DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE … · Cenni di storia XVI secolo: foglie di Erytroxylon Coca,...

S.S.N. REGIONE CAMPANIA A.O.R.N. “A. CARDARELLI”- NAPOLI

DIRETTORE: Prof. Carlo Di IorioDIRETTORE: Prof. Carlo Di Iorio

DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE GENERALI E

SPECIALISTICHE

Carlo Di IorioCarlo Di Iorio

GLI ANESTETICI LOCALI

Cenni di storiaCenni di storia

XVI secolo: foglie di Erytroxylon Coca, usate dagli indigeni del Perù, per vincere la fatica, e dagli Incas, a scopi rituali.1860: la cocaina fu isolata da Nieman, che ne osservò l’effetto anestetico sulla lingua.1884: Freud studiò gli effetti della sostanza e la usò per disassuefare un collega morfinomane 1884: Koller la introdusse nella pratica oftalmologica e Hall in odontoiatria.

Cenni di storiaCenni di storia1889: Halsted dimostrò che la cocaina può interrompere la trasmissione nervosa 1889: Corning eseguì una peridurale nel cane 1898: Bier effettuò nell’uomo la prima anestesia

spinale con cocaina, segnalando le cefalee1880: Ritsert scoprì la Benzocaina1895: Braun scoprì la Procaina, primo anestetico locale idrosolubile, con buon indice terapeutico1930: Tetracaina 1943: Lidocaina1957: Bupivacaina e Mepivacaina nell’ultimo decennio la Ropivacaina e per ultima la Levobupivacaina

STRUTTURASTRUTTURAuna catena intermedia lunga da 6 a 9Ä;

-allungamento aumenta la liposolubilità, potenza e tossicità-accorciamento favorisce l’idrosolubilità.-miglior equilibrio con una catena tra 1 e 3 atomi

un polo lipofilo: nucleo aromatico (ac. benzoico o para-aminobenzoico) che regola la diffusione e la fissazione un polo idrofilo, derivato aminico terziario dell’alcool etilico o dell’ac. acetico, che regola:

la ripartizione nel sangue la sua ionizzazionela distribuzioneil legame alle proteine plasmatichel’intensità e la durata d’azione

La scomparsa di questo polo non sopprime l’azione anestetica locale, ma ne limita l’attività all’uso topico

il legame tra catena intermedia e polo lipofilo distingue le 2 grandi classi di a.l.:

di tipo esterico: rapida idrolisi enzimatica in molecole inattive eliminate senza modificazionidi tipo amidico: degradazione epatica lenta con formazione di metaboliti ancora attivi e quindi dotati di azione prolungata.

STRUTTURASTRUTTURA

ESTERI AMIDI

Proprietà chimico fisicheProprietà chimico fisichesignificato clinico

Potenza anestetico locale: può essere influenzata:dalla liposolubilità: quanto più alta tanto più facilmente raggiunge il sito d’azione con concentrazioni più alte dal legame con le proteine della membrana del nervo

1. a bassa potenza (procaina)2. a media potenza (lidocaina, mepivacaina, prilocaina)3. ad alta potenza (bupivacaina, etidocaina, ropivacaina,

levobupivacaina)

Onset dell’effetto: dipende dal valore di pKa: più è basso, maggiore base di a.l. può diffondere verso i siti di membrana e più breve è l’onset, accelerato anche da più alte concentrazioni di a.l.

Lidocaine 0.5 1 1.5 2Mepivacaine 0.5 1 1.5 2Prilocaine 0.5 1 1.5 2Bupivacaine 0.125 0.25 0.375 0.5 0.75Etidocaine 0.25 0.5 0.75 1 1.5Chloroprocaine 0.5 1 1.5 2 3Procaine 1 2

Anestetici locali:potenza comparata Anestetici locali:potenza comparata (%)(%)

Durata dell’effetto: dipende dalla dose e concentrazione del farmaco, dal suo legame alle proteine di membrana e dal suo riassorbimento Equipotenza:

gli a.l. a media durata d’azione hanno più o meno la stessa potenza clinicagli a.l. a lunga durata d’azione producono profili di blocchi differenti:

o l’etidocaina, la più lipofila, produce un blocco principalmente motorio

o la ropivacaina principalmente sensitivoo la bupivacaina e la levobupivacaina sia motorio che

sensitivo

Proprietà chimico fisicheProprietà chimico fisichesignificato clinico

Ropivacaina

Etidocaina

LevobupivacainaBupivacaina

Sensitivo

Motorio

AGENT pKa % Base a pH 7.4

Onset(min)

Prilocaine 7.7 35 2-4Lidocaine 7.7 35 2-4Etidocaine 7.7 35 2-4Bupivacaine 8.1 20 5-8Tetracaine 8.6 5 10-15Procaine 8.9 2 14-18

