Cosimo Colletta

I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze maggiori che si verificano a breve e medio termine

La SVR in questi pazienti permette di ridurre l’incidenza di scompenso e di HCC. Tuttavia la probabilità di SVR con pegIFN- e ribavirina è bassa nei pazienti con cirrosi se confrontata con la SVR dei pazienti con fibrosi lieve

Linee Guida EASL Linee Guida EASL nella Cirrosi compensatanella Cirrosi compensata

Regressione della cirrosi Un subset di pazienti con cirrosi compensata, con conta neutrofili

> 1500/mm3 e pistrine > 75,000/mm3, può tollerare PegIFN

10% dei pazienti interrompono la terapia per eventi avversi

Tra i pazienti trattati con dosi piene, il 28% ottiene la SVR e la metà dei pazienti vede migliorare l’istologia

Nello studio HALT-C la SVR con PegIFN/RBV era del18%

I cirrotici: chi sono?

Sono quelli che hanno più bisogno di trattamenti efficaci perché sono a maggior rischio di morbidità e di mortalità

La SOC ha dimostrato che la regressione della fibrosi è possibile, riducendo le complicanze correlate

Ma la sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo eradicazione virale

Rappresentano una sfida per il trattamento ma sono comunque eleggibili alla somministrazione di IP

Ma i pazienti cirrotici non sono tutti uguali

La citopenia significativa è criterio di esclusione dalla terapia: in particolare ANC <1500, PLT < 90.000, Hb < 12/13

I pazienti con cirrosi scompensata, che avrebbero maggior impellenza di cure, sono esclusi dal trattamento

− Il rischio associato al trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere ritenuto inaccettabile

− Non ci sono studi pilota che li abbiano inclusi

1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-1444

Esperienza sul campo

Sebbene i pazienti con cirrosi siano stati inclusi nei trials, il numero dei pazienti trattati è troppo piccolo per trarre conclusioni definitive

Alcuni di essi, se già risultati non responders, non rispondono nemmeno alla triplice terapia, ma molto dipende dal tipo di non risposta

− La domanda è la seguente: noi clinici dobbiamo testare il trattamento in questi pazienti?

− Qui io descriverò quello che è emerso dai trials e dalla personale pratica clinica in questo ultimo anno

Pockros PJ. Drugs in development for viral hepatitis: care and caution. Drugs. 2011;71:263-271.

Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato?

Risultati della SOC nella cirrosi GT1 (pazienti naive)

SVR (F4): 28%, (F3): 33%, (F2): 41%, (F1): 49%, (F0: 68%)

Anche nella cirrosi la RVR è il più forte predittore di SVR con un OD di 22.4, ma purtroppo questo risultato così rapido è difficile da conseguire in questi pazienti

Comunque anche se raggiungiamo questo obiettivo, non possiamo abbreviare la terapia in questi pazienti

Siamo costretti a modificare il dosaggio più spesso

Rischio di scompenso durante terapia: almeno 3%

Ma dove siamo ora? IP di prima generazione + PR

SVR (GT1) + 30% nei naive

SVR (GT1) + 25-60% negli experienced

EA: raddoppiato il tasso di anemia, disgeusia nel 30% dei trattati con BOC, rash nel 55% dei trattati con TVR

Incremento eventi avversi seri: con BOC 8-16% vs 2-16%, con TVR 8-14% vs 4%

SVR e cirrosi compensata

I trials hanno evidenziato nella cirrosi, naïve alla terapia, una SVR compresa fra il 52-62% che è sufficientemente elevata per consigliare il trattamento

Il test IL28B non ha la necessaria predittività per anticipare l’insuccesso terapeutico e dunque non deve essere utilizzato nella pratica clinica per scegliere chi trattare

Nel paziente cirrotico IL28B non può essere utilizzata per abbreviare la terapia poiché non è prevista la RGT

Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with boceprevir (BOC) combination therapy. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12

SVR (Naive, F4) con Boceprevir

SVR (F0-F2) 67%

SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir in rapporto alla RVR

Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente naive

+ 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F0/F2) vs SOC

Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F2)

Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F0/F2)

SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75%

SVR F0/F2 (RVR, FDT): 98%, (RVR, RGT): 96%

Necessaria pertanto una strategia FDT

Il paziente cirrotico beneficia della triplice terapia ma deve assumerla per 48 settimane e non può abbreviare la terapia

Durata della terapia

Dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 35% ottiene la SVR quando la durata di terapia è di 24 settimane, mentre la SVR aumenta al 77% se PegIFN/RBV vengono somministrati per 48 settimane

− Perciò se il paziente è intollerante al trattamento noi lo prolunghiamo il più possibile oltre le 24 settimane, perchè dobbiamo ammettere una compromisione dell’efficacia se interrompiamo prima delle 48 settimane

Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.

