischio che definiscono le IVU complicate

• Patologie organiche o funzionali: – residuo, reflusso, litiasi, tumore, catetere, atto chirurgico o

endoscopico recente.

• Co-morbidità : – diabete, immunodepressione, insufficienza renale…

• Condizioni fisiopatologiche particolari: – Uomo : « Le IVU nell’uomo sono da considerare

sistematicamente come prostatite»– Donna anziana (≥65 anni) con comorbidità– Bambino– Gravidanza–

Urocoltura quando

• Donna non gravida con cistite acuta che non migliora dopo terapia o che ha ricaduta precoce ( 2 sett)

• Tutte le gravide al 1°controllo poi una volta per trimestre

• Uomo con segni e sintomi di IVU• Paziente con CV e segni e sintomi di IVU dopo aver

cambiato il CV• Sospetto di pielonefrite • Prima di un intervento chirurgico sull’apparato urinario o

interventi/procedure ad alto rischio di sanguinamento della mucosa (è escluso il posizionamento o la sostituzione del CV)

Colonizzazione urinaria

• Gravida• Pre-operatorio

• Anziani• Donna non

gravida• Donna diabetica• Paziente con danno

midollare• Soggetto con CV a

permanenza• Piuria in assenza

sintomi

Chi trattare? Chi non trattare?

IDSA CID 2005

Terapia empirica della cistite semplice

- 1a scelta : - Fosfomicina trometamolo (FT) = 3 gr in dose unica (una

busta; ) (Grado A);

- 2a scelta (intolleranza a FT ) : - Nitrofurantoina 100 mg x 3 al di per 5 giorni (Grado A).

7 giorni100 mg x4Nitrofurantoina

5 giorni400 mg x 2 /dieCefixime

5 giorni500-750 mg/dieLevofloxacina

5 giorni500-750 mg x2Ciprofloxacina

5 giorni400 mg x 2 /dieCeftibuten

Terapia antibiotica empirica dellacistite complicata

Terapia antibiotica mirata dellacistite complicata

• Amoxicillina = 5 giorni• Cefixime = 5 giorni• Ceftibuten = 5 giorni• Cotrimossazolo = 5 giorni• Fluorochinoloni = 5 giorni• Nitrofurantoina = 7 giorni

• Non utilizzare i chinoloni di 1a generazione (anche se l’isolato appare sensibile).• Da evitare i fluorochinoloni se l’antibiogramma riv ela resistenza ai chinoloni di

1a generazione , per il rischio di selezionare un mutante con alto livello di resistenza (Grado A)

• Evitare trattamenti in monodose o brevi (fosfomicina trometamolo in monodose, FQ in monodose o per 3 gg)

PNA

Giovane donna senzacondizioni particolari

Altre situazioni

PNA semplice PNA complicata

Contesto?

Gravità?Non Severa Severa

Gestioneambulatoriale

Ospedalizzazione

Terapia antibiotica della PNA

Trattamento empirico o mirato :

• Ceftriaxone o cefotaxime IV o IM • FQ (cipro o levofloxacina) dall’inizio per via orale (IV se

impossibile), (attenzione R se FQ negli ultimi 6 mesi)oppure,

• se sepsi severa : aggiunta di un aminoglicoside per 3 giorni• (es Gentamicina 5 mg/kg/die monodose im o ev)• se allergia : aminoglicoside in monoterapia.

Passaggio a terapia orale (dopo risultati dell’antibiog ramma) :• amoxicillina, • o amoxicillina-acido clavulanico, • o cefixime/ceftibuten, • o ciprofloxacina o levofloxacina.

Durata totale del trattamento : 7 giorni

Trattamento empirico della prostatite

– C3G iniettabili (C3G orali bassa diffusione)+/-aminoglicosidi per 1-3 giorni ( forme gravi)

–FQ : eccellente diffusione, (ma vale la regola dei 6 mesi

precedenti):• ciprofloxacina o levofloxacina

Trattamento mirato della prostatite acuta

Se c’è ritenzione urinaria preferire l’epicistostomiaal CV

– Cotrimossazolo x 2 settimane– Fluorochinoloni x 2 settimane

Se batteriemia o ascesso prostatico trattareper 3-4 settimane

( drenare ascessi > 10 mm)

Trattamento mirato della prostatite cronica

Prostatite cronica batterica : trattare per 3-4 settimane se il germe è sensibile ai FQ, trattare per 2-3 mesi il germe è resistenteai FQ.