Relazione tra Relazione tra pKapKa, % di base e , % di base e onsetonset

Metabolismo ed escrezione

AGENTE

Lidocaina 1.6 ± 0.03 0.016 ± 0.003 91 ± 15 0.16 ± 0.03

Mepivacaina 1.9 ± 0.8 0.012 ± 0.007 84 ± 35 0.12 ± 0.04

Bupivacaina 3.5 ± 2.0 0.045 ± 0.02 72 ± 31 0.46 ± 0.15

Etidocaina 2.6 ± 1.1 0.036 ± 0.01 133 ± 75 0.31 ± 0.09

Compartimento vascolare

Tessuti a lenta distribuzione

Volume di distribuzione (l)

T/2

Tessuti a rapida distribuzione

T/2T/2 ore

DistribuzioneDistribuzione

DistribuzioneDistribuzioneNel plasma gli a.l. si trovano in 3 forme:

una forma legata alle proteine plasmatichealbumina e meno gammaglobuline;una forma libera ionizzata la cui azione è condizionata dal pH ambientale e dal pKa;una forma libera non dissociata, unica in grado di diffondere fuori dal circolo, varia in base:

alla costante di dissociazionealla ionizzazione al legame proteico

La lidocaina poco dissociata e poco legata alle proteine, rispetto alla mepi e soprattutto bupivacaina, diffonderà più facilmente nei tessuti, anche a tassi plasmatici ridotti

Lo studio della distribuzione degli a.l. ha beneficiato dell’uso dei radioisotopi. Si è vista così:la maggiore distribuzione agli organi ben vascolarizzati (70%) con la minore distribuzione ai muscoli e grassi (21%)l’eccezionale affinità del tessuto polmonare per gli a.l., (lidocaina e bupivacaina) per le modifiche del pH tessutale a causa delle alte concentazionidi CO2


In conclusione la curva di distribuzione degli a.l. è il risultato di 3 pendenze:una prima pendenza iniziale (α) : rapida distribuzione nei tessuti più vascolarizzati una seconda (β) un po’ più lenta : distribuzione nei tessuti meno vascolarizzatiuna terza (γ) molto lenta : legata al metabolismo ed escrezione


FarmacocineticaFarmacocineticaL’assorbimento mucoso varia da specie a specieLa maggior parte delle mucose, tranne quella vescicale, assorbe bene gli a.l..La via tracheale determina tassi plasmatici vicini a quelli da via e.v.; la via esofago-faringea è più lentaLe concentrazioni plasmatiche, a parità di dosaggi, dipendono direttamente dalla vascolarizzazione del tessuto ed inversamente dal suo contenuto lipidicoEsiste una competizione tra assorbimento, distribuzione e metabolismo dell’anestetico localeL’assorbimento dipende anche da altri fattori:

il peso molecolare, la concentrazione ed il volume dell’a.l., l’associazione con un vasocostrittore.

effetti favorevoli:diminuzione velocità di diffusione e assorbimento;riduzione concentrazioni plasmatiche;prolungamento durata d’azione;riduzione tossicità e tachifilassi;

effetti collaterali:reazioni spiacevoli: angoscia, palpitazioni, senso di costrizione toracica, sudorazione, etc.rare necrosi e frequenti ritardi di cicatrizzazione nei tessuti delle estremità (dita, ali nasali, lobi auricolari, cuoio capelluto), ove esiste un circolo di tipo terminale, ed in presenza di edemi

vasocostrittore (adrenalina 1/200000 o nor-adrenalina 1/100000)

MetabolismoMetabolismo

Gli esteri sono facilmente idrolizzati in acido aromatico e in aminoalcole.

Le amidi più resistenti ad una idrolisi rapida, dovranno subire una o più degradazioni preliminari prima di essere idrolizzate.

La biotrasformazione dipende anche da pH e temperatura e varia da specie a specie.

MetabolismoMetabolismoGLI ESTERI

La prima tappa della degradazione è un clivaggio idrolitico sul legame estere. L’idrolisi per gli esteri dell’ac. paraminobenzoicoavviene principalmente nel plasma, mentre altri a.l., come la piperocaina, che contiene altri ac. aromatici, sono idrolizzati più nel fegato. L’idrolisi della procaina da luogo all’ac. paraminobenzoico e al dietilaminoetanolo :

l’acido, dopo coniugazione è escreto nelle urine, l’alcole subisce certamente altre tappe metaboliche, perché nelle urine se ne riscontrano solo esigue tracce.