Predittori di risposta nei pazienti experienced affetti da cirrosi

AASLD 2011

SVR (Experienced, F4) con Boceprevir

Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente experienced

+ 42% SVR negli F3/F4 (+ 44% F0/F2) vs SOC

Tasso di relapser 21% (F4), 11% (F2)

Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2)

SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80%

SVR F0/F2 (RVR, FDT): 88%, (RVR, RGT): 86%

SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con BOC + PegIFN/RBV

Tutti i cirrotici ricevevano BOC + PR per 48 settimane

Sottogruppo analisi SPRINT-2]

PR48BOC RGTBOC/PR48

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.

F3/4

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

F0/1/2

38

67

213/319

n/N=

38

9/24

52

22/42

41

14/34

211/313

67

F3/4

100

80

60

40

20

0

SV

R (

%)

F0/1/2

23

66

77/117

132/15

68

21/31

44

14/32

81/119

68

Sottogruppo analisi RESPOND-2]

123/328

n/N=

14/61

SVR nei pazienti SCARSAMENTE SENSIBILI a IFN in rapporto al GENOTIPO in stadio F3-4 VL basale >2.000.000

N=26 N=7

STUDI SPRINT 2 e RESPOND 2

Bruno S, et al manuscript in progress

Algoritmo clinico nei cirrotici in terapia con BOC

Lead-inTW 4 RNA

TW 8 RNA

Calo ≥ 1 log

Aggiungi BOC

Non rilevato/Calo > 3 log

Positivo/Calo < 3 log

48 settimane

HVL Genotipo

1

Stop

Calo < 1 log

Stop

LVL Genotipo

1

PR48T12PRT8PR

SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con TVR + PegIFN/RBV

Tutti i cirrotici in TVR + PR possono beneficiare di 48 settimane

1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.

78

62

73

5347

33

0

20

40

60

80

100

Fibrosi Portale Fibrosi a ponte o Cirrosi

SV

R (

%)

134/288

n/N =

226/290

205/279

24/73

45/73

45/85

ADVANCEADVANCE

SVR correlata alla fibrosi nel naive

ILLUMINATEILLUMINATE

F0/F2 fibrosis

F0/F2 fibrosis

Bridging fibrosis

Bridging fibrosis

Cirrhosis Cirrhosis

T12PR237/290

T12PR302/391

T12PR65/88

T12PR31/61

PR48140/288

T12PR33/52

PR4818/52

T12PR15/21

PR488/21n/N

INCIVO - European Summary of Product Caracteristics

Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE (111) sono riportate nella seguente tabella del Public Assessment report EMEA di Incivo dove si dichiara che nei pazienti eRVR sono molto basse

Raccomandazioni

Non abbreviare il trattamento nella cirrosi

Studio ILLUMINATE 30/61 Naive F4 hanno raggiunto la eRVR (49%)

Nel cirrotico non bisogna attuare la RGT

SVR in base a stadio di fibrosi e a risposta precedente

No, minimal or portal fibrosis

Bridgingfibrosis

Stage

68/81n/N 12/38 31/36 2/15 23/28 1/15

Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis

Bridgingfibrosis

5/7 0/5 6/18 1/5

Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis

Bridgingfibrosis

1/18 8/17 0/9 5/26 1/10

Cirrhosis

19/24 9/29

REALIZE

Prior relapsers

Prior partial responders

Prior null responders

SV

R (

%)

3/17

Cirrhosis Cirrhosis

Efficacia di Telaprevir nella cirrosi

SVR NAIVE «slow» 64% (48 weeks)

SVR NAIVE eRVR 92% (48 weeks)

SVR NAIVE eRVR 61% (24 weeks)

SVR Non responder 30%

SVR Relapser 80% (48 weeks)

SVR Partial 33% (48 weeks)

SVR Null 19% (48 weeks)

SVR Null < 1 log Treatment failure

SVR Null > 1 log 50% (48 weeks)

Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30%

La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di lead-in con PegIFN/RBV indica che:

− Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4a settimana si associa a “treatment failure” nei pazienti con cirrosi

− Un drop di HCV-RNA ≥ 1 log si associa a SVR del 50%

− Dati simili non sono disponibili con BOC, essendo stati esclusi proprio i null responders nel trial RESPOND

Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

TPV 12 settimane + PR 36 settimane

in tutti i pazienti

IL 28 B: nessun ruolo predittivo

Lead-in nei Cirrotici Null Responders?

Trattare subito o attendere?

Sulla base di questi dati, i nostri colleghi americani hanno già iniziato ad introdurre una lead-in per i null responder con fibrosi avanzata, e non iniziano la terapia con TVR a meno che non abbiano ottenuto un drop significativo di HCV RNA alla 4 settimana.

Per i pazienti experienced con scarsa sensibilità a IFN, si va facendo strada l’idea di inserire questi pazienti in trials futuri che prevederanno una quadruplice terapia

Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS-790052, BMS-650032 and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in 100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. J Hepatol. 2011;54(suppl 1):S536

Trattare subito o attendere?

Quando pianifico il trattamento di pazienti con cirrosi compensata, io preferisco attuare una fase di lead-in

Attendere il risultato di HCV RNA della 4 settimana per decidere se esporre il paziente a DAA.

