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Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Direttore Prof. Gaetano Pierpaolo Privitera CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA “Elaborazione di un nuovo assessment tool classificativo di gravità per onicopatia psoriasica” CANDIDATO RELATORE Chiara Trombella Dott. Andrea Chiricozzi Anno Accademico 2016/2017
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Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
Direttore Prof. Gaetano Pierpaolo Privitera
CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA
“Elaborazione di un nuovo assessment tool classificativo di gravità per
onicopatia psoriasica”
CANDIDATO RELATORE
Chiara Trombella Dott. Andrea Chiricozzi
Anno Accademico 2016/2017
1
2
Sommario
1. Introduzione .................................................................................. 5
1.1. Definizione di psoriasi .................................................................. 6
1.2. Storia ............................................................................................. 7
1.3. Epidemiologia ............................................................................... 9
1.4. Eziopatogenesi ............................................................................ 10
1.4.1. Fattori genetici ..................................................................... 10
1.4.2. Fattori scatenanti .................................................................. 19
1.5. Istopatologia ................................................................................ 20
2. Varianti cliniche .......................................................................... 24
2.1. Psoriasi volgare ........................................................................... 24
2.2. Psoriasi guttata ............................................................................ 25
2.3. Psoriasi del cuoio capelluto ........................................................ 26
2.4. Psoriasi a piccole placche ........................................................... 26
2.5. Psoriasi inversa (delle pieghe) .................................................... 27
2.6. Psoriasi eritrodermica ................................................................. 27
2.7. Psoriasi pustolosa ........................................................................ 28
2.8. Sebopsoriasi ................................................................................ 30
2.9. Psoriasi da pannolino .................................................................. 30
2.10. Psoriasi lineare .......................................................................... 31
2.11. Psoriasi delle mucose ................................................................ 31
3. Artrite psoriasica (AP) ................................................................ 32
3.1. Epidemiologia ed eziopatogenesi ............................................... 32
3.2. Manifestazioni cliniche ............................................................... 34
3.3. Criteri classificativi ..................................................................... 37
3
4. Comorbidità ................................................................................ 39
5. Valutazione clinica ...................................................................... 42
5.1. Psoriasis Area Severity Index (PASI) ......................................... 42
5.1.1. Calcolo del PASI ................................................................. 43
5.2. Body Surface Area (BSA) .......................................................... 45
5.3. Psoriasis Global Assessment (PGA) ........................................... 46
6. Terapia ......................................................................................... 47
6.1. Terapia topica .............................................................................. 47
6.2. Terapia sistemica......................................................................... 51
7. La psoriasi ungueale ................................................................... 59
7.1. Anatomia dell’unghia .................................................................. 60
7.2. Manifestazioni cliniche .............................................................. 62
7.3. Istologia ....................................................................................... 66
7.4. Esami strumentali ........................................................................ 67
7.5. Terapia ......................................................................................... 70
8. Valutazione clinica ...................................................................... 72
8.1. NAPSI (NAil Psoriasis Severity Index) ..................................... 72
8.2. Nail–PGA (Nail Physician’s Global Assessment) ..................... 73
8.3. TARGET NAPSI ........................................................................ 74
8.4. NAPSI score modificato (mNAPSI) .......................................... 74
8.5. NAPSI RICONSIDERATO ........................................................ 75
8.6. BARAN’S NAIL PSORIASIS SEVERITY INDEX ................. 76
8.7. CANNAVO’ SCORING SYSTEM ............................................ 78
8.8. N-NAIL (Nijmegen-Nail psoriasis Activity Index tooL) ........... 78
8.9. NAPPA ........................................................................................ 79
9. Studio .......................................................................................... 80
9.1. NaPsoSS (Nail Psoriasis Staging Score) .................................... 80
4
10. Materiali e metodi ....................................................................... 83
10.1. Criteri di inclusione dei pazienti ............................................... 83
10.2. Criteri di esclusione dei pazienti ............................................... 83
10.3. Acquisizione di immagini cliniche ........................................... 84
10.4. Raccolta dei dati anamnestici .................................................... 84
10.5. Valutazione di severità del coinvolgimento ungueale ............. 84
11. Analisi statistica .......................................................................... 86
12. Risultati ....................................................................................... 87
12.1. Descrizione del campione ......................................................... 87
12.2. Alterazioni ungueali .................................................................. 88
12.3. Correlazione tra gli indici.......................................................... 90
12.4. Scala di gravità del NaPsoSS .................................................... 93
12.5. Tempi di calcolo ........................................................................ 95
13. Conclusioni ................................................................................. 97
14. Bibliografia ................................................................................. 99
5
1.Introduzione
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica e recidivante. Oltre alla classica
presentazione cutanea, rappresentata da lesioni eritemato-desquamative, può essere
anche caratterizzata da interessamento ungueale e muscolo-scheletrico. E’ stato
stimato che circa l’80-90% dei pazienti psoriasici presentano alterazioni ungueali
nel corso della loro vita.
L’impatto negativo dell’onicopatia sulla qualità di vita dei pazienti è forte, non
solo per il dolore ad essa associato, spesso riconducibile al coinvolgimento
articolare, ma anche per l’impedimento fisico che ne deriva e al danno estetico
provocato; inoltre la presenza di un coinvolgimento ungueale può essere utile ad
identificare i pazienti maggiormente a rischio di sviluppare, in futuro, l’artrite
psoriasica.
L’utilizzo di un validato severity score per l’ onicopatia psoriasica è importante,
non solo per classificare la gravità della patologia, monitorare la risposta al
trattamento medico, ma anche per confrontare i risultati di studi differenti.
Il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) è lo score più frequentemente utilizzato
su scala mondiale e numerosi altri assessment tools sono stati proposti in
letteratura. Tuttavia gli indici esistenti sono considerati complessi da utilizzare e
inadeguati per misurare l’evoluzione della malattia e l’efficacia dei trattamenti
medici.
Lo scopo di questo studio è quello di sviluppare un nuovo assessment tool, definito
Nail Psoriasis Staging Score (NaPsoSS) in grado di classificare la gravità della
psoriasi ungueale che sia facilmente riproducibile e rapido da applicare nella
pratica clinica.
Si è correlato il nuovo indice NaPsoSS con il NAPSI e il Nail-PGA, strumenti di
valutazione già utilizzati nella pratica clinica quotidiana e si è riscontrata una forte
6
correlazione (0,937 e 0,902 rispettivamente) dimostrando così la capacità del
NaPsoSS di valutare il quadro ungueale.
1.1. Definizione di psoriasi
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica a carattere recidivante e
multisistemico con prevalente interessamento della cute e delle articolazioni 1. Ha
una patogenesi immuno-mediata in cui interagiscono fattori genetici e ambientali.
La forma più comune è la psoriasi a chiazze (psoriasi volgare, circa l’80% dei casi)
caratterizzata da un’accelerata proliferazione epidermica che porta alla formazione
di squame argentee o micacee che ricoprono placche eritematose, spesso distribuite
sulle superfici estensorie in maniera simmetrica; il numero e le dimensioni delle
chiazze sono estremamente variabili ed in alcuni casi può essere interessata tutta la
superficie corporea (psoriasi eritrodermica).
Figura 1: aspetto clinico di psoriasi volgare localizzata sulla superficie estensoria degli arti superiori
7
Oltre all’interessamento della cute può essere presente quello delle unghie
(onicopatia psoriasica) e quello muscolo-scheletrico (psoriasi artropatica) ed è
ormai riconosciuto che la presenza di psoriasi, essendo una condizione sostenuta
da un’infiammazione cronica e da alterazioni immunologiche, è associata ad un
aumento del rischio di sviluppare una serie di comorbidità, quali malattie
cardiovascolari, malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), patologie
oculari e sindrome metabolica.
L’evoluzione della patologia è imprevedibile, caratterizzata da fasi di remissione e
riacutizzazione; i fattori esterni giocano un ruolo fondamentale nel determinare
l’andamento clinico della malattia, quali lo stress psico-fisico, il fumo di sigaretta,
l’assunzione di alcol, farmaci, agenti infettivi 2.
La psoriasi ha un forte impatto negativo sulla vita del paziente; a seconda della
gravità e della localizzazione delle lesioni i soggetti che ne sono affetti possono
provare un marcato disagio fisico e disabilità. Il prurito e il dolore interferiscono
con molte delle normali attività quotidiane, come la cura di sé ed il sonno e
talvolta la presenza di chiazze sulle mani può impedire lo svolgimento di
determinate professioni, attività sportive e ridurre le relazioni sociali
dell’individuo3.
1.2. Storia
Le prime descrizioni riguardanti la psoriasi sono state ritrovate nei Codici Assiro
Babilonesi (2000 a.C. circa) in cui si parla di malattie cutanee squamo - crostose,
ma anche in alcuni papiri egiziani e in diversi libri dell’Antico Testamento. Nella
Bibbia viene descritta una patologia della pelle definita “Tzaraat” caratterizzata
dalla presenza di una pustola o di una macchia bianca 4. Ippocrate, nel V secolo
a.C., fornisce una descrizione piuttosto dettagliata di alcune lesioni desquamative,
8
verosimilmente psoriasiche, e ad esse si riferisce con il nome di “psora”. Celso, nel
I secolo d.C., suggerisce di trattare la dermatosi con preparati allo zolfo, mentre
Galeno usa il termine “psoriasi” riferendosi ad alcune lesioni cutanee squamose e
pruriginose. Per circa un millennio la conoscenza e la terapia della psoriasi non
fanno progressi e i medici consigliano ai pazienti di avvalersi di bagni con acque
sulfuree e unguenti grassi. La patologia viene frequentemente scambiata con lebbra
e scabbia, il che porta frequentemente all’isolamento sociale dei pazienti 5,6
.
Verso la fine del XVIII secolo i dermatologi inglesi Robert Willan e Thomas
Bateman identificano due diverse categorie di lesioni: la psoriasi discoide che
chiamano “leprosa Graecorum” (equivalente alla Lepra Vulgaris o Lepra willani) e
la “psora leprosa” 7.
Nel XIX secolo viene riconosciuto il carattere multisistemico della patologia (si
inizia infatti a parlare di “malattia psoriasica”) e nel 1841 il dermatologo austriaco
Ferdinand von Hebra, nel suo “Atlas der Hautkrankheiten” (Atlante delle malattie
della pelle) dà alla patologia il nome definitivo di “psoriasi”, derivato dal termine
greco “psora” che significa prurito 8,9
.
Nel 1872, il medico tedesco Henrich Koebner descrive il fenomeno
dell’isomorfismo reattivo o fenomeno di Koebner (in suo onore), caratterizzato
dalla comparsa, in sede di traumi (anche lievi) e di processi infiammatori, delle
tipiche lesioni della dermatosi in atto.
Leo Ritter Von Zumbusch, nei primi anni del ‘900, descrive una forma di psoriasi
pustolosa generalizzata, che ancora oggi porta il suo nome, mentre al medico Franz
Kojoi va il merito di aver descritto la pustola spongiforme di Kojoi, segno tipico
dell’acrodermatite di Hallopeau, una forma di psoriasi pustolosa 7.
9
1.3. Epidemiologia
La psoriasi colpisce circa 125 milioni di persone in tutto il mondo. La prevalenza
nella popolazione adulta varia dallo 0,9-1% negli U.S.A. all’ 8,5% in Norvegia 10
.
La maggior incidenza di psoriasi è stata riscontrata nella popolazione delle Isole
Faroe, dove, uno studio, ha rilevato che i soggetti che ne sono affetti costituiscono
il 2,8% della popolazione totale 11
.
L’incidenza della psoriasi è più bassa in alcuni gruppi etnici, come quello
giapponese ed è quasi assente negli aborigeni australiani e negli indiani del Sud
America 12
.
Può manifestarsi a qualsiasi età, è stata osservata in soggetti neonati e in persone
anziane anche se è stato evidenziato da più studi un andamento bimodale della
prima manifestazione di malattia: l’età in cui si hanno i più numerosi esordi di
psoriasi oscilla tra i 15 e i 20 anni, con un secondo picco tra i 55 e i 60 anni 13,14
.
La prevalenza di psoriasi in età pediatrica è stata stimata tra lo 0,1% e il 3%.
Sembra essere più comune nella razza caucasica, molto meno nella razza nera 15
.
Da alcuni studi è emerso che l’esordio della malattia è più precoce nel sesso
femminile (picco fra i 5 e i 9 anni) rispetto a quello nel sesso maschile (picco fra i
15 e i 19 anni) mentre la prevalenza della psoriasi in età adulta risulta simile nei
due sessi.
10
1.4. Eziopatogenesi
1.4.1. Fattori genetici
La patogenesi della psoriasi è immunomediata tale per cui fattori genetici
predisponenti interagiscono con fattori ambientali, facendo della psoriasi una
malattia multifattoriale.
La predisposizione genetica alla psoriasi è stata rilevata dagli studi epidemiologici
grazie ai quali si è dimostrato la maggiore incidenza della malattia nei parenti dei
pazienti affetti da psoriasi rispetto alla popolazione generale 16
, con concordanza
del 62-70% tra gemelli omozigoti e del 21-23% tra gemelli dizigoti.
Non è stato ancora scoperto il gene o il trascritto responsabile della malattia, ma
sono stati identificati almeno 9 loci di suscettibilità 17
.
L'associazione genetica più significativa si trova nella regione dello Human
Leukocyte Antigen (HLA) di classe I del cromosoma 6p21.3 che corrisponde
all'HLA-CW6; tale locus è detto PSORS1 ed è coinvolto nel 30-50% dei casi.
Sul braccio corto del cromosoma 6 esistono altri geni implicati nella malattia: HCR
e CDSN (corneodesmosina). Il polimorfismo di HCR è associato ed aumentato
nella psoriasi volgare mentre CDSN codifica per la corneodesmosina, una proteina
specifica della cute che risulta iperepressa nella psoriasi.