La procainaesterasi è una pseudocolinesterasi che idrolizza anche la succinilcolinaOltre una certa concentrazione la procainainibisce la sua esterasi, prolungando l’azione. Per la rapida caduta dei livelli plasmatici la tossicità ma anche la durata dell’effetto è relativamente bassa. L’unica eccezione è la tetracaina La velocità di idrolisi delle diverse molecole di esteri di a.l. varia molto da un prodotto all’altro, in funzione della diversa struttura molecolare

MetabolismoMetabolismoGLI ESTERI

Prilocainala degradazione produce ortotoluidina, cancerogena e metemoglobinizzante, mentrel’idrossilazione del nucleo aromatico aminofenoloTra gli a.l. a media durata d’azione è il meno tossico: da usare nei blocchi diagnostici e terapeutici con rischio d’iniezione vascolare (ganglio stellato e ganglio cervicale superiore).Dose max 400mg. Durata effetto 2-3h. Emivita 93min.

MetabolismoMetabolismoLE AMIDI

Lidocainametabolizzata nel fegato da ossidasi e amilasi mitocondriali. via principale: deetilazione ossidativa con formazione di monoetilglicinaxilide (MGEX) ed un’acetaldeide.via sussidiaria: idrossilazione con formazione di metaidrossilidocaina e metaidrossi MGEX.Tutti i derivati della lidocaina sono biologicamente attivi sia a livello nervoso che cardiovascolare.Dose max 200mg. Durata effetto 2h. Emivita 96 min.


Mepivacainametabolismo epatico quasi totale con escrezione urinaria dall’1 al 16% del prodotto iniziale via catabolica principale: idrossilazione che produce 3-idrossi-mepivacaina. può subire una dealchilazione con formazione di pipecolilxilidide (PPX)prodotti di degradazione meno tossici ed attivi

Dose max 300mg. Durata effetto 2-3h. Emivita 114 min.


Bupivacainamolto liposolubile, strettamente legata alle proteine plasmatiche e molto resistente all’idrolisi la prima tappa di degradazione è una dealchilazione dell’azoto dell’anello piperidinico con formazione di pipecolilxilidide (PPX), come la mepivacaina, 1/8 meno attivo e meno tossico della molecola base Dose max 150mg. Durata effetto 3-20 ore. Emivita 190 min


RopivacainaS-enantiomero puro è metabolizzato nel fegato tramite l’idrossilazione aromatica. l’1% è escreto nelle urine immodificato. Il metabolita è la 3-idrossiropivacaina.bassa tossicità per un a.l. a lunga durata: rispetto alla bupivacaina: più elevato indice terapeutico e più favorevole cinetica recettoriale sui canali del sodio Dose max 250mg. Durata effetto 3-7 ore. Emivita 120 min


Levobupivacaina isomero levo della bupivacaina a metabolizzazioneepatica i microsomi CYP3A7 e CYP1A2 mediano il suo metabolismo a desbutil-levobupivacaina e a 3-idrossi-levobupivacaina, suo metabolita principale escreto nelle urine sotto forma di ac. glicuronicoe coniugato di estere solfato. Meno tossica della bupi con onset più breve e lunga durata d’effetto.Dose max 150mg. Durata effetto 8-24 ore. Emivita 102 min


EscrezioneEscrezioneEscrezione è quasi del tutto urinaria: nella forma degradata (libera e coniugata) e, in maniera marginale, non degradata (indissociata e ionizzata).

Rapporto tra forma degradata ed integra varia da molecola a molecola:

per la procaina solo il 3% della dose viene escretacome integra per la lidocaina meno del’1%.

Escrezione renale è pH dipendente: la diminuzione del pH aumenta la forma ionizzata, favorendone l’eliminazione per riduzione del riassorbimento tubulare.

L’effetto benefico dell’acidificazione urinaria riguarda soprattutto la lidocaina, la mepivacaina e la bupivacaina.

L’eliminazione fecale è trascurabile.

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

blocco reversibile della depolarizzazione e della propagazione del potenziale d’azione lungo il nervo, impedendo l’apertura dei canali di Na+ e mantenendo in tal modo uno stato di polarizzazione diminuisce la velocità di salita della curva di depolarizzazione, impedendo il raggiungimento del valore soglia di eccitazione mantenendo il potenziale di membrana a riposo.

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azioneMolti a.l. sono relativamente insolubili in acqua e sono preparati come sale solubile idrocloridrico:vanno incontro alla seguente reazione :

LAHCl→LAH + + Cl -La forma anionica di a.l. al pH corporeo si dissocia in:

LAH +(anion) ↔ LA (base) + H +.Più alto è il pKa: minore è la quantità di base non ionizzatache si forma, in grado di penetrare l’epineurio e la membrana del nervo per raggiungere l’assoplasma. L’assoplasma è un mezzo acquoso e per raggiungerlo la base non ionizzata deve dissociarsi in forma anionica ionizzata e forma basica non ionizzata. È’ la forma anionica che guadagna l’accesso ai canali di Na+, rendendoli impermeabili

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

La benzocaina, che non si ionizza al pH corporeo, supera la membrana ma non raggiunge l’assoplasma, agendo mediante un’espansione della membrana che occlude i canali di Na, (meccanismo simile agli anestetici generali )Le biotossine, (tetradotossina e saxitossina, a.l. molto potenti) esistono solo nella forma ionizzata e non possono attraversare la membrana. Per bloccare la conduzione si attaccano direttamente ad altri siti dei canali del Na+

Il pKa regola l’equilibrio tra la forma libera, indissociata e non ionizzata, e la forma anionica, ionizzata: la sede di dissociazione è il polo idrofilo o aminico.