Associare un macrolide per l’effetto subiofilm e su Chlamydia.

•

Fattori di rischio per Germi resistenti ( MDR)

Recente ricovero o degenza prolungataRecente terapia antibiotica ( soprattutto cefalosporine o chinolonici)Ospite di Casa di RiposoPrecedente colonizzazione da parte di germi resistentiDialisiUlcere da decubitoCatetere urinario CVCPEG

Resistenza di E. coli RER 2011Urocolture

2,9%Monuril

1,5%Nitrofurantoina

28,3%Bactrim

12,1%Aminoglicosidi

32,5%Chinoloni

14,7%Cefalosporine 3°Gen

25 %Amoxiclav

IVU: Trattamento empirico dei pazienti gravi e/o con fattori di rischio per MDR:

• Meropenem• Piperacillina-tazobactam + Aminoglicoside• Ceftazidime + Aminoglicoside

Candiduria

• Ripetere l’esame ( contaminazione?)• Ricercare diabete o anomalie anatomiche o funzionali• Trattare i fattori predisponenti (diabete , rimuovere o

cambiare il CV, sospendere eventuali antibiotici)• Se è asintomatica trattare solo pazienti ad alto rischio (

prematuri, neutropenici, candidati a procedure urologiche).

• In ICU pensare alla candidiasi disseminata (50% dei pazienti con candidemia hanno candiduria)

• Se permane dopo la sostituzione del CV >>>>ecografia• Trattare i pazienti instabili, con evidenza di infezione

renale o candidemia.

Tampone superficiale di ulcere

• Non è un metodo adatto per la messa in evidenza dei batteri realmente responsabili dell'infezione

• La diagnosi di infezione è clinica e non laboratoristica • Il limite del tampone è quello di raccogliere soprattutto flora

aerobica colonizzante e di non permettere l’isolamento degli anaerobi obbligati.

• Il tampone va effettuato solo nei casi in cui le altre tecniche (aspirazione, biopsia) non possano essere applicate.

• Enterococco e Pseudomonas sono praticamente semprecolonizzanti

Come documentare microbiologicamentel'infezione acuta delle ulcere?

• Biopsia tissutale (punch biopsy o biopsia incisionale) -E’ la metodica da privilegiare– prelevare 2-3 frammenti di tessuto in zone differenti della

lesione, porli in un contenitore sterile con aggiunta di alcune gocce di fisiologica sterile ed inviarli immediatamente in laboratorio.

• Prelievo (aspirazione, biopsia, tampone) di tessuto profondo dopo currettage - Permette di prelevare tessuto dopo raschiatura della base dell'ulcera con un bisturi sterile.

Indicazioni all’uso topico degli antibiotici:

• Trattamento locale dell’impetigine ( Ac fusidico, Mupirocina)• Trattamento locale delle ulcere maleodoranti con Metronidazolo• Terapia delle Infezioni oculari – Profilassi in chirurgia oculare• SDD per la prevenzione della VAP• Antibiotici non assorbibili nella chirurgia elettiva del colon • Creme antimicrobiche nel sito di inserzione del CVC nei dializzati• Mupirocina nasale per lo stato di portatore di Stafilococco• Vancomicina orale per il Clostridium difficile• Cemento antibiotato nelle protesi ortopediche• Spugne di collagene impregnate di gentamicina in CCH e Ortopedia• Biglie con antibiotico nella chirurgia delle fratture• Metronidazolo nella vaginosi batterica

“Pace ai germi di buona volontà”

• La colonizzazione batterica èindispensabile per la cicatrizzazione , l’uso di antibiotici o antisettici può essere controproducente

• Una infezione compromette la cicatrizzazione e deve perciò essere trattata

• Nella terra di nessuno si trova la “colonizzazione critica”