PSORS2, PSORS3, PSORS4, PSORS5, PSORS7, PSORS8 sono definiti geni di
suscettibilità e sono responsabili del rischio di ereditare la malattia; oltre a questi
geni, ne esistono altri, i cosiddetti geni modificati come ad esempio Tumor
Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa), Interluchina-10 (IL-10), Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF), responsabili, probabilmente, della severità e della varietà
delle manifestazioni cliniche della psoriasi.
Recentemente un nuovo gene, KIR2DS1, è stato descritto: si tratta del gene che
attiva il recettore delle cellule NK. Tale recettore è costituito da immunoglobuline
11
ed è ritenuto responsabile del riconoscimento delle molecole HLA-C da parte delle
cellule NK.
Un aumentata espressione di tale gene sembra essere in relazione con la comparsa
di psoriasi.
-Linfocita T e citochine
Studi recenti affermano che l’eccessiva proliferazione e differenziazione dei
cheratinociti sia guidata dai linfociti T 18
.
Il ruolo fondamentale di questi ultimi è stato dimostrato dall’efficacia di terapie
immunosoppressive come la Ciclosporina A e la tossina DAB389IL-2 (proteina di
fusione costituita da IL-2 e tossina difterica) e successivamente da evidenze di
laboratorio.
Queste comprendono:
- la capacità da parte di agenti antipsoriasici di ridurre il numero di cellule T o
APC o entrambi;
- l’efficacia clinica di terapie immunosoppressive come la Ciclosporina A e FK506
che inibiscono la produzione di citochine da parte del linfocita T CD4+;
- gli anticorpi monoclonali anti-CD4 sono efficaci agenti antipsoriasici 19
;
- cloni di cellule T derivanti da cute psoriasica promuovono negli studi
in vitro la proliferazione dei cheratinociti.
Le cellule T presenti nella placca psoriasica esprimono il CD45RO, un'
isoforma a basso peso molecolare della tirosina fosfatasi, indice delle cellule
memoria ed effettrici, il recettore dell’IL-2 (CD25) e HLA-DR, indici
rispettivamente di attivazione precoce, media e ritardata.
Un antigene non ancora identificato attiva le cellule di Langerhans naïve
nell’epidermide. Tali cellule, conosciute come cellule presentanti l’antigene
(Antigen Presenting Cell, APC), quando vengono attivate, migrano ai linfonodi
regionali dove incontrano i linfociti T naïve.
12
Per l’attivazione dei linfociti T è necessaria, in prima istanza, la stimolazione del
recettore delle cellule T (T Cell Receptor, TCR) da parte del complesso maggiore
di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex -I o II, MHC I o II)
espresso sulla superficie delle APC.
Il contatto tra cellula T e APC richiede un secondo segnale costimolatorio che è
dato dall’interazione tra molecole espresse sul linfocita T e sull’APC:
CD2/Leukocyte Function Associated Antigen-3 (LFA-3), Very Late Antigen 4
(VLA-4)/Vascular Cell Adhesion Molecole (VCAM-1), LFA-1/Intercellular
Adhesion Molecule (ICAM-1), CD40/CD40L 20
.
I linfociti attivati esprimono proteine di superficie che gli conferiscono la capacità
di migrare dai linfonodi, in cui si sono attivati, ai vasi e ai tessuti tra cui la cute.
Questo processo è mediato dall’interazione tra la glicoproteina ligando1
CLA-PSGL-1 (Cutaneous Lymphocyte-Associated Antigen -P-selectina,), espressa
sui linfociti T attivati e la E-selectina e P-selectina, fortemente up-regolate sulle
cellule endoteliali nell’'infiammazione cutanea.
Le cellule T, dopo aver effettuato legami di maggior affinità con la superficie
endoteliale (LFA-1/ICAM-1, VLA-4/VCAM-1) sono in grado di attraversare le
pareti del vaso attraverso un processo di diapedesi e seguendo il gradiente
chemiotattico, migrano nel derma e quindi nell’epidermide. Le chemochine,
responsabili della migrazione delle cellule T, sono prodotte dalle cellule
endoteliali, dai cheratinociti, dai monociti e dalle cellule di Langerhans ed il loro
rilascio è stimolato dall’Interferon- gamma (IFN-γ) e dal TNF-α.
Le cellule Th1 producono citochine pro-infiammatorie (IL-2, IFN-γ, TNF-α),
mentre le cellule Th2 producono citochine come IL-4, IL-5, IL-10. Le cellule T
attivate (CD4+ eCD8+) nelle lesioni psoriasiche producono soprattutto citochine di
tipo1. Nella placca psoriasica le cellule CD4+ sono presenti principalmente nel
derma mentre le cellule CD8+ nell’epidermide.
Il rilascio di citochine da parte dei linfociti T attivati stimola i cheratinociti e le
cellule dendritiche a secernere altre citochine.
13
Un'importante citochina pro-infiammatoria è il TNF-α, prodotto dalle cellule T
attivate, dai cheratinociti e dalle cellule dendritiche che stimola l’espressione a
livello della cute di molecole di adesione come ICAM-1, e VEGF, aumenta
l’espressione di IL-8 nei cheratinociti, richiamando cellule T nell’epidermide ed è
in grado di attivare il fattore di trascrizione nucleare KB (NF-KB), fondamentale
nell’infiammazione.
È stato riscontrato anche un aumentato livello di IFN-γ nel siero dei pazienti
psoriasici il quale stimola, l’espressione di ICAM-1 da parte dei cheratinociti
facilitando il legame tra linfociti e cheratinociti. Altre citochine sono state
recentemente riconosciute nella patogenesi della psoriasi 21
.
IL-17-A ha un ruolo centrale nella patogenesi della psoriasi intervenendo sulla
cascata infiammatoria e pertanto rappresenta un target fondamentale della terapia
medica. IL- 17-A è presente in concentrazioni più elevate nella cute affetta da
psoriasi e maggiori livelli di IL-17- A sembrano essere associati ad una maggior
gravità di patologia 22
.
IL-18 ha un effetto chemiotattico sui monociti e sulle cellule dendritiche
dell'epidermide inducendo la polimerizzazione dei filamenti di actina. Agisce in
maniera sinergica con IL-12 nell’attivazione delle cellule T naïve. Aumentati
livelli plasmatici di IL-18 sembrano essere correlati ad un aumento di NK e di
cellule T di memoria CD4+/CD45RO+ e sono coinvolti nella stimolazione del
rilascio di IFN-γ da parte delle cellule Th1.
IL-19 e IL-20 appartengono alla famiglia dell'IL-10. IL-19 viene prodotta da
precursori cellulari (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-
CSF) e dai monociti; agisce principalmente sui cheratinociti attivando diversi
fattori di trascrizione, stimola le cellule B e ha un effetto proinfiammatorio.
E’ stata recentemente dimostrata un’aumentata espressione di IL-23 nelle lesioni
psoriasiche. IL-23 è un eterodimero costituito da due subunità p40 e p19: la
subunità p40 è comune all’IL-12. IL-23 induce una risposta immune di tipo Th1
aumentando la produzione e la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule T di
14
memoria e favorisce il rilascio di IFN-γ e di IL-17, responsabile dell’attivazione di
iNOS, gene iperespresso nella psoriasi.
-Antigeni e superantigeni
E’ ormai riconosciuto che l’infezione tonsillare da Streptococco β-emolitico può
scatenare e riacutizzare la psoriasi. Il mimetismo molecolare potrebbe essere
riconducibile all’estesa omologia di sequenza aminoacidica tra la proteina M e le
citocheratine (tra cui IL-4, 16, 17) 23
.
Il superantigene determina l’attivazione policlonale del linfocita T e l’espansione
sulla loro superficie del CLA, responsabile dell' homing di tali cellule a livello
cutaneo; recentemente sono stati studiati e identificati nella psoriasi 13
autoantigeni, di cui tre con associazione significativa. Questi sono la cheratina 13
(K 13), la ribonucleoproteina nucleare eterogenea A1(hnRNP-A1) e una proteina
non precedentemente descritta: FLJ00294 24
.
Il siero di pazienti psoriasici e dei controlli è stato analizzato con le librerie di
cDNA; molti autoantigeni hanno tuttavia reagito anche nei controlli suggerendo e
sottolineando quanto l’immunoregolazione guidi la patogenesi della psoriasi 25
.
-Cellule Natural Killer
Le cellule NK sono una sottopopolazione dei linfociti citotossici esprimenti
markers di attivazione (CD16, CD56 e CD57) e markers di inibizione (CD158a e
CD94). Queste cellule sono in grado di agire senza una precedente
sensibilizzazione e la loro azione, è determinata dal tipo di ligando. Il compito
principale delle cellule NK consiste nel riconoscere e poi uccidere cellule infettate
da virus e cellule maligne non esprimenti MHC-I .
Le cellule NK-T sono linfociti che esprimono i recettori NK, ma diversamente
dalle cellule NK esprimono anche i recettori CD3 ed il recettore Tαβ. Similmente
15
alle cellule NK, sono in grado di indurre la citolisi, di immunomodulare e produrre
citochine di tipo Th2 come IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-γ implicate
nell’eziopatogenesi delle malattie autoimmunitarie. Nella psoriasi, i livelli ematici
di NK risultano ridotti, ma a livello delle placche eritemato-squamose sono
riscontrabili sia cellule NK che NK-T, associati ad un network citochinico di tipo
Th1. Si ritiene che le cellule NK migrino a livello cutaneo, si riduca il loro livello
ematico e la produzione di citochine di tipo Th2 shifti verso il network
infiammatorio di tipo Th1; in questo modo le cellule NK sarebbero responsabili del
mantenimento dell’infiammazione 26
.
- Monociti e chemochine
Queste cellule si portano a livello cutaneo e si differenziano in macrofagi che
possono così agire da cellule APC.
Le chemochine sono un gruppo di piccole proteine che mediano l’attivazione, la
differenziazione e richiamano i leucociti. Sono classificate in quattro categorie in
relazione alla posizione di due residui di cisteina nella sequenza aminoacidica:
CC-, CXC-, CX3C- e C-chemochine (dove C indica il residuo di cisteina e X
qualsiasi altro aminoacido). I recettori delle chemochine sono costituiti da proteine
G con 7 domini transmembrana e possono legare diverse chemochine, ma sono
maggiormente affini nei confronti della stessa famiglia 27
.
In particolare nei soggetti psoriasici, a livello dei monociti circolanti, è
maggiormente espresso il recettore CCR2, che lega la proteina chemiotattica per i
monociti MCP-1 e richiama i monociti nel sito di infiammazione. Nella psoriasi i
cheratinociti, se stimolati con TNF-α e IFN-γ sono in grado di produrre MCP-1 28
.
La chemochina CX3CL,conosciuta anche con il nome di fractalchina, è fortemente
up-regolata a livello endoteliale. Questa chemochina esiste in 2 forme: una forma
di membrana e una forma solubile. Quella solubile ha azione chemiotattica per le
cellule T e i monociti, mentre la forma di membrana promuove una salda adesione
16
dei leucociti, rivestendo pertanto un importante ruolo nel mantenimento
dell’infiammazione. La fractalina sembra essere coinvolta nelle fasi precoci di
malattia e sembra agire richiamando i linfociti T dal circolo ematico e
facilitandone l’attivazione 29
.
Il fattore inibitorio di migrazione dei macrofagi MIF (Migration Inhibitory Factor)
è una citochina prodotta dai macrofagi che promuove la secrezione di TNF-α e
l’attivazione dei linfociti T ed è iperespresso a livello delle placche psoriasiche 30
.
- Cheratine
I cheratinociti esprimono due principali classi di cheratine: K5, K14, K16 a livello
basale; K1 e K10 a livello sopra basale. Una alterata espressione di questi filamenti
modifica la proliferazione e la differenziazione cheratinocitaria in quanto
determina un’anomala organizzazione basale 31
. Nella psoriasi è stata osservata una
ridotta espressione di K1 e K10 e un’aumentata espressione delle cheratine
iperproliferative K6 e K16 32
.
E’ stato dimostrato che K16 è significativamente aumentata nelle lesioni
psoriasiche precoci e nella cute non lesionale, inoltre sembra, in base al risultato di
alcuni studi, che determinati livelli di espressione di K16 possano essere predittivi
di psoriasi o comunque di uno stadio preclinico della malattia 33
.
Recentemente è stata descritta una nuova proteina dello strato corneo coinvolto
nella psoriasi, la cornifelina che risulta marcatamente aumentata sia nelle chiazze
che nella cute sana di soggetti psoriasici; questo comporta la riduzione dei livelli
di loricrina, mentre determina l’aumento di quelli di involucrina 34
.
Sano e coll. 35
hanno osservato che i cheratinociti presenti nella cute psoriasica
lesionale e non lesionale esprimono Stat 3 attiva poiché diversi fattori di crescita e
citochine, inclusi IL-6, IL-10, IL-20, GM-CSF ed EGF, possono indurne
l’attivazione epidermica. Questi risultati suggeriscono quindi che Stat3 può essere
considerato un potenziale target terapeutico per il trattamento della psoriasi 36
.
17
-Fattori angiogenetici
La proliferazione dei cheratinociti è fortemente associata ad un alterato pattern
vascolare a livello del derma superficiale che si caratterizza per: marcata
dilatazione, tortuosità, aumentata permeabilità e proliferazione delle cellule
endoteliali a livello dei plessi dei capillari venosi del derma papillare. Questa
proliferazione è determinata da fattori angiogenetici di origine epidermica, fra cui
il TGF-α, il TNF-α, il PD-EGF, il VEGF e l’ESAF (Endothelial Cell Stimulating
Angiogenesis Factor) che risultano essere aumentati sia nel siero che nella cute dei
pazienti psoriasici 37
.
Il VEGF risulta iperespresso nelle placche psoriasiche favorendo l’angiogenesi,
aumentando la permeabilità vascolare, la chemiotassi endoteliale e la secrezione di
collagenasi. L’ESAF ha inoltre un’azione mitogenica nei confronti delle cellule
endoteliali ed è in grado di attivare le principali metalloproteinasi e disattivare
enzimi che le inibiscono 38
.