Aα Aβ Aγ Aδ B CFunzione Motilità Tatto e

pressionePropriocezione

Dolori Temperatura

Vasocostrizione

Dolore Temperatura

Mielinizzazione

Abbondante

Media Media Scarsa Scarsa Nulla

Diametro (μM) 12-20 5-12 5-10 1-4 1-3 0.5-1Cronologia del 5 4 3 2 2blocco 1

Elevazione temperatura

cutaneaPerdita

Segni di sensazioneblocco temperaturanervoso

Perdita Perdita Perdita Alleviamentodolore

Fibre nervose e cronologia del bloccoFibre nervose e cronologia del blocco

Fibre di piccolo calibro più sensibili delle fibre di calibro più grande Latenza per la diffusione dell’ a.l. dalla guaina al cuore della fibra Le fibre più grandi sono mielinizzate e la mielina rappresenta un sito di fissazione aspecifico per gli a.l.Canali di Na+ più radi con l’aumento di taglia delle fibre, con sensibilità e blocchi differenziati a varie concentrazioni di a.l. Gli a.l. agiscono a livello dei nodi di Ranvier impedendo la depolarizzazione da 3 a 4 nodi adiacenti nelle fibre mielinizzateOltre il tipo e la taglia delle fibre, anche la grandezza del nervo misto è importanteI nervi sono circondati dal perineurio, tessuto connettivale, che ostacola la diffusione dell’a.l. Nel liquor manca il perineurio: il blocco si ottiene facilmente con dosi pari al 10-20% di quelle richieste per un blocco peridurale.

Fibre nervose e Anestetici localiFibre nervose e Anestetici locali

Attraversano facilmente la membrana emato-meningea,dando effetti in base alla dose e velocità di somministrazione.A piccole dosi:inibizione dei focolai epilettogeni per depressione dei neuroni corticali facilitatori ipereccitabili o per inibizione competitiva di alcuni siti recettoriali.A dosi intermedie:stimolazione diffusa delle formazioni corticali, per depressione dei sistemi centrali di inibizione.

EEG: diminuzione di attività alfa ed incremento di attività delta e teta, mentre nel sistema limbico compaiono vere punte-onda.

Clinicamente : senso di gonfiore e pizzicore della lingua e labbra, vertigine ed ebbrezza, visione annebbiata con difficoltà all’accomodazione, anomala percezione uditiva. Spesso si associano segni obiettivi: logorrea o disartria, nistagmo, tremori alle estremità, fascicolazioni muscolari, specie al volto, incoordinazionemotoria.

FarmacodinamicaFarmacodinamicaS.N.C.S.N.C.

A dosi grandi:vere crisi epilettiche generali tipo grande male.A dosi elevate:notevole depressione delle zone corticali e sottocorticali con arresto respiratorio coma e decesso. L’E.A.B. influenza la soglia convulsivante degli a.l.:

una ipercapnia abbassa la soglia, così come l’acidosi respiratoria e ancor più l’acidosi metabolica. ipercapnia → iperafflusso di sangue al cervello → ↑ a.l.

contatto verbale col paziente poiché i sintomi di tossicità del SNC sopraggiungono o subito o entro il primo quarto d’ora dall’iniezione

FarmacodinamicaFarmacodinamicaS.N.C.S.N.C.

Farmacodinamica

Muscolo striato e placca motrice

Effetti evidenti solo per alte concentrazioni in situ: ipotonia riduzione delle risposte motorie a stimoli singoli e tetaniciridotta risposta alla acetilcolina

Cause:effetto stabilizzante di membrana a livello della placca inibizione dei recettori colinergici inibizione movimenti del Ca++ nel reticolo sarcoplasmaticosecondo Ruff e Post l’origine del decremento della conduzione sarebbe dovuto alla formazione nello spazio post-sinaptico di un complesso mediatore-recettore-a.l.

Lidocaina a dosi non tossiche :prolungamento o abolizione della depolarizzazione lenta accorciamento potenziale d’ azione e del periodo refrattario efficace.Effetto legato all’aumento della permeabilità al K+, soprattutto a livello ventricolare e non atriale: uso solo nelle aritmie ventricolari.

