Direttore: Prof. Paolo Martelletti · Caso clinico • Donna • 62 aa • Assenza patologie di...

Direttore: Prof. Paolo Martelletti

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

Esame V annoDott.ssa Cecilia Mingoia

28/06/2017Esame fine V anno Pagina 2

Caso clinico

• Donna

• 62 aa

• Assenza patologie di rilievo in APR

• Estate 2016 progressiva comparsa di dispnea per sforzi lievi-moderati, astenia, decadimento cognitivo con episodi di perdita di memoria in concomitanza di alvo diarroico con calo ponderale (~5 kg)

Si pone indicazione a visita

cardiologica con ECG

VISITA CARDIOLOGICA

• ACR, toni netti, SS 2/6• Al torace MV ridotto su tutto l’ambito• PA 120/80 mmHg• Polsi periferici normo-isosfigmici• Lieve turgore giugulare• Non edemi declivi• BMI 17,4 Kg/m2



ECOCARDIOGRAMMA

Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva, simmetrica (spessore massimo di circa 17 mm);buoni indici di funzione sistolica (FE 70%) ; riempimento pseudonormale. Atrio sinistrodilatato (area 24 cm2, volume 78 ml). Mitrale: ispessimento dei lembi, rigurgito di gradolieve. Aorta: ispessimento delle cuspidi. Normale funzione sistolica; non segni diipertensione polmonare. Non versamento pericardico .

Diagnosi

Cardiomiopatia ipertrofica

non ostruttiva


Test da sforzo

“test suggestivo di moderata riduzione della tolleranza allo

sforzo (VO2 max raggiunto pari al 65 % del predetto), con lievi

segni di deficit cardiogenico (importante quota di

incompetenza cronotropa), non segni di deficit vascolare-

polmonare e ventilatorio. Non alterazioni signiticative della

ripolarizzazione ventricolare rispetto all'ECG basale, durante lo

sforzo e nel recupero. Non aritmie (non BEV, rari BESV).”


Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia *

*European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779doi:10.1093/eurheartj/ehu284


FLOW-CHART DIAGNOSTICA*

*European Heart Journal (2014) 35, 2733–2779doi:10.1093/eurheartj/ehu284

Necessario considerare:

1. Anamnesi familiare

2. Presenza/assenza, tipo e sede di impregnazione mdc

RMN cuore

3. Presenza/assenza anomalie dello sviluppo/malformazioni

4. Presenza/assenza sintomi o segni riconducibili a

comorbidità spia di patologie sistemiche



1- Anamnesi familiare

Padre deceduto 33 aa per insuff. renale

Zio paterno deceduto a 26 aa per insuff. renale

Zio paterno deceduto a 49 aa per insuff. renale ed ictus

2 cugini maschi di primo grado sono deceduti <40 aa per insuff. renale.

2 cugine femmine di 62 e 67 aa con cardiopatia ipertrofica non ostruttiva

1 cugina femmina di 55 aa affetta da ipert. arteriosa, cefalea e parestesie

1 fratello e 2 figli (1 maschio ed 1 femmina) sani


Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia


2- RMN cuore

Ventricolo sinistro: ipertrofia concentrica di moderata entità (lo spessore

appare mm 15-16 nei segment medio-basali a livello degli apicali). Massa

miocardica aumentata (176 g, 115 g/m2). Area sfumata di late Gadolinium

Enhancement in sede laterale media. Cinetica conservata

Quadro compatibile con

patologia da accumulo


Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva:eziologia


RMN ENCEFALOMultiple aree focali, in parte confluenti, di iperintensità nelle sequenze a TR lungo insede periventricolare, a livello della corona radiata e dei centri semiovali

bilateralmente di verosimile significato vasculopatico ischemico cronico. Non ulterioriaree di alterata intensità di segnale a livello encefalico. Lieve incremento degli spazi

subaracnoidei della volta. Sistema ventricolare sovra e sottotentoriale di regolareampiezza e morfologia, in asse.