-Fattori neurogenici
Nella patogenesi della psoriasi l’importanza del ruolo dell’infiammazione
neurogenica è convalidata da una serie di osservazioni:
- la riacutizzazione della malattia durante periodi di stress;
-l'up-regolazione di neuropeptidi con attività pro-infiammatoria come la Sostanza
P, VIP, CGRP, PGP nelle placche psoriasiche;
-la buona risposta terapeutica ad agenti neuromodulatori, quali capsaicina,
somatostatina, peptide T;
-la remissione delle placche psoriasiche attive in siti di anestesia in seguito a
denervazione traumatica di nervi cutanei;
18
- la caratteristica distribuzione simmetrica delle lesioni cutanee.
Vari studi hanno evidenziato un aumento di NGF (Nerve Growth Factor) a livello
delle placche psoriasiche. NGF è chemiotattico per i leucociti, induce l’espressione
di chemochine quali RANTES e IL-8, stimola il reclutamento e la degranulazione
dei mastociti, determina un’up-regolazione di neuropeptidi proinfiammatori come
la Sostanza P e il CGRP, induce la diapedesi dei leucociti ed attiva le cellule T 39
.
In condizioni di stress si ha una spiccata attivazione del sistema nervoso centrale,
con un maggior rilascio di neuropeptidi, quali CGRP, Sostanza P e VIP. Alcuni
studi suggeriscono che CGRP possa up-regolare le cellule di Langerhans e che
giochi un ruolo fondamentale nello sviluppo di disturbi psicologici correlati alla
psoriasi e nelle fasi di esacerbazione della malattia 40
.
-Proteine di adesione, desmosomi e tight junctions
La E- e la P-selectina giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi della
psoriasi, permettendo il processo di diapedesi a livello endoteliale da parte del
linfocita T attivato.
Le cellule epiteliali sono unite tra loro attraverso i desmosomi la cui membrana è
costituita da glicoproteine quali la desmogleina e le desmocolline. La psoriasi è
caratterizzata da una diminuita espressione di desmocolline e questo è alla base
della rapida migrazione del cheratinocita attraverso l’epidermide 41
.
Le tight juctions si trovano principalmente a livello dello strato granulare e sono
costituite da proteine quali l’occludina, la ZO-1 e varie claudine. In particolare, le
claudine 1 e 3 sono espresse in modo alterato nella psoriasi 42
.
-Messaggeri intracellulari
TNF-α aumenta l’espressione di molecole proinfiammatorie ed è coinvolto nella
sopravvivenza cellulare attraverso NF-kB.
19
NF-kB e AP1 (Activator Protein 1) sono mediatori di alcune vie attivanti le cellule
T, mentre STATs e JAKs sono mediatori intracellulari di numerose citochine
coinvolte nella patogenesi della psoriasi; STAT1 è significativamente elevata nelle
placche psoriasiche, STAT4 è invece implicata nel meccanismo di azione di
IL-1243
.
1.4.2. Fattori scatenanti
Diversi fattori scatenanti, sia endogeni che esogeni, favoriscono l’evoluzione dalla
forma latente di malattia a quella clinicamente evidente. Tra questi ricordiamo:
fattori ormonali: è stato osservato un peggioramento della psoriasi nel periodo
premestruale, durante la pubertà e la menopausa ed in soggetti sottoposti a
terapia estrogenica;
fattori ambientali: l’esposizione ai raggi solari, che solitamente rappresenta un
fattore di miglioramento, in alcuni soggetti, soprattutto se con fototipo chiaro,
può determinare un aggravamento della patologia;
stress: si associa spesso a recidive ed esacerbazioni di malattia;
isomorfismo reattivo (Fenomeno di Koebner): caratterizzato dalla comparsa di
lesioni nei siti sottoposti a traumatismi meccanici o fisici;
farmaci: β-bloccanti, antimalarici, FANS, cortisone, salicilati, composti iodati
possono slatentizzare la patologia;
abitudini di vita: il fumo di sigaretta, l’abuso di alcol e la dieta sembrano
giocare un ruolo importante nell’andamento clinico della psoriasi;
infezioni: è uniformemente accettato il ruolo delle infezioni streptococciche
nella comparsa di lesioni psoriasiche (forma guttata) e nell’esacerbazione delle
stesse 44-46
. Anche Candida albicans e Malassezia ovalis sembrano implicati
nello sviluppo della patologia 47,48
. La condizione di immunosoppressione
20
determinata dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infine, può portare
ad una riacutizzazione della psoriasi 49
.
1.5. Istopatologia
Le alterazioni patognomoniche della psoriasi hanno un aspetto istologico
caratteristico, con interessamento di epidermide e derma. Le lesioni conclamate
sono caratterizzate da:
-marcato ispessimento delle creste interpapillari (acantosi);
- turnover epidermico accelerato di circa dieci volte rispetto alla pelle normale con
incompleta maturazione dei cheratinociti:
-assottigliamento dello strato malpighiano sovrapapillare che, per tale
caratteristica, assume la denominazione di “piatto sovrapapillare”;
-aumento delle mitosi dei cheratinociti, dei fibroblasti e delle cellule endoteliali;
-ipercheratosi paracheratosica: si tratta di un ispessimento dello strato corneo nel
cui contesto sono presenti cellule immature e nucleate disposte in lamelle che
conferiscono l’aspetto biancastro e micaceo;
-cellule infiammatorie nel derma (linfociti CD4+, CD8+ e monociti) e
nell’epidermide (polimorfonucleati) che formano nello strato corneo i
microascessi di Munro;
-neovascolarizzazione: i capillari del derma papillare appaiono ectasici, tortuosi e
beanti;
-assenza dello strato granuloso;
-papillomatosi: è l’accentuazione del profilo sinusoidale delle papille dermiche
determinato dall’allungamento delle stesse e delle creste interpapillari. Si associa
ad esocitosi dei linfociti (soprattutto CD4+) ed esosierosi sovrapapillare.
21
Questo insieme di modificazioni porta ad una stretta contiguità dei vasi del derma
all’interno delle papille con l’epidermide paracheratosica sovrastante e spiega il
caratteristico segno clinico caratterizzato dalla comparsa di multipli focolai di
sanguinamento alla rimozione della squama cornea (segno di Auspitz) 50
.
I “Microascessi di Munro-Sabouraud” sono piccoli ascessi sterili subcornei,
formati da polimorfonucleati fittamente stipati a formare le pustole spongiformi.
L’aspetto istologico varia in relazione alla fase della patologia. Nelle fasi iniziali di
malattia l’infiltrato infiammatorio è a carico del derma papillare, dove si notano
capillari tortuosi ed ectasici. Nello strato granuloso compaiono focolai
paracheratosici e aree di vacuolizzazione.
Nella fase di stato, le papille dermiche appaiono allungate (a forma di clava) ed è
ridotta la parte sovrapapillare dell’epidermide. Nello strato corneo si osservano
aree di paracheratosi confluenti. I capillari si presentano marcatamente dilatati con
infiltrato infiammatorio pericapillare. Si possono apprezzare paracheratosi,
riduzione dello strato malpighiano e ascessi di Munro nello strato corneo.
Nella variante pustolosa sono presenti raggruppamenti di neutrofili nello strato
spinoso (pustola spongiforme di Kogoj) o negli strati più superficiali
dell’epidermide, al di sotto dello strato corneo (pustola subcornea) o all’interno
dello strato corneo (pustola intracornea) 51
.
1.6. Aspetti clinici
La psoriasi presenta numerose varianti cliniche, ha un carattere dinamico ed
imprevedibile in cui si alternano periodi di remissione e fasi di riacutizzazione. Le
tipiche lesioni possono presentarsi in ogni area della superficie corporea, anche se
frequentemente si localizzano sulle superfici estensorie, spesso in maniera
simmetrica.
22
La lesione elementare è una macula-papula eritemato-squamosa, generalmente
arrotondata e a margini netti. Le chiazze si presentano con dimensioni e
conformazioni variabili: possono essere puntiformi (psoriasi puntata), oppure
guttate (un po’ più grandi), lenticolari o nummulari (come una moneta di qualche
cm di diametro). Le chiazze in via di risoluzione talvolta presentano un aspetto
circinato “ad anello” in cui si ha una risoluzione centrale con caduta delle squame
e una permanenza di lesione alla periferia. Nelle forme più gravi le lesioni possono
arrivare ad interessare buona parte (forma suberitrodermica) o tutta la superficie
corporea (psoriasi universale o eritrodermia).
Figura 2: chiazza eritemato-squamosa a margini definiti
Le squame sono di colore bianco- argento, lamellari e facilmente staccabili; il
grattamento con colpi ripetuti (grattamento metodico di Brocq) fa si che si
“sfarinino” come gocce di cera (segno della goccia), in modo tale da rendere
visibile una sottile pellicola traslucida (membrana di Duncan-Bulkley) formata
dagli strati inferiori fusi del malpighiano. Se si asporta questa pellicola si può
apprezzare un fine stillicidio ematico dovuto alla decapitazione delle papille
dermiche con rottura dei capillari ectasici che si trovano al loro apice (segno di
23
Auspitz o della rugiada sanguigna) 50
. L’eritema è presente alla periferia della
lesione, scompare alla vitro pressione e talvolta è possibile osservare un alone
ipopigmentato che circonda la chiazza dovuto alla vasocostrizione perilesionale
(anello di Voronoff). Possono essere presenti prurito e bruciore 50,52
.
1.7. Sedi elettive di comparsa
La psoriasi può manifestarsi in qualunque zona della superficie corporea, tuttavia
alcune sedi sono interessate con maggior frequenza. Queste sedi, interessate spesso
in maniera simmetrica, sono:
superfici estensorie degli arti, in particolare gomiti, ginocchia e zone
adiacenti ad esse;
dorso;
regione sacrale;
cuoio capelluto;
regioni palmo – plantari;
dorso delle mani;
unghie (onicopatia psoriasica);
La psoriasi risparmia abitualmente il volto a meno che non si tratti di forme
molto aggressive o di forme associate a seborrea.
24
Anche le grandi pieghe (ascellare, sottomammarie, inguinali) non sono
generalmente interessate, tranne nel caso della psoriasi inversa: si tratta di zone
dove è molto più facile l’impianto di micosi che, nel soggetto psoriasico, innesca la
manifestazione della psoriasi per il fenomeno di Koebner 53,54
.
2. Varianti cliniche
La psoriasi si può presentare in diverse varianti cliniche:
2.1. Psoriasi volgare
La psoriasi volgare è la più comune forma di psoriasi, presente in circa il 80% dei
pazienti. Le placche rosse e desquamanti sono distribuite simmetricamente sulle
superfici estensorie, in particolare sulle ginocchia e sui gomiti, sul cuoio capelluto,
nella zona lombo-sacrale e sui genitali. Altri siti frequentemente coinvolti sono la
cicatrice ombelicale e la piega interglutea. L’estensione della patologia varia da
paziente a paziente. Ogni singola lesione può confluire con le altre formando una
placca i cui bordi ricordano una carta geografica (psoriasi geografica). Le lesioni si
possono estendere lateralmente e assumere una forma circinata per la confluenza di
più placche (psoriasi girata). Occasionalmente si può avere una risoluzione centrale
con un aspetto ad anello (psoriasi anulare).
25
Figura 3: placca psoriasica localizzata su superficie estensoria
Altre varianti cliniche della psoriasi a placche sono state descritte a seconda della
morfologia delle lesioni.
Tra queste citiamo la psoriasi rupioide, caratterizzata da lesioni di forma conico-
patellare e la forma ostracea (denominazione usato di rado) che si riferisce a lesioni
di forma anulare, ipercheratosiche e concave, somiglianti al guscio dell’ostrica.
Infine, la psoriasi elefantina è una variante non comune, caratterizzata da spesse
scaglie, larghe placche, usualmente localizzate alle estremità inferiori 55
.
2.2. Psoriasi guttata
La psoriasi guttata (dal latino “gutta” che significa goccia) è caratterizzata
dall’eruzione di piccole papule (0,5-1,5 cm di diametro) sulla parte superiore del
tronco e della superficie prossimale delle estremità. E’ fortemente associata
all’HLA-Cw6 e frequentemente è scatenata o esacerbata in concomitanza o
successivamente a faringite streptococcica 56
.
26
Figura 4: piccole placche in paziente con psoriasi guttata localizzate su gamba
2.3. Psoriasi del cuoio capelluto
La psoriasi del cuoio capelluto colpisce circa il 50% dei pazienti. Si caratterizza
per la presenza di lesioni eritemato-squamose ben demarcate e può costituire la
prima manifestazione di malattia. Si localizza prevalentemente nelle regioni
fronto-parietali ed occipitali anche se può coinvolgere tutto il cuoio capelluto.
Raramente causa alopecia 57
.
2.4. Psoriasi a piccole placche
La psoriasi a piccole placche assomiglia, dal punto di vista clinico, alla psoriasi
guttata, ma può essere da essa distinta per il suo esordio in età più avanzata, per il
suo andamento cronico e perché si manifesta con lesioni un po' più grandi (1-2
cm) che sono più spesse e desquamanti. Questa forma è una comune presentazione
di psoriasi con esordio in età adulta in Corea e negli altri Paesi asiatici.
27
2.5. Psoriasi inversa (delle pieghe)
La psoriasi può essere localizzata nelle pieghe cutanee, come la regione ascellare,
la regione genito-crurale e il collo. La desquamazione è, di solito, minima o
assente e le lesioni presentano un eritema chiaramente demarcato e lucido che è
spesso localizzato nelle aree di contatto. La sudorazione è compromessa nelle aree
coinvolte 58
.