Lidocaina a dosi tossiche:diminuisce la velocità di depolarizzazione delle fibre di Purkinje e di tutte le fibre miocardiche;diminuisce l’ampiezza del potenziale d’azione.

Effetto tossico dovuto all’inibizione della conduzione del Na++, come per i blocchi dei nervi periferici

FarmacodinamicaApparato cardiovascolare

Mepi e bupi: attività antiaritmica solo a dosi tossiche:aumentano il periodo refrattario sia nodale che ventricolare;innalzano la soglia di eccitabilità miocardica;prolungano la durata della conduzione.

Nell’uomo dosi di lidocaina antiaritmiche non alterano la contrattilità miocardica

Un aumento progressivo di posologia riduce la contrattilità miocardica, le pressioni ventricolari e la gittata cardiaca

La compromissione miocardica sembra essere l’elemento determinante nel collasso terminale


A livello vascolare periferico lo studio in vitro della reattività del muscolo liscio vascolare agli a.l. ha dimostrato una risposta bifasica:

a basse dosi aumentano il tono basale di queste fibrocellule, ma a differenza dell’effetto inotroponegativo tale azione non è legata alla potenza anestetica L’effetto vasocostrittore iniziale è presente anche se si blocca il tono vasale (uso di alfa-litici, sezione midollare )


L’aumento della dose provoca:inibizione progressiva dell’attività miogena in vitrovasodilatazione,non proporzionale alla potenza anestetica, quanto alla durata dell’anestesia.

la cocaina è il solo agente che provoca vasocostrizione periferica alle dosi abituali in clinica, con effetto bifasico, ma inverso:

vasodilatazione iniziale prolungata vasocostrizione


E’ legato all’antagonismo competitivo con i Ca++ :Gli a.l. spiazzano gli ioni Ca dai siti di membrana, provocandone la diffusione nel citoplasma del muscolo liscio e la interazione con le proteine contrattili con vasocostrizioneSuccessivamente l’aumento delle dosi indurrà la diminuzione delle concentrazioni citoplasmatichedi Ca++ con rilassamento muscolare e conseguente vasodilatazione

Effetto bifasico degli a.l.

FarmacodinamicaApparato respiratorio

A basse dosistimolazione centrale con tachipnea lieve broncodilatazione

A dosi altediminuzione volume correntediminuzione attività dei chemiocettori e dei recettori tracheobronchiali e faringolaringeiarresto respiratorio

A livello polmonare vasocostrizione che interessa prima il versante venoso e poi con l’aumento delle dosi anche il versante arterioso.

Farmacodinamicautero e digerenteutero e digerente

Nella donna gravida gli a.l. inducono un moderato ipotono uterino con rallentamento delle fasi iniziali del travaglio: (lidocaina > bupivacaina)A livello gastrico:

dosi medie aumentano l’attività dello sfintere pilorico e facilitano lo svuotamento gastrico dosi alte producono vomito per azione centrale

A livello enterico effetto spasmolitico con riduzione del tono di base e della frequenza delle contrazioni

Considerazioni Considerazioni farmacodinamichefarmacodinamiche

La tossicità degli a.l. si correla alla potenza anestetica:Etidocaina > bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina >

lidocaina > mepivacaina > prilocaina > procainadeterminata da un certo numero di fattori:liposolubilitàspecie animale:topo→gatto→coniglio:DL50 :15 → 27mg/kgvia di somministrazione (intrarteriosa più pericolosa)velocità di somministrazione, specie per la via parenteralevelocità di assorbimento e diffusionesovradosaggio in aree ad alta perfusione ematicainterazioni farmacologiche (↑↓tossicità)alterazioni dell’ E.A.B. e delle condizioni di ossigenazionesensibilità individuale, imprevedibile di un paziente

In clinica si manifesta in 2 modi:minor numero di dermatomeri bloccati con iniezioni ripetute nonostante la somministrazione di identici volumi e concentrazioni di a.l.riduzione di un precedente stabile livello dermatomerico anestetico e analgesico durante un’infusione epidurale continua e costante

TachifilassiTachifilassiSviluppo di una tolleranza acuta: una data dose di a.l., (singola iniezione o infusione), diventa sempre meno efficace con l’uso ripetuto nel tempo.

TachifilassiTachifilassiFenomeno irregolare per le variazioni individuali sull’onset e sull’offset degli a. l.Il suo insorgere e la sua velocità di progressione non sono correlati con:

il sessoil pesola superficie corporeala concentrazione serica di albumina la durata e la sede della chirurgia

la durata del blocco aumenta con l’età del paziente (negli anziani è presente una refrattarietà alla tachifilassi)

Somministrazione di iniezioni intermittenti associata a più alta incidenza di tachifilassi

Bupi 0,125% associata a minore incidenza di tachifilassi rispetto a bupi a 0,250%.