Se calo < 1 log di HCV RNA, preferisco posporre il trattamento oppure farlo all’interno di un trial clinico

− Segnalo però che la maggioranza degli esperti in Italia preferisce continuare la somministrazione del farmaco sino alla 12 settimana rispettando cioè la stopping rule

Durata della terapia

Il trattamento dei pazienti in triplice con TVR viene esteso a 48 settimane nei cirrotici anche quando acquisiscono la eRVR

Del 49% dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 61% otteneva la SVR quando la terapia era abbreviata a 24 settimane, e il 92% otteneva la SVR se PegIFN/RBV venivano somministarti per 48 settimane.

Io somministro la terapia per 48 settimane riducendola a 24 settimane solo qualora il paziente non riesca più a tollerare il trattamento

Incivek [package insert]. Cambridge, Mass: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2011.

Dosaggio

Con Boceprevir non è raccomandato aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica e la modifica della dose di TVR non è richiesta quando viene somministato a cirrotici Child-Pugh A

Quando trattiamo un cirrotico con IP noi lo monitoriamo ogni 15 giorni perchè ci aspettiamo una maggiore pancitopenia

Specificatamente riduciamo la RBV quando il tasso di Hb < 10 g/dL e riduciamo peginterferon se la conta assoluta di neutrofili è < 500

Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.

Cirrosi scompensata

Telaprevir non è raccomandato per il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata Child-Pugh B o C

Sono stati selezionati 6 pazienti con una storia pregressa di singolo episodio di scompenso che sono stati messi in triplice terapia con telaprevir

− Questo è stato fatto dopo aver completato gli esami di messa in lista di attesa e dopo inserimento in lista per trapianto. Di questi il 50% è andato incontro a scompenso ed è stato necessario il ricovero ospedaliero

− Non è stata fatta un’esperienza analoga con Boceprevir

− Il trattamento della cirrosi scompensata non può essere raccomandato al di fuori di una lista di attesa per OLT.

Regressione della cirrosi

Quando si ottiene la SVR l’impatto sull’istologia è indipendente dal regime terapeutico usato

L’efficacia di questi regimi terapeutici deve essere attentamente valutata prima di interrompere prematuramente una terapia

Sono necessari follow-up istologici e virologici a lungo termine per valutare la progressiva riduzione della fibrosi nei pazienti che abbiano conseguito la SVR

Valutazione di BOC e TVR nella cirrosi

CUPIC: studio compassionevole condotto in Francia

– Pazienti arruolati in 55 centri a partire da febbraio 2011

– Cirrosi compensata (relapser o partial responder)

– 15% di essi avevano varici esofagee

Analisi ad Interim di pazienti che hanno assunto per 16 settimane uno dei seguenti regimi terapeutici:

– TVR 750 mg x 3 + pegIFN alfa-2a 180 µg/sett. + RBV 1000-1200 mg/die

per 12 sett. Seguiti da pegIFN/RBV per 36 settimane

– 4 sett. pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sett- + RBV 800-1400 mg/die in fase di lead-in seguiti da BOC 800 mg x 3 + pegIFN/RBV per 44 settimane

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Efficacia di Telaprevir nella cirrosi

80% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 12a settimana

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

0

20

40

80

100

Un

det

ecta

ble

HC

V R

NA

(%

)

60

145/276

53

Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16

145/285

224/265

224/282

219/254

219/281

177/205

177/251

51

8579

8678

86

71

Per protocolITT

n/N =

Efficacia di Boceprevir nella cirrosi

60% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 16a settimana

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

0

20

40

80

100

60

2/155

1

Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16

2/155

55/149

55/150

88/144

88/151

89/126

89/146

1

37 37

61 58

71

61

Per protocolITT

Un

det

ecta

ble

HC

V R

NA

(%

)

n/N =

Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Safety Outcome, % Telaprevir-Based Therapy (n = 296)

Serious adverse events 48.6

Premature treatment discontinuation 26.0

Resulting from serious adverse events 14.5

Death 2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices [n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1])

Grade 3/4 nonhematologic adverse events

Infection 8.8

Rash 7.5

Hepatic decompensation 4.4

Hematologic adverse events and support

Anemia

• Grade 2 19.6

• Grade 3/4 10.1

• Use of erythropoietin 56.8

• Blood transfusion 15.2

Thrombocytopenia

• Grade 3/4 13.1

• Use of thrombopoietin 1.7

Neutropenia

• Grade 3/4 4.7

• Use of G-CSF 2.4

Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi

Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Safety Outcome, % Boceprevir-Based Therapy (n = 159)

Serious adverse events 38.4

Premature treatment discontinuation 23.9 Resulting from serious adverse events 7.4

Death 1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1])

Grade 3/4 nonhematologic adverse events

Infection 2.5 Rash 0 Hepatic decompensation 4.4

Hematologic adverse events and support

Anemia

• Grade 2 22.6

• Grade 3/4 10.1

• Use of erythropoietin 66.0

• Blood transfusion 10.7 Thrombocytopenia

• Grade 3/4 6.9

• Use of thrombopoietin 1.9 Neutropenia

• Grade 3/4 5.0

• Use of G-CSF 3.8