Figura 5: psoriasi inversa
2.6. Psoriasi eritrodermica
La psoriasi eritrodermica rappresenta una forma generalizzata di malattia che
coinvolge tutto il corpo, incluso faccia, mani, piedi, unghie. Nonostante tutti i
sintomi della psoriasi siano presenti, l’eritema è la caratteristica predominante. I
pazienti con la psoriasi eritrodermica perdono quantità notevoli di acqua per la
vasodilatazione e questo può causare ipotermia. La cute è spesso ipoidrotica a
28
causa dell’occlusione delle ghiandole sudoripare; l’edema delle estremità inferiori
è comune ed imputabile alla vasodilatazione e al passaggio di proteine dai vasi
sanguigni ai tessuti. Possono svilupparsi scompenso cardiaco a frazione di eiezione
conservata ed insufficienza epatica e renale. La psoriasi eritrodermica ha
presentazione variabile, tuttavia sono state riconosciute due forme principali 59
.
Nella prima forma, placche psoriasiche croniche coinvolgono la maggior parte o
tutta la superficie corporea e i pazienti rimangono abbastanza responsivi alle
terapie. Nella seconda forma, l’eritrodermia compare improvvisamente in maniera
inaspettata o come risultato di un trattamento esterno mal tollerato (UVB,
antralina), configurandosi come una reazione di Koebner generalizzata.
2.7. Psoriasi pustolosa
La psoriasi pustolosa è caratterizzata da pustole sterili e piatte di diametro 1-5 mm,
di colore biancastro che evolvono in croste giallastre. Si riconoscono una forma
localizzata e una generalizzata, a seconda del grado di interessamento della
superficie corporea.
La forma localizzata include due varianti cliniche:
La psoriasi palmo-plantare pustolosa è caratterizzata da piccole pustole (pochi
mm di diametro) che insorgono nelle regioni palmari e plantari. Le pustole sono
generalmente circondate da un anello eritematoso e possono essere
accompagnate da una sensazione di bruciore 60
.
29
Figura 6: psoriasi pustolosa palmo-plantare localizzata alle mani
L’acrodermatite continua di Hallopeau è caratterizzata da pustole periungueali
che evolvono in squame, spesso secondarie a traumatismi soprattutto a livello
del pollice. Possono evolvere fino ad interessare l’intero dito, l’unghia ed
associarsi a lesioni ossee. Non è rara l’evoluzione nella forma generalizzata 61
.
La forma generalizzata comprende:
La psoriasi pustolosa generalizzata (von Zumbusch) è una variante di malattia
psoriasica di solito preceduta da altre patologie. Gli attacchi sono caratterizzati
da febbre che dura qualche giorno e da un’improvvisa eruzione di pustole sterili
di 2-3 mm di diametro. Le pustole sono disseminate sul tronco, sugli arti,
incluso il letto ungueale, i palmi delle mani e le piante dei piedi e solitamente
insorgono sulla pelle eritematosa. L’eritema che circonda le pustole spesso si
espande e diventa confluente portando ad un quadro di eritrodermia.
L’eziologia della psoriasi pustolosa di von Zumbusch è sconosciuta: diversi
agenti scatenanti come infezioni, trattamenti topici irritanti e sospensione di
terapia con corticosteroidi orali possono rappresentarne il fattore scatenante 62
.
30
Questa forma di psoriasi può essere associata a complicanze e altri segni di
coinvolgimento sistemico quali ipocalcemia 63
, sovrainfezioni batteriche, sepsi
e disidratazione 64
fino a casi di sindrome da distress respiratorio acuto 65
. Per
quanto riguarda l’eziopatogenesi di questa forma, di recente sono state
identificate mutazioni autosomiche recessive sul gene IL36RN codificante
l’antagonista del recettore IL-36 che è una citochina antinfiammatoria 66,67
.
La psoriasi pustolosa anulare è una rara variante di psoriasi pustolosa. Si
presenta in forma anulare o circinata. Le lesioni caratteristiche sono pustole o
eritemi anulari. Lesioni identiche possono essere presenti nei pazienti con
l’impetigo erpetiforme, una variante della psoriasi pustolosa che si verifica in
gravidanza 68
. Il suo esordio in gravidanza avviene in genere intorno al terzo
trimestre e perdura fino al parto 69
.
La psoriasi pustolosa esantematica tende a manifestarsi dopo un’infezione
virale e si presenta con pustole diffuse e psoriasi a placche generalizzata.
Non si associa a sintomi sistemici e tende a non recidivare 70
.
2.8. Sebopsoriasi
Si manifesta con placche eritematose e desquamazione localizzata alle aree
seborroiche (cuoio capelluto, glabella, solco naso-labiale, area periorale e aree
intertriginose). Potrebbe rappresentare una variante della dermatite seborroica ed è
piuttosto resistente ai trattamenti 71
.
2.9. Psoriasi da pannolino
Insorge tra i 3 e i 6 mesi di vita sulla zona coperta dal pannolino configurandosi
come un’area rossastra a cui fa seguito, pochi giorni dopo, la comparsa di piccole
papule rosse sul tronco e talvolta sulle cosce. Queste papule presentano le tipiche
31
scaglie biancastre della psoriasi. Anche il volto può essere interessato da una
eruzione rossa e desquamante. Tende a rispondere precocemente ai trattamenti e
generalmente scompare dopo il primo anno di età 72
.
2.10. Psoriasi lineare
E’ una forma molto rara. Si presenta con lesioni lineari più comunemente
localizzate alle cosce o lungo un dermatomero a livello del tronco. Questo potrebbe
essere dovuto alla sottostante presenza di un nevo verrucoso epidermico lineare
infiammatorio (ILVEN). L’esistenza di una forma lineare di psoriasi distinta dall’
ILVEN è infatti controversa 73
.
2.11. Psoriasi delle mucose
Colpisce pazienti affetti da forme severe di psoriasi come la forma eritrodermica o
la pustolosa generalizzata. La mucosa orale presenta placche anulari grigio-
biancastre. La lingua può essere interessata da placche eritematose con bordi
rialzati e serpiginosi di colore bianco o giallo (lingua a carta geografica) oppure
può presentare fissurazioni (lingua fissurata). Anche le labbra e la regione periorale
possono essere coinvolte.
La mucosa genitale può presentare aree eritematose, generalmente senza squame,
ma non è coinvolta frequentemente 74
.
32
3. Artrite psoriasica (AP)
L’artrite psoriasica (AP) è un’artropatia infiammatoria a carattere cronico-
evolutivo associata a psoriasi 75
, classificata nel contesto delle spondiloartriti
sieronegative (SpA) assieme alla spondiloartrite anchilosante (SA), artriti
enteropatiche associate a malattie infiammatorie intestinali, artriti reattive e SpA
indifferenziate.
Da un punto di vista clinico le SpA si caratterizzano per il frequente
coinvolgimento dello scheletro assiale, l’interessamento prevalente ed asimmetrico
delle articolazioni degli arti inferiori, la flogosi a livello delle entesi e il possibile
coinvolgimento dell’occhio che si manifesta con il quadro dell’uveite anteriore
acuta ricorrente.
Sul piano sierologico sono caratterizzate dalla negatività del fattore reumatoide
(FR) e dalla frequente associazione con l’antigene di istocompatibilità HLA-B27
che risulta strettamente correlato alla suscettibilità di sviluppare i vari tipi di SpA
ed, in particolare, alla loro localizzazione assiale.
3.1. Epidemiologia ed eziopatogenesi
Nella 67% dei casi la comparsa della psoriasi precede l’esordio dell’artrite, nel
16% dei casi psoriasi ed artrite compaiono entro 12 mesi l’una dall’altra, mentre, in
circa il 15% dei casi la psoriasi può seguire anche di qualche anno la comparsa
dell’artrite.
Ad oggi, è oggetto di discussione la percentuale di pazienti psoriasici che sviluppa
manifestazioni reumatologiche, essendo stati riportati in letteratura valori
altamente variabili compresi fra lo 0,2% ed il 42%; si ritiene che attualmente in
33
Italia la prevalenza dell’AP tra i pazienti psoriasici oscilli tra il 7,7% e il 35% circa
76,77.
Per quanto riguarda l’eziologia dell’ artrite psoriasica si ipotizza un origine
multifattoriale legata a fattori genetici, ambientali e immunologici. Vista la
relazione temporale con la psoriasi è probabile che alla base vi sia un
coinvolgimento sia della risposta immunitaria innata che di quella acquisita, con
un primitivo interessamento cutaneo e successiva estensione del danno a livello
articolare in soggetti geneticamente suscettibili. Diversi studi hanno dimostrato il
ruolo fondamentale di alcune citochine, come il TNF-α (Tumour Necrosis Factor-
α), l'interleuchina 12 (IL-12), l'interleuchina 23 (IL-23) e l'interleuchina 17 (IL-
17), nello sviluppo del processo infiammatorio e del danno strutturale; queste
molecole rappresentano infatti un importante bersaglio di efficaci opzioni
terapeutiche.
Studi di immunogenetica hanno identificato come il sistema HLA sia associato alla
psoriasi e all’AP. In particolare, la psoriasi è strettamente associata agli antigeni
HLA-Cw6; l’AP risulta invece associata al B16 e a B38, B39 (nella forma
periferica) e al B27 (nella forma assiale). E’ stata rilevata, infine, un’associazione
con antigeni di classe II (DR) per la forma simil-reumatoide, nella quale si ritrova
un’aumentata frequenza di DR4.
Vari fattori possono scatenare l’insorgenza dell’AP e/o della psoriasi: tra questi i
traumi e i infezioni78
.
Lo sviluppo dell’AP a seguito di un traumatismo è infatti di comune riscontro
come è stato riportato in uno studio americano recente, in cui il 24,6% dei pazienti
presentava in anamnesi un evento traumatico precedente alla diagnosi di AP 79
.
L’importanza della componente infettiva è invece dimostrata dal fatto che nei
pazienti con psoriasi, la coltura delle lesioni cutanee è frequentemente positiva per
Streptococco o Stafilococco, dal fatto che molti pazienti con psoriasi presentano un
titolo antistreptolisinico elevato e che l’insorgenza sia della psoriasi che dell’AP
può seguire un’angina streptococcica. E’ stato anche dimostrato che super antigeni
34
(Ag) streptococcici e stafilococcici promuovono l’infiammazione e l’up-
regolazione dell’espressione del TNF-α di origine cheratinocitaria. 80
.
Diversi studi hanno sottolineato l’importanza di un'attivazione della risposta di tipo
Th1 e Th17 con rilascio di TNF-α, interferone γ (IFN-γ), IL-23, IL-17, IL-22 e
ICAM1 81
. E’ presente infiltrazione linfocitaria sia in circolo sia a livello della
sinovia e della placca psoriasica, in associazione con altre cellule della risposta
infiammatoria e produzione di citochine come IL-1, IL-16 e IL-18. Il ruolo del
TNF-α, nella patogenesi sia dell'AP che della psoriasi è convalidato, non solo dal
riscontro di aumentati livelli di tale mediatore dell'infiammazione in circolo, a
livello sinoviale e a livello della placca psoriasica stessa, ma anche dall’ottimale
risposta delle manifestazioni dell'AP ai farmaci biologici anti TNF-α.
La risposta immunitaria coinvolta nello sviluppo dell' AP è principalmente una
risposta linfocitaria di tipo T come viene dimostrato dalla presenza di un infiltrato
perivascolare linfocitario di questo tipo, sia a livello cutaneo che articolare in
pazienti affetti 82
.
I linfociti T CD8+ predominano a livello dell'epidermide, del liquido sinoviale e
delle entesi; mentre a livello del derma e della membrana sinoviale sono più
rappresentati i linfociti T CD4+; tuttavia a livello dell'infiltrato cellulare
infiammatorio mononucleare si può riscontrare anche la presenza di cellule T della
memoria CD45RO+ 83
.
3.2. Manifestazioni cliniche
L’AP interessa sia le articolazioni periferiche che la colonna. Wright e Moll (1973)
descrivono 5 quadri clinici principali: l’oligoartrite asimmetrica (il 60-70% dei
casi), la forma con interessamento delle articolazioni interfalangee distali (IFD) di
mani e piedi (5-10% dei casi), la forma mutilante (1-2%), la poliartrite simmetrica
o simil-reumatoide (15-20%) e la spondilitica (5-10%) 75
.
35
Forma oligoarticolare asimmetrica: interessa circa il 70% dei pazienti con AP.
Coinvolge soprattutto la mano (articolazioni interfalangee distali, interfalangee
prossimali, metacarpofalangee), il piede (articolazioni interfalangee distali,
prossimali, metatarsofalangee). Si associa frequentemente agli aplotipi HLA-
B16, HLA-B38 eHLA-B39.
Forma con impegno prevalente delle IFD (nota anche come forma classica):
è generalmente oligoarticolare, si associa alla presenza di onicopatia e colpisce
più spesso il sesso maschile.
Forma simmetrica “simil reumatoide”: colpisce circa il 15% dei soggetti con
AP, ha caratteristiche simili all’artrite reumatoide. Interessa in maniera
simmetrica le piccole articolazioni periferiche, in particolar modo le mani e
successivamente le grandi articolazioni con evoluzione centripeta. Dal punto di
vista clinico si evidenziano tumefazione e arrossamento dell’articolazione
coinvolta, rigidità articolare all’inizio del movimento e debolezza. Si associa
all’aplotipo HLA-DR4.
Forma mutilante: è piuttosto rara, causata da un’acroosteolisi soprattutto a
livello delle falangi distali, che conferisce alle dita il cosiddetto aspetto
radiografico denominato “pencil in cup”, determinato dall’osteolisi della
faccetta articolare prossimale della terza falange e l’assottigliamento della
faccetta articolare della seconda falange.
Forma assiale o spondilitica: si manifesta con spondilite anchilosante associata
a sacroileite. La sacroileite può esordire con dolore lombare simil-
infiammatorio notturno e con rigidità mattutina. Questa forma si associa, in
un’alta percentuale di casi, alla positività per HLA-B27.