Lidocaina e altri a.l. del gruppo ad azione breve-media associati ad alta incidenza di tachifilassi

Associazione di vasocostrittore riduce l’incidenza di tachifilassi.

TachifilassiTachifilassi

1. farmacocinetica (ridotto arrivo di a.l suicanali di Na+ )

2. farmacodinamica (canali del Na+ più resistenti all’a.l. )

3. neuroplastica (aumentata trasmissione nocicettiva e sensibilizzazione centrale e periferica dei nocicettori)

TachifilassiTachifilassi

IPOTESI

Ipotesi Ipotesi farmacocineticafarmacocinetica

Tachifilassi dimostrata sull’organismo in toto e non sul nervo isolato.Edema perineurale

Acidificazione del liquor: a pH più basso minore quantità di a.l. disponibile per la diffusioneL’irrigazione di nervo sciatico di ratto con iniezioni ripetute di soluzioni acidificate di bupidimostra che nonostante una differenza di (H+) 400 volte inferiore, non vi è tachifilassi:obiezione sulla validità dell’esperimento!

L’incrementata clearance dell’a.l. dallo spazio epidurale ( aumentato flusso ematico) e la sua alterata distribuzione, legata anche a fenomeni di fibrosi, giocano un ruolo importante (Mogensen-clearance di Xe133)Un incremento della concentrazione di ioni Na+

nello spazio epidurale o perineurale, (uso di volumi elevati di sol. Fis. per diluire l’a.l.), riduce la quota di farmaco diffusibile

Ipotesi Ipotesi farmacocineticafarmacocinetica

Ipotesi Ipotesi farmacodinamicafarmacodinamica

Sia in vivo che in vitro lo studio del blocco del nervo sciatico con procaina suggerisce che la tachifilassi può essere mediata dall’adenina e dai nucleotidi ciclici, come cAMP, che accorciano la durata del blocco, senza incidere sulla frequenza, l’onset e la profondità.

Ipotesi Ipotesi neuroplasticaneuroplasticaL’ipotesi più intrigante per giustificare la tachifilassi

coinvolge la fisiopatologia del sistema nocicettivo.Studi sperimentali hanno dimostrato un incremento della trasmissione algogena ed una sensibilizzazione centrale e periferica dei nocicettori dopo trauma perifericoLo stimolo nocicettivo che parte dalle strutture profonde induce modifiche neuroplastiche maggiori rispetto a quello originato dalle strutture cutanee superficialiNel post-operatorio l’incremento di stimoli algogeni e l’ipereccitabilità dei neuroni delle corna posteriori potrebbe antagonizzare l’effetto del blocco epidurale Le modifiche neuroplastiche e quindi la tachifilassi possono essere prevenute da un’analgesia bilanciata (a.l. + oppioidi)

Espansione dei campi recettivi dei Espansione dei campi recettivi dei neuroni delle corna posteriorineuroni delle corna posteriori

HypothesisPharmacokinetic• Limitation of diffusion by perineural edema• Acidification of CSF, epidural space and neural tissue

reduces quantity of lipid-soluble forms• Enhanced elimination or altered distubution of local

anesthetic• Increased sodium concentration in the epidural space

reduces of diffusable anesthetic

Pharmacodynamics• Increased cAMP

Neuroplastic• Increased nociceptive transmission and peripheral and

central sensitization of nociciptors

Ipotesi meccanismo Ipotesi meccanismo tachifilassitachifilassi

Analgesia sinergicaAnalgesia sinergica

Prolungata ed accentuata antinocicezione, ottenuta con una co-somministrazione di dosi ridotte a livello neurassiale (epidurale e subaracnoideo) di oppioidi e anestetici locali.

Vantaggiriduzione dosi e incidenza di effetti collaterali;stabilità emodinamica;incremento intensità del blocco e minore tachifilassi;analgesia equivalente o superiore a quella indotta da anestetico locale o da oppioide da solo;prolungamento della durata dell’analgesia;incremento della abilità funzionale nei segmenti interessati dal blocco (es. più rapida canalizzazione intestinale e ripresa motoria degli arti);maggiore efficacia analgesica sul dolore incidens;riduzione degenza post-operatoria: minori costi.