3- presenza/assenza di altri segni/sintomi à decadimento cognitivo progressivo e deficit di memoria


Esami ematochimici

• Esami di routine nella norma• Protidogramma ndr• Proteinuria assente• Ab anti-gliadina, anti-endomisio ed anti-transglutaminasi

assenti• ENA screening, ANA, anti-dsDNA, cANCA e pANCA assenti


EGDS

Esofago: normale per colorito, calibro e cinesi, linea Z a 38 cmdall'ADS giunzione esofago gastrica lievemente incontinente;stomaco: iperemia della mucosa antrale; alla manovra di inversionenormale il fondo, piloro pervio, bulbo e prima porzione nella norma,nulla in II porzione.

RSCS Valvola ileocecale iperemica con erosioni sul versante ileale.Es. istologico: Frammenti di mucosa del piccolo intestino sede dierosione superficiale con presenza di tessuto necrotico essudatizioe tessuto di granulazione. Si osservano follicoli intramucosiprominenti + mucosa colica con aumento lieve della quotalinfoplasmacellulare della lamina propria.

3- presenza/assenza di altri segni/sintomi à diarrea e calo ponderale


Ricapitolando:

• Familiarità per insufficienza renale (consanguinei maschi deceduti <40aa) e cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva

• cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva + RMN cuore suggestiva per cardiomiopatia da accumulo

• Deterioramento cognitivo e deficit di memoria con quadro di encefalopatia multinfartuale

• Astenia

• Diarrea con enterite terminaleIpotesi diagnostica:

M. ANDERSON-FABRY


Studio alterazioni enzimatiche e genetiche


Revisione del preparato istologico

«Intenso infiltrato infiammatorio linfomononucleato ed eosinofilo e

neutrofilo ulcerante e con tessuto di granulazione, tali aree sono

associate a metaplasia enterica dell'epitelio ghiandolare. Per la

presenza di endoteli rigonfi a volte PAS positivi un frammento di

tale inclusione è stato analizzato in Microscopia Elettronica

risultando tuttavia troppo frammentato per confermare la presenza

di lesioni compatibili con Fabry»


MALATTIA DI ANDERSON-FABRY

Malattia X-linked

Patologia ereditaria del metabolismo glicosfingolipidico

>245 Mutazioni esone1 gene GLA che determina deficit di sintesi/attività dell’a-galattosidasi

Prevalenza: 1:40.000 maschi1:117.000 popolazione generale

La maggior parte dei maschi affetti muore entro la sesta decade di vita.

Circa il 70% delle donne eterozigoti manifesta i sintomi più tardivamente rispetto ai maschi affetti


Eziopatogenesi

Deficit a-galattosidasi

Accumulo intracellulare di globotriaosilceramide (GL3) in

cardiomiociti, cellule endoteliali, cellule renali (podociti, cell. tubulari,

glomerulari, mesangiali)

Disfunzione cellulare

Rimodellamento tissutale progressivo in risposta a

stimolo infiammatorio

Grave danno d’organo irreversibile (ischemia e fibrosi)


Manifestazioni cliniche ad esordio precoce (<30 aa)

• manifestazioni neurologiche: acroparestesia (dolore costante e urente, formicolio a mani e piedi, non responsivo agli antidolorifici generici), l’intolleranza al caldo e le “crisi di Fabry” (dolore intenso centripeto che inizia alle mani e ai piedi, responsivo agli analgesici generici);

• manifestazioni cutanee (angiocheratomi): caratteristiche lesioni cutanee causate dall’accumulo di glicosfingolipidi sulla parete dei piccoli vasi con successiva ectasia e ipercheratosi. localizzate soprattutto ai genitali e alla zona cutanea compresa tra l’ombelico e le ginocchia, che non impallidiscono

alla compressione e appaiono come piccole tumefazioni coniche, di colore che va dal rosso scuro al blu-nero; ipoidrosi o anidrosi;


Manifestazioni cliniche ad esordio precoce (<30 aa)

• manifestazioni oculari: pallide striature spiraliformi dell’epitelio corneale, determinanti dei “vortici” visibili con la lampada a fessura (cornea verticillata), cataratta posteriore subcapsulare, opacità del cristallino, dilatazioni aneurismatiche congiuntivali e retiniche;

• manifestazioni gastrointestinali: diarrea, dolore e gonfiore post-prandiale, sazietà precoce, nausea, vomito e calo ponderale, causate dall’accumulo di Gb-3 nei gangli autonomi dell’intestino e nei vasi intestinali.


Manifestazioni cliniche ad esordio tardivo (>30 aa)

Riflettono la progressione della malattia a livello renale, cardiaco e cerebrovascolare e determinano la morbilità e la mortalità nei pazienti affetti

dalla malattia di Fabry.