36
Da un punto di vista clinico il paziente lamenta dolore (spontaneo, ma anche al
movimento o alla mobilizzazione passiva) e rigidità prolungata al risveglio, mentre
le articolazioni interessate sono calde e tumefatte. Caratteristica dell’AP risulta la
dattilite 84
, il cosiddetto dito a “salsicciotto, che può essere associato ad artrite di
MCF o metatarsofalangee (MTF), IFP e IFD dello stesso dito 85
. La dattilite, che
sembra associarsi alla progressione della malattia 86
, può cronicizzare fino allo
sviluppo di una tumefazione scarsamente responsiva alla terapia.
Frequente è il coinvolgimento delle guaine tendinee con sviluppo di tenosinoviti
ma il reperto tipico è l’entesite. La sede primaria del processo infiammatorio
dell’AP, come di tutte le SpA, è infatti l’entesi, cioè il punto di inserzione ossea di
legamenti, tendini e di altre componenti fibro/cartilaginee dell’apparato locomotore
87. Tale interessamento è alla base di gran parte delle manifestazioni cliniche
tipiche delle SpA, quali la sacroileite, la spondilite, l’entesite e l’oligoartrite. Sedi
tipiche di entesite risultano il tendine d’Achille, il tendine del quadricipite e il
rotuleo, così come la fascia plantare (fascite).
Altra caratteristica clinica associata all’AP è l’onicopatia psoriasica, presente
nell’80% circa dei pazienti con AP mentre risulta più rara negli psoriasici senza
artrite (20%) 88
.
Possiamo anche ritrovare altre manifestazioni associate quali uveite, congiuntivite,
uretrite ed interessamento intestinale. L’uveite è una manifestazione extrarticolare
piuttosto comune nelle spondiloartriti: si stima che il 7% circa dei pazienti con AP
presenti uveite, manifestazione che può essere osservata anche in soggetti con sola
psoriasi 89
. L’uretrite risulta associata soprattutto alle forme post-infettive.
L’interessamento intestinale, invece, si manifesta attraverso una variante aspecifica
di colite, catalogata nell’ambito delle malattie infiammatorie intestinali 90
.
I pazienti con psoriasi o con AP hanno un’aumentata incidenza di malattie
cardiovascolari e fattori di rischio cardiovascolari come ipertensione arteriosa,
37
sindrome metabolica e iperuricemia. Le malformazioni cardiache sono sicuramente
manifestazioni meno comuni e risultano più frequenti nella variante spondilitica 91
.
Dal punto divista radiografico, la PsA si manifesta soprattutto con erosioni e
apposizioni ossee interessanti le articolazioni distali, associate, talvolta, ad
infiammazione ed edema del periostio. Il coinvolgimento assiale può rimanere
asintomatico per anni, colpendo più frequentemente il rachide cervicale rispetto a
quello lombare. Il processo infiammatorio si estende alle articolazioni
interapofisarie e ai legamenti intervertebrali con formazione di ponti ossei tra le
vertebre (sindesmofiti) e marcata perdita di mobilità a livello del rachide.
In fase precoce la PsA non presenta alterazioni strutturali radiograficamente
evidenziabili, mentre è rilevabile dalla risonanza magnetica o dall’ecografia un
coinvolgimento delle entesi.
3.3. Criteri classificativi
La psoriasi artropatica è stata classificata per la prima volta nel 1973 da Moll e
Wright, come un’artrite infiammatoria sieronegativa associata a manifestazioni
cutanee psoriasiche 92
.
I criteri di Moll e Wright sono stati per anni i più utilizzati e consistono in:
artrite infiammatoria (periferica e/o sacro-ileite o spondilite);
presenza di psoriasi;
negatività del fattore reumatoide
La più recente proposta classificativa per la AP deriva da uno studio multicentrico
internazionale: il gruppo di studio CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic
ARthritis) che ha portato all’identificazione di criteri classificativi per la AP con
una sensibilità del 91,4% e una specificità del 98,7% 93
.
38
Malattia articolare infiammatoria attiva con un punteggio almeno di 3, raggiunto
considerando i seguenti item:
Psoriasi in atto (punteggio=2)
Psoriasi pregressa (senza lesioni in atto; punteggio=1)
Storia familiare di psoriasi (in assenza di storia personale di psoriasi o psoriasi
in atto; punteggio=1)
Dattilite (punteggio=1)
Neoapposizione ossea periarticolare (punteggio=1)
Assenza del fattore reumatoide (punteggio=1)
Distrofia ungueale (punteggio=1)
Figura 7: Criteri Caspar
39
4. Comorbidità
Recenti studi, condotti tramite PET-TC, e i dati ematochimici, quali l’aumento
della VES, della PCR e delle citochine pro-infiammatorie, in particolare TNF-alfa,
hanno evidenziato come, nelle persone con psoriasi, siano presenti, oltre ai classici
segni di infiammazione cutanea, anche segni di infiammazione sistemica,
soprattutto a livello vascolare, del fegato e delle articolazioni 94
.
Tra le comorbidità associate alla psoriasi rientrano, oltre alla ben nota artropatia,
malattie infiammatorie croniche intestinali, patologie oculari, malattie metaboliche
e disturbi psicologici.
Gisondi e coll. 95
hanno, in particolare, rilevato che le persone affette da psoriasi
mostrano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
Inoltre, alcune terapie protratte, utilizzate nel trattamento della psoriasi, potrebbero
aumentare il rischio di sviluppare comorbidità o rappresentare loro stesse un
rischio per infezioni sistemiche e tumori cutanei non melanoma (Non Melanoma
Skin Cancer -NMSC) 96
.
L’incidenza delle comorbidità varia in funzione dell’età, del sesso e della gravità
della psoriasi. Ad esempio, il diabete mellito di tipo 2 e le patologie ansioso-
depressive hanno una maggior prevalenza nel sesso femminile, mentre il fattore età
è correlato significativamente con l’aumento di prevalenza di ipertensione,
patologie cardiovascolari, ipercolesterolemia e anche diabete mellito di tipo 2.
Tra le comorbidità associate alla psoriasi riconosciamo patologie interessanti la
cute e patologie sistemiche:
40
-Patologie cutanee
Infezioni batteriche e micotiche: le pieghe cutanee interessate dalla forma
inversa sono spesso terreno di colonizzazione per Staphylococcus aureus e
varie specie di Candida;
vitiligine;
rischio aumentato di sviluppare neoplasie cutanee non melanocitarie e disordini
linfoproliferativi;
-Patologie sistemiche
Malattie cardiovascolari
Sulla base di alcuni studi si stima che la prevalenza di disturbi cardiovascolari
come coronaropatia, infarto miocardico acuto e ictus cerebrale, nelle persone con
psoriasi moderata-grave sia circa del 20% superiore rispetto alla popolazione
generale 97
.
Un soggetto di 30 anni affetto da psoriasi ha un rischio di infarto del miocardio 3
volte superiore a soggetti di controllo con gli stessi fattori di rischio 98
. Inoltre, la
psoriasi è associata ad un rischio 2 volte maggiore di sviluppare placche
coronariche e ictus cerebrale 97
.
Malattie infiammatorie croniche intestinali
La malattia di Crohn si manifesta con una frequenza 7 volte maggiore nei soggetti
affetti da psoriasi rispetto alla popolazione di controllo 99
. In un recente studio è
stata riscontrata una maggiore prevalenza di Crohn e di colite ulcerosa rispetto alla
popolazione di riferimento (prevalence ratio: 1,6 e 1,3 rispettivamente) 100
.
La psoriasi e la malattia di Crohn sono associate ad una positività per l’HLA-B27
ed in entrambe è stato riscontrato un infiltrato infiammatorio linfocitario con
aumentata produzione di citochine di tipo Th1. La rilevanza clinica di questa
41
scoperta è sottolineata dall’ottima efficacia di terapie che hanno come target i
linfociti e le citochine Th1 101
.
Patologie oculari
Secondo una stima basata sull’opinione di esperti, le patologie oculari possono
essere riscontrate nelle persone con psoriasi nel 10% dei casi 102
.
Tutte le strutture oculari possono essere coinvolte come conseguenza di uno stato
infiammatorio cronico e dei processi riparativi indotti.
L’uveite è potenzialmente la più grave complicanza oculare (anche se rara) che si
può osservare nelle persone affette da psoriasi, determinando in alcuni casi, una
perdita, anche irreversibile, della vista.
Sindrome metabolica
E’ una comorbidità nota e frequente nelle persone con psoriasi moderata-grave che
si manifesta con obesità addominale, ipertensione, dislipidemia, insulino-resistenza
e/o diabete 103
. Alcune citochine pro-infiammatorie, come il TNF-alfa e l’IL-17
coinvolte nella patogenesi della psoriasi potrebbero promuovere l’insulino-
resistenza e l’obesità. D’altro lato, il tessuto adiposo secerne adipochine come la
chemerina, la visfatina, la leptina e l’adiponectina che, non solo regolano il
metabolismo glucidico e lipidico e le funzioni della cellula endoteliale, ma
potrebbero anche contribuire allo stato infiammatorio 104
.
Depressione
La psoriasi può avere un importante impatto sulla sfera psicologica della persona
che ne è affetta sino a determinare scarsa autostima, depressione, ansia, polifagia,
abuso alcolico, problemi di adattamento al lavoro, delle relazioni affettive e sociali
e aumentato rischio di ideazione suicida.
Circa il 60% dei pazienti con psoriasi presenta infatti disturbi della sfera
emozionale 105
.
42
5. Valutazione clinica
La diagnosi di psoriasi si basa fondamentalmente sugli aspetti clinici della
malattia, tuttavia, nei casi di dubbia interpretazione, può essere necessario
ricorrere alla biopsia o ad altre indagini strumentali.
Sono stati sviluppati diversi indici valutativi di severità della psoriasi anche se, ad
oggi, non esiste un metodo univoco che valuti tutte le possibili misure di gravità,
intesa non solo in termini di coinvolgimento cutaneo, ma anche di “quality of life”,
impatto psicosociale e comorbidità associate.
Gli indici quantitativi più comunemente utilizzati per la determinazione della
gravità della psoriasi sono il PASI (Psoriasis Area Severity Index), il PGA (
Physicians Global Assessment) e il BSA (Body Surface Area) che misura l’area
coinvolta in relazione all’intera superfice del corpo.
Per valutare, invece, l’impatto della malattia sulla qualità di vita dei pazienti si
usano il DLQI o Dermatology Quality of Life Index che valuta, attraverso un
questionario, quanto i problemi cutanei hanno influito sulla vita del paziente negli
ultimi sette giorni e lo Skindex-29 che consente di valutare il peso dei sintomi, la
funzionalità sociale e lo stato emotivo del paziente.
5.1. Psoriasis Area Severity Index (PASI)
Psoriasis Area Severity Index (abbreviato spesso con l'acronimo PASI) è un indice
dermatologico introdotto nel 1978 da due medici svedesi, Fredriksson e Pettersson,
nel corso di uno studio che valutava l'efficacia di un derivato dell'acido retinoico in
pazienti sofferenti di una forma cronica e severa di psoriasi generalizzata, al fine di
monitorare l'evoluzione nel tempo e l'efficacia del trattamento somministrato 106
.
43
La valutazione di alcuni parametri quali estensione, desquamazione, eritema,
ispessimento e severità delle manifestazioni psoriasiche fornisce un punteggio,
variabile da 0 (assenza di psoriasi) a 72 (valore massimo, psoriasi grave).
5.1.1. Calcolo del PASI
1. Estensione delle chiazze si assegna un punteggio corrispondente alla
percentuale (%) di area coinvolta secondo questi criteri:
0: 0%
1: <10%
2: 10-29%
3: 30-49%
4: 50-69%
5: 70-89%
6: 90-100%
2. Eritema si valuta l'arrossamento della pelle utilizzando una scala da 0 a 4
(assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
3. Infiltrazione il grado di infiltrazione viene valutato utilizzando una scala da
0 a 4 (assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
4. Desquamazione il grado di desquamazione viene valutato utilizzando una
scala da 0 a 4 (assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
Tutte le caratteristiche elencate sopra sono misurate nelle quattro aree in cui viene
diviso il corpo: testa e collo, arti superiori, tronco e arti inferiori.
In ognuna di queste regioni la frazione di area superficiale totale colpita è valutata
su una scala da 0 a 6 (0, nessuna lesione, fino a 6 per >90% di coinvolgimento).
Le varie regioni del corpo sono considerate in rapporto alla loro proporzione
rispetto alla superficie corporea totale:
44
Testa e collo: 10%
Tronco: 20%
Arti superiori: 30%
Arti inferiori: 40%
Il punteggio finale del PASI risulta un punteggio composto che può essere
calcolato mediante questa formula:
PASI=0,1(Rh+Th+Sh)Ah+0,2(Ru+Tu+Su)Au+0,3(Rt+Tt+St)At+0,4(R
l+Tl+Sl)Al
[R= Redness (Infiammazione); T= Thickness (Infiltrazione); S= Scaliness
(Desquamazione); h=head (testa); u=upper extremities (estremità superiori);
t=trunk (tronco); l=lower extremities (estremità inferiori)]
Figura 8: modello di calcolo del PASI
Il valore che si ottiene è quindi una valutazione complessiva della gravità della
psoriasi ottenuta combinando i differenti punteggi nelle varie aree del corpo.
45
La scala di valutazione comprende 4 livelli:
Nessuna psoriasi
Psoriasi lieve
Psoriasi moderata
Psoriasi grave
L'indice PASI può risultare complicato per essere utilizzato in un contesto diverso
dagli studi sperimentali e dai trial clinici; ciò ha portato al tentativo di
semplificarne l'utilizzo ed all’elaborazione del "Simplified Psoriasis Area Severity
Index" (SPASI), più idoneo per un utilizzo clinico 107
.
Sono inoltre nate versioni del PASI che possono essere autosomministrabili quali il
"Self-Administered Psoriasis Area and Severity Index" (SAPASI) 108
.