Effetto della morfina e.v. durante Effetto della morfina e.v. durante periduraleperidurale continua con continua con bupivacainabupivacaina

Inibizione della Inibizione della tachifilassitachifilassi: : coco--somministrazione per via somministrazione per via epiduraleepidurale di di

anestetico locale e morfinaanestetico locale e morfina

Piccole dosi di oppioidi somministrate prima degli stimoli algogeni possono prevenire l’ipereccitabilità centraleSi può ritenere che una singola dose preoperatoria di analgesico dovrebbe prevenire il dolore post-operatorioMolti studi sulla “pre-emptive analgesia” non hanno dato simili risultatiTaglio cute: “priming” algogeno


Un’anestesia regionale già da sola agisce come una “pre-emptive analgesia”, Analgesia bilanciata: oppioide + anestetico locale: tecnica che interessa tutto il sistema nocicezione: dalla genesi alla sinapsi primaria midollare:

TraduzioneTrasmissione Modulazione


OPPIOIDIOPPIOIDI

Determinano, a differenza degli a.l., analgesia senza blocco motorio, permettendo una precoce deambulazione nel post-operatorio

La mancanza di effetti sul sistema nervoso simpatico li rende ideali per il trattamento del dolore nei pazienti con instabilità emodinamica

Oppioidi: farmacodinamica

L’effetto antalgico degli oppiacei è dose-dipendente.LIVELLO SPINALE (sostanza grigia delle corna posteriori)amplificano l’azione fisiologicamente svolta dalle endorfine sui recettori μ, δ e κ-inibendo la liberazione di neurotrasmettitori algogeni

(sostanza P)-aumentando la polarizzazione di membrana

LIVELLO SOVRASPINALE-rafforzano l’inibizione noradrenergica e serotoninergica agli stimoli nocicettivi

Somministrazione Somministrazione epiduraleepidurale

Un oppioide somministrato nello spazio epiduraleva incontro a diversi destini: si lega al grasso periduraleentra nelle vene epidurali→nel circolo sistemicoentra nelle arterie spinali posteriori e si libera direttamente nel midollo;attraversa la dura a livello della cuffia ed entra nel liquor mediante le granulazioni aracnoidee del Pacchioni.

EPIDURAL OPIOID

EPIDURAL VEINS

SYSTEMIC CIRCULATION

BRAIN

BRAIN

CSFEPIDURAL VEINS

(ARACNOID GRANULATION)

EPIDURAL FAT

SPINAL ARTERIES

Dural

transfer

DORSAL HORN

NONSPECIFICBINDING

OppioidiOppioidi: vie di assorbimento dopo : vie di assorbimento dopo iniezione iniezione epiduraleepidurale

Gli oppioidi ad alta liposolubilità (es. fentanyl o sufentanil) sono assorbiti dal grasso e dai vasi sanguigni epidurali il che riduce la diffusione nel liquor attraverso le granulazioni della cuffia durale.La diffusione del farmaco nel sistema venoso ne determina un livello plasmatico sistemico (effetti sovraspinali)L’assorbimento attraverso l’arteria spinale può liberare il farmaco sulle corna dorsali (rapido onset)



Gli oppioidi idrofili più facilmente si accumulano nel liquor, portando a 2 effetti:

lunga durata dell’analgesia migrazione rostrale con analgesia più alta

Se alte concentrazioni di oppioide raggiungono il tronco cerebrale compare vomito e depressione respiratoria

Modello Modello farmacocineticofarmacocinetico per per oppioidioppioidi idrofiliidrofili

D0 :forma neutra

D+: forma ionizzata

Modello Modello farmacocineticofarmacocinetico per per oppioidioppioidi lipofililipofili

D0 :forma neutra

D+: forma ionizzata

• per ottimizzare l’analgesia e ridurre gli effetti collaterali: catetere epidurale nell’interspazio del dermatomero del punto medio dell’incisione chirurgica;

• oppioidi liposolubili con limitata diffusibilità nel liquor: più dipendenti dalla sede del catetere;

• oppioidi idrosolubili con alta diffusibilità nel liquor: molto meno dipendenti dal sito d’iniezione: la morfina nello spazio epidurale produce analgesia in dermatomeri distanti dal sito d’iniezione.


Caratteristiche cliniche degli Caratteristiche cliniche degli oppioidioppioidi epiduraliepidurali

Lipid-soluble Agents(prototype = fentanyl)

Hydrophilic Agents(prototype = morphine)

Onset of analgesia

Duration of analgesia

Respiratory depression

Rapid

Short

Early (systemic uptake)

Slow

Prolonged

Late ( Rostral flow)

Analgesia Analgesia segmentariasegmentaria e e oppioidioppioidi

FentanylFentanyl –– SufentanilSufentanilLipofiliciLipofilici

Efficaci in infusione continua per via EPObbligatorio il corretto posizionamento dermatomerico in sede di lesione chirurgicaPreferibile il posizionamento toracico o toracolombareLa somministrazione singola IT è utile in caso di uso intraoperatorio (effetto di potenziamento e di risparmio a.l.)Utile l’associazione con adrenalinaMolto utile l’associazione a piccole dosi di a.l.