• manifestazioni renali: proteinuria con un progressivo declino della funzione renale sino all’insufficienza renale grave;

• manifestazioni cardiache: ipertrofia del ventricolo sinistro tipicamente concentrica non ostruttiva, miocardiopatia ischemica, lesioni valvolari (in particolare insufficienza mitralica), anomalie di conduzione, aritmie, compromissione della funzione diastolica e insufficienza cardiaca congestizia;

• manifestazioni neurologiche: attacchi ischemici transitori o ictus dovuti a malattia dei vasi cerebrali e a fenomeni cardioembolici.


Diagnosi presuntiva si basa su:

- Valutazione sintomatologia + obiettività clinica

- Anamnesi personale e/o familiare positiva per insufficienza renale precoce, ictus/TIA in età giovanile o cardiopatie

Come diagnosticare la Malattia di Fabry

Diagnosi definitiva si basa su:

- Analisi attività enzimatica della a-galattosidasi

- Ricerca accumulo di Gb3

- Ricerca della mutazione genetica gene GLA (Xq22)

- Colorazione di depositi di Gb3 su preparati istologici

Stadiazione malattia

• ECG a riposo/dinamico 24h+Ecocardiocolordoppler+RMN cuore con mdc

• RMN cerebrale+EMG/ENG

• Visita oculistica con esame cornea lampada a fessura+FO

• Ecografia renale+es. urine con sedimento urinario+proteinuria+biopsia renale

• Biopsia intestinale


Terapia

• Terapia conservativa multitarget e trattamento delle complicanze (es. carbamazepina/gabapentin per dolore neuropatico; antiaggreganti ± anticoagulanti in prevenzione stroke; ace-inibitori per proteinuria; diuretici+antiaritmici per scompenso, ecc.)

• Terapia enzimatica sostitutiva con enzima ricombinate a-galattosidasi

• Trattamento dialitico

• Trapianto rene/cuore

28/06/2017 Pagina 26Esame fine V anno

Terapia sostitutiva

• Esistono due terapie enzimatiche sostitutive approvate per il

trattamento della malattia di Fabry: agalsidasi alfa1 e agalsidasi

beta2

• i due enzimi sono prodotti in linee cellulari diverse e utilizzano

differenti approcci di modulazione genica3,4


Agalsidasi alfa Agalsidasi betaa-Gal A ricavata da cellule umane3,4 a-Gal Aumana ricombinante ricavata

da cellule CHO3,4

Prodotta utilizzando la tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana continua3,4

Prodotta nelle cellule CHO utilizzando una tecnologia di ricombinazione classica, cioè tramite inserimento del gene della α-galattosidasi A nelle cellule CHO3,4

1. Replagal® RCP, agosto 2015;2. Fabrazyme® RCP, ottobre 2014;

3. Garman SC, Garboczi DN. J Mol Biol. 2004;337:319–35;

4. Bekri S. In: Mehta A, et al. editori. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis Ltd, 2006. Capitolo 5. CHO, Chinese hamster ovary

• Le differenti linee cellulari utilizzate per produrre agalsidasi alfa e agalsidasi

beta determinano delle differenze nella loro struttura molecolare

• Le differenti tecniche produttive utilizzate per creare l'agalsidasi alfa e

l'agalsidasi beta determinano delle differenze nei loro profili di glicosilazione1-5

• La formazione di anticorpi IgG anti farmaco nei pazienti maschi affetti è

relativamente comune ed è stata segnalata sia con agalsidasi alfa che con

agalsidasi beta1

• Gli anticorpi diretti contro gli enzimi terapeutici potrebbero anche neutralizzare

gli enzimi endogeni nei pazienti che hanno un'attività enzimatica residua

(p.es. i pazienti di sesso femminile)


Terapia sostitutiva

1. Garman SC, Garboczi DN. J Mol Biol. 2004;337:319–35; 2. Bekri S. In: Mehta A, et al. editori. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford

PharmaGenesis Ltd, 2006. Capitolo 5; 3. Lee K, et al. Glycobiology. 2003;13:305-13; 4. Togawa T, et al. Mol Genet Metab.

2014;111:369-73; 5. Barbey F, et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. 2004;2:277-86;

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