5.2. Body Surface Area (BSA)
Il Body Surface Area (BSA) valuta la superficie corporea interessata da psoriasi.
Viene calcolato usando la regola del 9 o regola di Wallace secondo cui si
attribuisce ad ogni distretto corporeo un numero corrispondente a 9 o a un suo
multiplo o sottomultiplo:
-9% alla testa;
- 9% + 9% agli arti superiori;
-18% al tronco anteriormente e 18% al tronco posteriormente;
- 1% alla zona genitale;
- 18% + 18% agli arti inferiori.
Il palmo della mano, utilizzato per la misurazione, equivale all’1% del BSA.
La psoriasi viene considerata lieve se il BSA è < 5%, moderata se il BSA è
compreso tra il 5% e il 10% e severa se il BSA è > 10% 109
.
46
5.3. Psoriasis Global Assessment (PGA)
Psoriasis Global Assessment (PSA) è uno score utilizzato per stimare la gravità
della psoriasi, mediante una scala di 7 punti:
chiaro (miglioramento del 100%), nessun segno di psoriasi o presenza di
ipopigmentazione post-infiammatoria;
quasi chiaro (miglioramento del 75-99%), quadro intermedio tra il chiaro e il
lieve;
lieve (miglioramento del 50-74%), chiazza lievemente rilevata, desquamazione
e/o eritema;
da lieve a moderato (miglioramento del 25-49%), quadro intermedio tra lieve e
moderato;
moderato (miglioramento dell’1-24 %), chiazza moderatamente rilevata,
desquamazione e/o eritema;
da moderato a severo, chiazza marcatamente rilevata, desquamazione e/o
eritema;
severo, chiazza estremamente rilevata, desquamazione e/o eritema 110
111
.
47
6. Terapia
Poiché la psoriasi è una patologia cronica nessun trattamento è in grado di
impedire la sua eventuale ripresentazione. E’ pertanto necessario mettere a punto
una strategia di controllo nel lungo periodo, modulandola sia sul quadro clinico
che sugli eventuali rischi/ benefici connessi allo stato di salute del paziente.
L’efficacia di qualsiasi schema terapeutico dipende dalla compliance del paziente,
aspetto fondamentale nella gestione di malattie croniche quali la psoriasi.
6.1. Terapia topica
La terapia topica è il gold standard per il trattamento della psoriasi lieve-moderata
(<5% di BSA) e la scelta della formulazione farmaceutica (crema, unguento, gel,
lozione, mousse) assume particolare importanza a seconda della sede trattata.
- Corticosteroidi
Il meccanismo di azione dei corticosteroidi consiste nel legarsi al recettore dei
glucocorticoidi inibendo la trascrizione di vari geni inclusi IL-1 e TNF-alfa.
Hanno un’azione antinfiammatoria e citostatica ma è necessario effettuare una
terapia di durata limitata a causa dell’effetto rebound, del rischio di sviluppo di
atrofia cutanea, teleangectasie, formazione di strie e soppressione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene. In caso di localizzazioni particolarmente resistenti può
essere utile l’applicazione con bendaggio occlusivo 112
.
48
- Analoghi della vitamina D3
Gli analoghi della vitamina D3 (calcipotriolo, tacalcitolo, calcitriolo) si legano ai
recettori della vitamina D, promuovendo la differenziazione dei cheratinociti,
regolando l’iperproliferazione dell’epidermide e inibendo la produzione di diverse
citochine proinfiammatorie come l’IL-2 e l’INF-gamma. Possono causare
irritazioni cutanee, ipercalcemia e ipercalciuria in caso di sovradosaggio. E’
possibile associarli ad altre terapie, in particolare ai corticosteroidi ed il loro
utilizzo è consentito per terapie a lungo termine 113
.
- Inibitori delle calcineurine
Il Tacrolimus è un antibiotico della classe dei macrolidi che si lega alla proteina
legante l’FK506, creando un complesso che inibisce la calcineurina, bloccando il
segnale di trasduzione dei linfociti T e la trascrizione dell’IL-2. E’ utilizzato nel
trattamento della dermatite atopica, per la psoriasi l’efficacia è minore in quanto
trova difficoltà di penetrazione nelle placche; la maggior efficacia è riscontrabile
laddove lo strato corneo è più sottile. Gli effetti collaterali più frequentemente
descritti sono il bruciore nella sede di applicazione e l’irritazione cutanea.
Il Pimecrolimus, che appartiene alla classe dei macrolidi come il Tacrolimus, ha
un meccanismo d’azione ad esso simile, ma è più selettivo poiché non agisce sulle
cellule del Langerhans 114
. Ha una minor permeabilità attraverso la cute rispetto al
Tacrolimus e ai corticosteroidi topici 115
.
Gli Inibitori delle calcineurine trovano impiego nel trattamento della psoriasi in
aree delicate quali il volto, le pieghe e la zona genitale.
- Cheratolitici
Sono utilizzati, soprattutto l’acido salicilico e l’urea, per il decapaggio della
placche psoriasiche. Quando si trattano superfici molto estese, soprattutto in
49
bambini o in anziani in insufficienza renale può verificarsi un assorbimento
eccessivo di acido salicilico, provocando effetti tossici 116
.
Vengono spesso utilizzati in associazione con altre terapie, in particolare con i
corticosteroidi, che ne aumentano l’efficacia.
- Emollienti
Gli emollienti migliorano l’idratazione della cute, riducono le squame e
prevengono la formazione di fissurazioni cutanee.
- Derivati dell’acido retinoico (tazarotene)
Modula la proliferazione dei cheratinociti, determinando una diminuzione delle
squame e dello spessore. L’efficacia del tazarotene aumenta in combinazione con i
corticosteroidi e con la fototerapia.
Tra gli effetti collaterali è da ricordare la possibile irritazione con bruciore ed
eritema nel sito di applicazione e la teratogenicità 117
.
- Fototerapia
La fototerapia rappresenta un presidio efficace nelle forme di psoriasi di gravità
moderata. Il meccanismo di azione della fototerapia sembra coinvolgere i linfociti
T residenti nell’epidermide, determinandone una diminuzione mediante
meccanismi apoptotici; inoltre la produzione di citochine viene shiftata da un
pattern di tipo Th1 ad uno di tipo Th2.
Può essere suddivisa in:
UVB a banda stretta (NB-UVB)
Gli UVB a banda stretta (NB-UVB 312nm) sono più efficaci nel trattamento della
psoriasi rispetto a quelli a banda larga (BB-UVB 290-320nm). Gli effetti collaterali
sono rappresentati da fotodanneggiamento e precoce invecchiamento cutaneo,
50
eritema e aumentato rischio di neoplasie cutanee 118
. L’associazione con retinoidi
orali ha dimostrato una maggior efficacia e la possibilità di ridurre la dose
complessiva di UVB.
UVA e psoraleni (PUVA)
La lunghezza d’onda è di 360-365 nm e l’associazione con gli psoraleni (PUVA)
determina miglioramenti biologici. Gli psoraleni, assunti per os due ore prima
dell’irradiazione vengono attivati dagli UVA e si legano a due catene di DNA,
determinando un legame crociato ed effetto antimitotico 119
. La PUVA ha
dimostrato un’efficacia sovrapponibile a quella degli NBUVB (PASI 75 in > 75%
dei pazienti dopo 6 settimane), tuttavia la più importante limitazione all’uso
cronico è rappresentata dal potenziale cancerogeno. Non deve essere quindi
associata a terapie immunosoppressive che possono aumentare il rischio di
sviluppare neoplasie cutanee e si raccomanda l’uso di occhiali scuri dopo
l’esposizione per almeno 12 ore 120
. Controindicazioni alla PUVA sono:
gravidanza, allattamento, LES, porfirie, fotosensibilità, pregresso melanoma,
cardiopatie gravi, insufficienza epatica o renale grave.
• Laser ad eccimeri (XeCe)
Consiste in un laser (radiazione monocromatica) che emette UVB a 308 nm di
lunghezza d’onda 121
. Il tempo di esposizione è molto più breve rispetto alla
classica fototerapia e viene diretto soltanto sull’area interessata. La dose è
somministrata in base al fototipo del paziente e allo spessore della chiazza
psoriasica 122
.
51
6.2. Terapia sistemica
La terapia sistemica costituisce la scelta più efficace nei pazienti affetti da forma
medio-severa di psoriasi. Tale terapia si avvale di farmaci tradizionali o in
alternativa di farmaci biologici.
Tra i farmaci tradizionali abbiamo:
- Ciclosporina A;
La ciclosporina blocca la trascrizione dei geni delle citochine nei linfociti T, previa
interazione con una proteina citoplasmatica nota come ciclofilina A o FKBP12.
Questo complesso farmaco-recettore va ad inibire la proteina fosfatasi 2B chiamata
anche calcineurina (PP2B), che defosforila il fattore di trascrizione NF-AT
permettendone l'entrata nel nucleo. Se l'NF-AT non viene defosforilato, non può
entrare nel nucleo e innescare l'espressione genica di certe citochine come
l'interleuchina 2 (IL-2).
Uno studio più recente ha dimostrato che può interferire con un altro fattore di
trascrizione chiamato NF-κB (Fattore Nucleare delle catene leggere anticorpali κ),
anch'esso coinvolto nell'espressione genica di proteine infiammatorie ed
immunitarie.
Al dosaggio di 2,5-5 mg/Kg/die è un farmaco molto attivo e rapido, portando ad un
notevole miglioramento della psoriasi nell’80-90% dei casi entro 12-16 settimane.
Lo schema terapeutico prevede solitamente l’utilizzo per periodi intermittenti di
12-24 settimane per il rischio di ipertensione, carcinogenesi e nefrotossicità.
Tra gli effetti collaterali più frequenti si ritrovano la nefrotossicità che può
condurre ad un aumento della creatinina ed ipertensione arteriosa ed alterazioni
neurologiche quali tremori, cefalea, parestesie e/o iperestesie.
La sua efficacia si manifesta in 4-6 settimane dall’inizio del trattamento. Le terapie
prolungate con basse dosi di ciclosporina sono state messe in relazione con un
rischio aumentato di sviluppare neoplasie cutanee non melanocitarie 123
.
52
- Methotrexate (MTX)
Il Methotrexate è un analogo dell’acido folico ed inibisce competitivamente
l’enzima diidrofolato reduttasi e molti enzimi dipendenti dal folato per la loro
attivazione. Inibisce la sintesi delle purine, determinando un accumulo
extracellulare di adenosina, la quale ha dimostrato un potente effetto
antinfiammatorio. Può avere una latenza di efficacia di 4-8 settimane. La maggior
parte dei pazienti risponde a 10-20mg/settimana, raggiungendo dopo 16 settimane,
nel 60% circa dei casi, il PASI 75. Tra gli effetti collaterali si annoverano: tossicità
epatica con aumento dei relativi indici AST e ALT e possibile fibrosi,
mielodepressione con quadri di anemia e piastrinopenia, teratogenicità. L’acido
folico (5 mg/die nei giorni in cui non si somministra MTX oppure solo 5 mg il
giorno dopo aver assunto MTX) può essere utile nel limitare la comparsa di nausea
ed anemia megaloblastica. La somministrazione e.v. di acido folico si rende
invece necessaria in caso di sovradosaggio 124
.
- Acitretina
L’Acitretina è un retinoide di sintesi, largamente impiegato nel trattamento della
psoriasi, in particolare della forma pustolosa generalizzata ed eritrodermica. Il
dosaggio con cui si ottiene la miglior risposta è 0.5-1 mg/kg/die; in genere si inizia
con una dose di 0.5 mg/kg/die per poi incrementare la dose in base alla risposta
clinica. Tuttavia, poiché differenti dosaggi di Acitretina sono risultati efficaci, non
esiste un regime terapeutico considerato ottimale. E’ necessario adattare il piano
terapeutico al paziente e alla sua risposta clinica, aumentandone o diminuendone
progressivamente il dosaggio 125
. Gli effetti collaterali più frequenti sono costituiti
da cefalea, secchezza delle mucose, infiammazione delle mucose oculari, orali e
respiratorie, disturbi dermatologici, artralgia, mialgia. L’Acitretina può causare
53
anche epatotossicità con conseguente alterazione della funzionalità epatica,
iperlipidemia, alopecia ed in seguito a trattamenti prolungati sono state descritte
alterazioni radiologiche vertebrali addensanti (iperostosi). Il farmaco è teratogeno e
per questo il suo utilizzo in donne fertili deve sempre essere accompagnato da una
contraccezione 126
.
I farmaci biologici invece sono costituiti da anticorpi monoclonali, chimerici o
umanizzati che inibiscono specifiche molecole coinvolte nella patogenesi della
psoriasi 127,128
.
Vengono proposti a quei pazienti con forma medio-grave di patologia che non
rispondono o che sono intolleranti alle terapie con Ciclosporina, Acitretina,
Methotrexate e fototerapia. Prima di iniziare la terapia con il biologico è necessario
effettuare uno screening (anamnesi del paziente, esami ematochimici di routine, Rx
torace, Quantiferon Test; esami virologici) e un attento follow-up durante il
trattamento (valutazione della risposta cutanea, esami ematochimici di routine ogni
3-6 mesi, esami virologici, Rx torace e Quantiferon Test una volta all’anno) poiché
questi farmaci a bersaglio molecolare hanno un importante impatto sul sistema
immunitario.
I farmaci biologici usati per il trattamento della psoriasi sono :
• Inibitori del TNF-alfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab;
• Inibitori dell’IL-12/Il-23: Ustekinumab.
• Inibitori dell’IL-17: Secukinumab, Ixekizumab;
• Inibitori della PDE4: Apremilast.