Morfina Morfina IdrofilicaIdrofilica

Indicazioni all’uso clinico:Efficace per somministrazioni EP in bolo; non necessaria infusione continuaNon necessario il posizionamento toracico per l’analgesia sovraombelicale (un bolo lombare)Oppioide di scelta per la somministrazione singola IT per la copertura antalgica postoperatoriaNon necessaria l’associazione con adrenalinaUtile l’associazione a piccole dosi di a.l.

Somministrazione Somministrazione subaracnoideasubaracnoideaL’ iniezione di piccole dosi di oppioidi nel liquor produce una potente analgesia con un onset molto rapido L’utilizzo di oppioidi lipofili per questa via non è consigliatoLa presenza di zone ad alto contenuto lipidico nelle corna posteriori (che legano gli oppioidi lipofili) rende imprevedibile l’effetto degli stessi per via subaracnoidea(dosi di fentanyl da 6,25 a 50μg possono dare lo stesso grado di analgesia)Si dovrebbe utilizzare solo la morfina che determina adeguata analgesia (oltre 24 h), a dosi pari a 1/10 ad 1/5 di quelle usate per via epidurale.

OppioidiOppioidi usati in usati in subaracnoideasubaracnoidea

Drugs Dose Onset(min)

Duration(h)

COMMENTS

Morphine(mg)

Meperidine(mg)

Fentanyl(μg)

0.1-0.75

10-30

10-50

15-30

5

5

10-30

10-30

4-6

Doses > 0.5 mg may produce high incidence of side effects; lower doses may beefficaciuous after cesareandeliveryHigh doses have been used forsurgical anesthesiaHigher doses may not prolongor intensify analgesia

Meccanismo molecolare dell’azione Meccanismo molecolare dell’azione analgesica degli analgesica degli αα22--agonistiagonisti

L’α2 recettore è una glicoproteina con una singola catena polipeptidica

Il legame col farmaco attiva la formazione di GDP che induce modifica nella conduttanza ionica della membrana cellulare (processo membrana-limitato o mediante un enzima effettore)

α2 agonista con rapporto di affinità tra α2 e α1 di 200:1Inibisce attività medullo-surrenalica per ridotto rilascio di neurotrasmettitore adrenergico nello spazio sinapticoe per una inibizione presinaptica.Riduce livelli plasmatici di adrenalinaCoronarodilatazione mediante riduzione di catecolamine e per rilascio di un fattore endoteliale vasodilatatoreIpotensione per azione sul centro vasomotoreBradicardia legata a:

iperattività dei barorecettoriinibizione presinaptica del rilascio di noradrenalinaazione vagomimetica.

αα22--agonisti:agonisti:clonidinaclonidina

Lieve riduzione della performance respiratoria, inferiore a quella provocata dagli oppioidi e non additivaA livello gastrointestinale riduce gli effetti del vago

Sul S.N.C. ha un effetto bifasico: a basse dosi è sedativa (α2 recettori), ad alte dosi è ansiogena (α1 recettori)L’analgesia mediata dagli α2 agonisti è legata in parte ad azione oppioide-dipendente, revertita dal naloxone, ed in parte ad azione oppioide-indipendente attraverso il potenziamento delle vie discendenti di modulazione


Per via epidurale:da 100 a 900μg per il trattamento del dolore post-operatorio danno una buona analgesia fino a 5h. Associazione con sufentanil prolunga l’analgesiaPer via subaracnoidea: 300μg analgesia di 18h

in conclusioneL’associazione tra anestetici locali, L’associazione tra anestetici locali, oppioidioppioidi e e αα22

agonisti rappresenta il golden standard agonisti rappresenta il golden standard dell’analgesia bilanciatadell’analgesia bilanciata.


Prima del bloccoPrima del blocco1. Informazione preoperatoria

Spiegare la procedura di iniezioneRiferire i potenziali effetti collaterali e le complicanzeDocumentare il colloquio

2. Stabilire lo stato neurologico del paziente3. Escludere controindicazioni4. Evitare la premedicazione nei pazienti ambulatoriali e nei

blocchi a rischio di iniezione intravasale (ganglio stellato o cervicale sup)

5. Assicurare una posizione ottimale del paziente6. Assicurare un accesso venoso7. I vasopressori addizionali sono controindicati nella

terapia del dolore8. Studiare prima l’aspetto anatomico e tecnico per i

blocchi utilizzati raramente

Durante l’iniezioneDurante l’iniezione

1. Eseguire test di aspirazione prima e dopo l’iniezione

2.La somministrazione di una dose test è necessaria in più blocchi

3.Iniettare sempre l’anestetico locale in dosi incrementali (parecchie dosi test)

4.Mantenere il contatto verbale con il paziente

5.Prendere nota accurata del blocco

DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE … · Cenni di storia XVI secolo: foglie di Erytroxylon Coca,...

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