- Infliximab (Remicade®/ Remsima® / Inflectra®)
L’Infliximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 con un’alta specificità e
avidità per il TNF-α, nella sua forma solubile e transmembrana. La risposta clinica
54
è estremamente rapida, il PASI 75 si ottiene in circa l’80-85% dei pazienti alla
settimana 10. La somministrazione è endovenosa; per consentire un ottimale
mantenimento dell’efficacia nel lungo termine e per ridurre il livello di anticorpi
anti-farmaco neutralizzanti è raccomandato un regime terapeutico standardizzato
con infusioni regolari di 5 mg/kg ogni 8 settimane ( 5 mg/kg alla settimana 0, 2, 6
e poi ogni 8 settimane).
Le indicazioni terapeutiche sono diverse: psoriasi, psoriasi artropatica, artrite
reumatoide, spondilite anchilosante, morbo di Crohn degli adulti e dei bambini,
rettocolite ulcerosa degli adulti e dei bambini 129
.
- Etanercept (Enbrel®/ Benepali®)
L’Etanercept è una proteina di fusione umana in grado di legarsi al TNF-α solubile
neutralizzandone l’attività. Studi randomizzati controllati hanno dimostrato il
raggiungimento di un PASI 75 nel 48% dei pazienti alla settimana 12. Lo schema
terapeutico prevede la somministrazione di 50 mg per 2 volte a settimana per 12
settimane, con un mantenimento successivo di 50 mg 1 volta a settimana.
L’Etanercept è approvato anche per il trattamento della psoriasi moderata-severa o
severa in età pediatrica (a partire dagli 8 anni di età) alla dose di 0.8 mg/kg per
settimana. La ridotta emivita plasmatica e la rapida eliminazione dopo sospensione
del trattamento, lo rendono un farmaco molto utile in circostanze particolari come
la necessità di sottoporsi ad un intervento chirurgico o la gravidanza e
l’allattamento. A differenza degli altri anticorpi monoclonali anti-TNF,
l’Etanercept non induce la formazione di anticorpi neutralizzanti il farmaco, ciò
giustifica la persistenza della risposta nel lungo periodo. In aggiunta a questo, è
stato dimostrato che la sospensione del trattamento non determina effetto rebound,
motivo per cui oltre ad una terapia continua è possibile effettuare anche una terapia
intermittente. La somministrazione sottocutanea può provocare una reazione nel
sito d’iniezione, solitamente transitoria. Etanercept può essere impiegato nel
trattamento di varie patologie: psoriasi a chiazze degli adulti e dei bambini,
55
psoriasi artropatica, artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, alcune forme di
spondiloartriti 130,131
.
- Adalimumab (Humira®)
L’Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1),che lega ed inibisce il
TNF-α solubile e transmenbrana, bloccandone l’interazione con i fattori p75 e p55
a livello della membrana cellulare. Alla settimana 16 di trattamento è stata riportata
una risposta PASI 75 nel 71-80% dei soggetti, PASI 90 nel 45-52% e PASI 100 nel
17-20%. Lo schema terapeutico prevede la somministrazione di 80 mg alla
settimana 0, poi 40 mg alla settimana 1, quindi 40 mg ogni 2 settimane come
mantenimento. Le reazioni avverse più comunemente descritte sono infezioni delle
alte vie respiratorie e sinusite, reazioni nel sito di somministrazione (eritema,
prurito, dolore o tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.
L’Adalimumab ha diverse indicazioni terapeutiche: psoriasi a chiazze degli adulti e
dei bambini, psoriasi artropatica, artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile,
alcune forme di spondiloartriti, idrosadenite suppurativa, morbo di Crohn e
rettocolite ulcerosa 132
.
- Ustekinumab (Stelara®)
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1k interamente umano che lega con
elevata affinità e specificità la subunità proteica p40 delle citochine umane IL-12 e
IL-23, inibendone l’attività e impedendone il legame con la rispettiva proteina
recettoriale IL-12Rβ1, espressa sulla superficie di cellule immunitarie. La
posologia raccomandata è di 45 mg sottocute (90 mg con peso corporeo 100Kg),
da somministrare alla settimana 0 e 4 e successivamente ogni 12 settimane.
L’efficacia del farmaco è stata dimostrata mediante uno studio controllato nei
confronti di Etanercept (studio ACCEPT) dove la risposta PASI alla dodicesima
56
settimana si osserva nel 67,5 % e nel 73,8 % dei pazienti trattati con Ustekinumab,
rispettivamente 45 e 90 mg e nel 56,8% dei pazienti trattati con Etanercept 133
. Lo
studio PHOENIX 1 134
ha dimostrato che il trattamento continuativo con
Ustekinumab per 5 anni fornisce una risposta clinica stabile ed ha un buon profilo
di sicurezza 135
. Sulla base dei dati disponibili, l’interruzione del farmaco non
sembra associarsi a rebound ed il tempo mediano di comparsa di recidiva è di 15
settimane. Alcuni pazienti sviluppano anticorpi anti-Ustekinumab, in genere a
livelli bassi e senza correlazioni con l’insorgenza di infezioni nel sito di iniezione
Da poco è presente l’indicazione per la psoriasi artropatica, oltre che per quella a
chiazze; per quest’ultima può essere utilizzato anche nei bambini a partire dai 12
anni di età 133,136
.
Le possibili reazioni avverse nei pazienti in trattamento con Ustekinumab sono
rappresentate da infezioni delle vie respiratorie superiori, depressione, capogiri,
cefalea, lombalgia, mialgia ed eritema nel sito di iniezione.
- Secukinumab (Cosentyx®)
Secukinumab è un anticorpo monoclonale in grado di legarsi ed inibire l’IL-17A,
citochina coinvolta nella patogenesi della psoriasi 137
. Lo schema terapeutico si
basa sulla somministrazione di una dose di 300 mg alla settimana 0, 1, 2, 3, e poi
una dose di mantenimento mensile. Ogni dose da 300 mg viene somministrata in
due iniezioni sottocutanee di 150 mg. L’efficacia del Secukinumab è stata
dimostrata in studi placebo-controllati e mediante uno studio controllato nei
confronti di Etanercept (studio FIXTURE) . In quest’ultimo la risposta PASI 75
alla settimana 12 si osserva nel 77,1% dei pazienti trattati con Secukinumab e nel
44% dei pazienti trattati con Etanercept. L’indicazione terapeutica è la psoriasi a
chiazze medio-severa e severa dell’adulto 138
, artrite psoriasica e spondilite
anchilosante. Gli effetti indesiderati più comuni di Cosentyx sono infezioni delle
vie respiratorie superiori e rinite.
57
- Ixekizumab (Taltz®)
La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato dal 2016 Ixekizumab per il
trattamento di adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Ixekizumab è un anticorpo monoclonale IgG-4 che si lega all’Interleuchina 17-A
impedendo a quest’ultima di legarsi al suo recettore e inibendone la capacità di
innescare la risposta infiammatoria alla base dello sviluppo della psoriasi. Il regime
posologico del farmaco è costituito da una dose iniziale di 160 mg per via
sottocutanea, seguita da un’iniezione di 80 mg ogni due settimane (per 12
settimane) e infine una dose di mantenimento di 80mg una volta al mese. Gli studi
hanno evidenziato che Ixekizumab è efficace nel trattamento della psoriasi a
placche in pazienti che necessitano di terapia sistemica. La psoriasi a placche è
migliorata in misura maggiore nei pazienti trattati con Taltz rispetto a quelli trattati
con placebo o con Etanercept 139
.
In tre studi (UNCOVER-3), condotti su più di 3.800 pazienti affetti da psoriasi,
l'89 % di quelli trattati con Taltz ogni due settimane ha ottenuto una riduzione pari
al 75 % del punteggio PASI dopo 12 settimane. Questo dato si confronta con il 4
% ottenuto dai pazienti trattati con placebo e il 48 % ottenuto dai pazienti trattati
con Etanercept, in due dei tre studi. Inoltre, l'82 % dei pazienti trattati con Taltz
presentava una pelle esente o quasi esente da psoriasi dopo 12 settimane rispetto al
4 % dei pazienti trattati con placebo e al 39 % dei pazienti trattati con Etanercept.
In due studi, il trattamento è stato prolungato nei pazienti che hanno ottenuto un
miglioramento della psoriasi con Taltz somministrato ogni due settimane per 12
settimane. Al termine di un ulteriore trattamento con Taltz somministrato ogni 4
settimane per 48 settimane, il 78 % dei pazienti ha ottenuto una pelle esente o
quasi esente da psoriasi. Gli effetti indesiderati più comuni di Taltz sono dolore e
arrossamento nel punto in cui si effettua l’iniezione ed infezioni a livello del torace
e gola 140
.
58
- Apremilast (Otezla®)
L’Apremilast agisce inibendo la fosfodiesterasi 4 (PDE4) specifica per l’adenosin
monofosfato ciclico (cAMP). L’inibizione della PDE4 aumenta i livelli
intracellulari di cAMP, che di conseguenza provocano una down-regolazione della
risposta infiammatoria modulando l’espressione di TNF-α, IL-23, IL-17 e altre
citochine infiammatorie implicate nella patogenesi della psoriasi. Viene impiegato
nel trattamento di pazienti affetti da psoriasi a placche moderata-grave e artrite
psoriasica141,142
La sicurezza e l’efficacia dell’Apremilast sono state dimostrate da due studi
placebo-controllati (ESTEEM 1 ed ESTEEM 2) 143
, i quali hanno dimostrato una
risposta PASI 75 alla settimana 12 del 33.1% e del 28.8% dei pazienti trattati con
Apremilast e nel 5.3% e nel 5.8% dei pazienti trattati con placebo. Lo schema
terapeutico prevede una dose iniziale di 10 mg il giorno 1, che viene gradualmente
aumentata nell’arco di una settimana fino alla dose raccomandata di 30 mg due
volte al giorno.
Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da diarrea, nausea, infezioni
delle vie aeree superiori e cefalea.
59
7. La psoriasi ungueale
La prevalenza del coinvolgimento ungueale nei pazienti con la psoriasi è
approssimativamente del 50% 144
e uno studio tedesco condotto nel 2010 su 3531
pazienti con la psoriasi ha rilevato che il coinvolgimento ungueale è prevalente nei
soggetti maschili (11,2%) 145
.
La durata della malattia influenza la severità delle alterazioni ungueali ed i pazienti
con onicopatia presentano solitamente manifestazioni cutanee per un periodo più
lungo rispetto ai pazienti senza coinvolgimento ungueale 146
.
La presenza di psoriasi ungueale è spesso associata con la severità delle lesioni
cutanee. Hallaji e coll. descrivono la relazione tra queste due variabili attraverso la
seguente equazione: per ogni singolo aumento di un punto di gravità della psoriasi
ungueale, la severità della patologia cutanea aumenta di 10 punti 147
anche se
nell’1-5% dei pazienti, le alterazioni compatibili con l’onicopatia psoriasica sono
presenti in assenza di lesioni cutanee 148
.
L’infiammazione dell’unghia nella psoriasi può essere un fattore predisponente per
infezioni fungine secondarie: l’associazione tra queste due condizioni si verifica tra
il 4,6 e il 30% dei pazienti con psoriasi ungueale e le lesioni causate da queste due
patologie assumono aspetti simili 149
.
Le alterazioni ungueali possono aiutare a diagnosticare i pazienti con artrite
psoriasica, specialmente quando le lesioni cutanee sono assenti 150
; l’associazione
tra coinvolgimento ungueale e articolare infatti è ampiamente descritto in
letteratura 144,145,151,152
e circa l’80% dei pazienti con artrite psoriasica presentano il
coinvolgimento ungueale nel corso della loro vita.146,153-155
Le ripercussioni negative sulla qualità della vita sono notevoli 156
: spesso le
persone che presentano onicopatia tendono a nascondere le mani e i piedi e ridurre
le interazioni sociali 157,158
.
60
Lo studio condotto da Jong e coll. su 1728 pazienti ha mostrato che l’onicopatia
psoriasica causa un importante problema estetico nel 93% dei pazienti, riduzione
delle attività giornaliere e lavorative nel 60% dei pazienti, mentre il 52% dei
soggetti riferisce come sintomo il dolore.156
Per queste ragioni, nel 2009, Ortonne e
coll. hanno proposto la “Nail Psoriasis Quality of Life Scale-NPQ10” per valutare
l’impatto dell’onicopatia sulla qualità della vita 159
.
Le unghie delle mani sono più frequentemente colpite rispetto a quelle dei piedi 160
e la manifestazione delle alterazioni ungueali avviene nella maggior parte dei casi
dopo l’esordio delle lesioni cutanee 161
.
Un ritardo di circa 9 e 11,5 anni dalle manifestazioni ungueali rispetto a quelle
cutanee è riportato da Van der Velden 162
e da Klaassen rispettivamente; questo
scarto di tempo potrebbe giustificare la bassa incidenza di onicopatia psoriasica nei
bambini 161
.
Il gruppo di McGonagle ha recentemente proposto che il complesso entesi-unghia
possa rappresentare un elemento centrale per la comprensione dei diversi profili di
malattia psoriasica ungueale 163
. Secondo l’Autore, infatti, a livello
dell’articolazione interfalangea distale, una parte delle fibre del tendine estensore
del dito si estende in una lamina superficiale che va a formare la radice dell’unghia
e una lamina profonda che si fonde con il periostio, a sua volta connesso con il
letto ungueale attraverso fasci di fibre collagene.
7.1. Anatomia dell’unghia
Le unghie fanno parte degli annessi cutanei e derivano da una differenziazione dei
cheratinociti. Ogni unghia è costituita dalla lamina ungueale, struttura trasparente e
dura che ricopre la superficie dorsale della falange distale ed è costituita da cellule
cheratinizzate, prive di nucleo, strettamente aderenti.
61
La lamina ungueale poggia sul letto ungueale ed è circondata dalle pieghe ungueali
(prossimali e laterali) che la delimitano. L’unghia nella sua parte distale appare di
colorito rosaceo in quanto la trasparenza della lamina permette di visualizzare il
sottostante letto fittamente vascolarizzato 163
. La parte prossimale della lamina
ungueale, chiamata lunula, è, invece, opaca e biancastra; tale regione è costituita da
cheratina di nuova formazione cui si sovrappone lo strato corneo della plica
ungueale prossimale formando l’eponichio, o cuticola. Al di sotto del margine
distale della lamina ungueale si trova uno strato corneo (iponichio) che rappresenta
la continuazione del letto ungueale. La lamina ungueale è prodotta dalla matrice
ungueale ed è situata al di sotto della piega ungueale prossimale. Man mano che
l’unghia cresce, la lamina ungueale scivola sul letto ungueale mantenendosi
aderente ad esso. Sia il derma del letto, sia il derma della matrice sono in contatto
diretto con il periostio della falange distale.
Figura 9: sezione longitudinale dell’unghia
La piega ungueale prossimale è una piega cutanea costituita da una porzione
dorsale e da una porzione ventrale. La porzione dorsale della piega ungueale
prossimale è in continuazione con la cute del dorso delle dita; la porzione ventrale,
invece, si continua con la matrice ungueale.
Quest’ultima è costituita da una porzione prossimale che produce i 2/3 superiori
della lamina e da una porzione distale che ne produce il terzo inferiore. La
62
differenziazione e la cheratinizzazione delle cellule della matrice seguono un
decorso obliquo, diretto anteriormente e verso l’alto e ciò spiega come alterazioni
della matrice prossimale determinino lesioni della superficie dorsale della lamina,
mentre alterazioni della matrice distale provochino anomalie del margine libero e
della porzione ventrale della lamina.
I rapporti contratti fra unghia ed entesi sono stati recentemente rivisti: per quanto
fosse ormai stabilito che il sito di inserzione del tendine estensore sulla falange
distale fosse molto vicino alla matrice ungueale, è stato dimostrato che le fibre del
tendine si attaccano direttamente alla matrice stessa 155
.
Dato questo stretto legame, evidenziato dagli studi di McGonagle e Guero 155,164
,
l’entesite sembra strettamente correlata alla patologia della matrice dell’unghia. Il
processo infiammatorio, estendendosi dall’entesi del tendine estensore alla matrice,
potrebbe favorire il distacco dei cheratinociti dalla porzione prossimale della
superficie ungueale con la conseguente formazione delle tipiche alterazioni
puntiformi (pitting). Allo stesso tempo, l’entesite dei legamenti collaterali, che
collegano i tendini flessori agli estensori, potrebbe determinare l’onicolisi.
7.2. Manifestazioni cliniche
La psoriasi ungueale si caratterizza per una serie di caratteristiche cliniche alcune
coinvolgenti la matrice ungueale, altre la lamina ungueale.
Le alterazioni tipiche della matrice sono:
• Pitting
• Crumbling
• Leuconichia
• Linee di Beau
• Spots rossi nella lunula
63
Le alterazioni tipiche del letto ungueale sono:
• Onicolisi
• Ipercheratosi
• Discromie
• Macchie a chiazza d’olio (salmon patch)
• Emorragie a scheggia
Con il termine pitting si intende la presenza di piccole (0,5-2 mm) depressioni
cupuliformi della superficie della lamina ungueale di diversa grandezza e
profondità, distribuite sulla lamina in maniera irregolare, che conferiscono
all’unghia un aspetto simile a quello di un ditale da cucito. È l’alterazione di più
frequente riscontro nella psoriasi ungueale, ma può essere evidenziata anche in
altre patologie come l’alopecia areata e l’eczema. Il pitting è causato da un’alterata
cheratinizzazione della matrice prossimale che porta alla persistenza di focolai di
cellule paracheratosiche negli strati più superficiali della lamina. La scarsa
coesione di queste cellule determina, al minimo traumatismo, l’allontanamento di
piccoli frammenti cornei dalla superficie della lamina e la comparsa delle
depressioni.
Figura 10: pitting ungueale in paziente con psoriasi
64
Lesioni psoriasiche più estese, frequentemente associate alla psoriasi artropatica,
possono causare a livello della matrice il cosiddetto crumbling (irregolarità della
superficie) che può portare fino ad una completa distruzione dell’unghia.
La leuconichia si manifesta con la comparsa di aree biancastre a livello della
superficie ungueale, di forma e dimensioni variabili; è causata dalla presenza di un
focus di paracheratosi negli strati intermedi dell’unghia.
Le linee di Beau si presentano come solchi lineari, trasversali, spesso più
accentuati al centro della lamina che progrediscono distalmente con la crescita
dell’unghia. Sono espressione di un’interruzione temporanea dell’attività mitotica
della matrice prossimale. Le linee di Beau possono essere provocate da
microtraumatismi, affezioni dermatologiche della matrice e malattie sistemiche.
A livello della matrice intermedia e distale possono comparire piccole lesioni che
appaiono come spots rossi, mentre lesioni più estese possono determinare la
presenza di una lunula rossa, visibile prima che il letto ungueale vada ad oscurare
queste alterazioni.
L’onicolisi è determinata dal distacco della lamina ungueale dal letto, che nella
maggior parte dei casi, inizialmente, insorge a livello della porzione distale o
laterale della lamina e poi progredisce in senso prossimale fino ad interessare
l’intera unghia. È determinata dal coinvolgimento dell’iponichio da parte della
psoriasi.
Figura 11: onicolisi
65
La regione di unghia coinvolta appare di colorito biancastro per la presenza di aria
al di sotto della lamina ed è separata dalla porzione sana da una banda eritematosa.
L’onicolisi psoriasica viene spesso colonizzata da batteri cromogeni, come
Pseudomonas aeruginosa, che gli conferiscono una colorazione bruno verdastra.
L’ipercheratosi subungueale è la manifestazione più tipica dell’onicodistrofia
psoriasica del pollice. Si ha un accumulo di squame paracheratosiche sotto la
lamina ungueale che tendono ad esitare in onicolisi nelle unghie delle mani, mentre
nelle unghie dei piedi aderiscono più tenacemente alla lamina e si accumulano
creando un ispessimento.
Nei casi più gravi, la lamina è quasi completamente distrutta e sostituita da squame
ipercheratosiche del letto ungueale.
Le chiazze a macchia d’olio o salmon patch, appaiono come aree a contorni
irregolari di forma ovalare o rotonda, generalmente di piccole dimensioni, di
colorito giallastro o rosa salmone, localizzate al centro dell’unghia.
Figura 12: chiazza color salmone
Il loro aspetto è dovuto al fatto che le squame sono compresse al di sotto del letto
ungueale e quindi imbibite di siero, il quale gli conferisce il tipico colore giallo-
rosato che ne determina la somiglianza ad una goccia d’olio. Sono un segno
caratteristico della psoriasi in quanto non si riscontrano in altre patologie. Quando
66
all’interessamento del letto si associa anche quello dell’iponichio, le chiazze vanno
a contornare il margine prossimale dell’area onicolitica.
Le emorragie a scheggia sono visibili attraverso la lamina ungueale come linee
filiformi di lunghezza compresa fra i 2-3 mm. Inizialmente di colore prugna,
diventano nell’arco di 1-2 giorni più scure, brune o nere. Si localizzano nella
porzione distale della lamina ungueale e sono riconducibili all’interessamento
psoriasico delle anse capillari del letto ungueale, che decorrono in direzione
longitudinale, con conseguente dilatazione e trombosi 165,166
.
Figura 13: emorragie a scheggia
7.3. Istologia
Uno dei reperti più caratteristici dell’unghia affetta da psoriasi è costituito dalla
presenza di uno strato granuloso a livello della lamina ungueale e dall’assenza
della normale zona cheratogena, con conseguente sostituzione della lamina stessa
da parte di uno strato corneo spiccatamente eosinofilo.
Nello strato corneo è stata messa in evidenza la presenza di materiale PAS positivo
e di un infiltrato linfo-istiocitario oltre alla spongiosi ed esocitosi che
caratterizzano le lesioni subungueali di colorito giallastro. L’ispessimento dello
strato corneo del letto ungueale e la presenza di paracheratosi ed ascessi di Munro
determinano lesioni ipercheratosiche subungueali biancastre.
67
Le emorragie a scheggia sono determinate dalla rottura di fini capillari lungo le
creste interpapillari epidermiche subungueali, mentre l’onicolisi è caratterizzata
dalla paracheratosi del letto ungueale e dell’iponichio. La presenza di piccoli
ammassi di paracheratosi nella porzione dorsale della lamina ungueale, causa la
formazione di pitting, poiché le cellule paracheratosiche sono poco adese e
distaccandosi con l’avanzamento distale della lamina, determinano la comparsa
delle tipiche depressioni 167
.
7.4. Esami strumentali
La diagnosi di onicopatia psoriasica è fondamentalmente clinica: si ricercano tutti i
segni precedentemente descritti, tenendo presente che, fatta eccezione per il
salmon patch, segno esclusivo della psoriasi, le altre alterazioni possono essere
presenti anche in patologie cutanee differenti.
L’identificazione di concomitanti manifestazioni cutanee e del coinvolgimento
articolare può essere d’aiuto, tuttavia, i casi in cui si ha il solo coinvolgimento
ungueale possono essere più difficili da diagnosticare.
Farias et all. suggeriscono l’uso del dermatoscopio, uno strumento non invasivo, di
facile impiego ed economico nei pazienti con diagnosi ambigua. Quando è
presente onicolisi, l’uso del dermatoscopio può rivelarsi necessario per
l’identificazione del bordo eritematoso che è specifico dell’onicopatia psoriasica e
che non può essere apprezzato ad occhio nudo 168
. La dermoscopia dell’iponichio
mette in evidenza capillari dilatati, distribuiti in maniera irregolare, tortuosi ed
allungati 169
. Il crumbling del piatto ungueale è segno di psoriasi severa: la
dermoscopia della parte prossimale del piatto ungueale mostra che le irregolarità
sono primarie poiché sono prodotte dalla matrice dell’unghia e non secondarie ad
infezione microbica.
68
Nella fase subacuta della psoriasi pustolosa (Acrodermatite di Hallopeau) la
dermascopia del letto ungueale mostra vasi dilatati ed emorragie e può permettere
la visualizzazione di piccole pustole 170
.
La capillaroscopia periungueale, una metodica generalmente utilizzata per lo
studio del microcircolo nei pazienti con malattie del collagene, può essere
impiegata nei soggetti con sospetto di psoriasi. Uno studio brasiliano pubblicato
nel 2012 ha evidenziato come aree avascolari sono particolarmente comuni nei
pazienti con psoriasi ungueale a causa di un alterato trofismo ungueale 171
.
L’ingiallimento dell’unghia, la leuconichia, l’ipercheratosi, l’onicoressia e la
distrofia dell’unghia osservabili nella psoriasi sono spesso simili alle
manifestazioni tipiche dei pazienti con infezioni fungine. Inoltre è stata dimostrata
una maggior incidenza di onicomicosi in pazienti con psoriasi ungueale, ragione
per cui test micologici, colture fungine ed esami istopatologici devono spesso
essere effettuati 172
.
Le biopsie del letto e della matrice, che permettono un miglior esame delle
caratteristiche istologiche delle lesioni, non sono effettuate di routine.
Le più comuni motivazioni sono riconducibili alla complessità della procedura, al
rischio di provocare cicatrici e alla riluttanza dei pazienti. Tuttavia la biopsia
potrebbe essere di aiuto in situazioni in cui la psoriasi si manifesta esclusivamente
alle unghie 173
. Uno studio americano ha proposto dei criteri diagnostici per
l’onicopatia psoriasica : la presenza di neutrofili nell’epitelio del letto ungueale
costituisce il criterio maggiore mentre l’ipercheratosi associata alla paracheratosi,
essudato sieroso, focale ipergranulosi e iperplasia dell’epitelio del letto ungueale
costituiscono i criteri minori 174
.
Poiché la presenza di onicopatia nel paziente psoriasico è un fattore predittivo di
futuro sviluppo di AP, due strumenti diagnostici ci possono essere d’aiuto:
l’ecografia e la risonanza magnetica nucleare (MRI).
Il piatto ungueale osservato usando gli ultrasuoni è stato oggetto di studio di
Aydin et al. che ha sottolineato come l’onicolisi, il pitting e lo sfaldamento
69
dell’unghia siano maggiormente presenti nei pazienti che mostrano un
ispessimento delle entesi dei tendini estensori. Un’altra importante scoperta è stata
l’associazione osservata fra l’entesopatia interfalangea, l’ispessimento
dell’epidermide e l’edema del derma, suggerendo un intima relazione tra la
patologia cutanea e le entesi adiacenti 175
.
Lo scopo di Dalbeth e coll. è stato quello di correlare le varie manifestazioni della
patologia psoriasica con immagini MRI della falange distale e determinare il ruolo
delle alterazioni delle falangi distali nella progressione dell’onicopatia psoriasica
nell’artrite psoriasica. I risultati della sua ricerca hanno portato a constatare che le
unghie con onicolisi e ipercheratosi alla radice sono maggiormente associate a
erosioni e proliferazioni ossee della falange distale visibili alla MRI. L’edema a
livello della falange distale è associato alla comparsa di onicolisi e ipercheratosi a
livello delle unghie corrispondenti 176
.
Nel caso dell’artropatia psoriasica, lo studio con MRI dell’unghia effettuato da
Soscia e coll. 177
ha messo in evidenza che il coinvolgimento ungueale è un
importante segno di danno della falange distale e di conseguenza dell’artrite
dell’articolazione interfalangea. Gli Autori hanno anche dimostrato che tutti i
pazienti con psoriasi, anche in assenza di evidente onicopatia, mostrano
caratteristiche alterazioni alla RMI 178
.
Anche l’ecografia può fornire importanti informazioni: la normale lamina ungueale
appare come una banda trilaminare delimitata da due linee iperecogene
(appartenenti alla porzione dorsale e ventrale della lamina rispettivamente) nette,
regolari e continue separate da una sottile banda anecogena intermedia. Il letto
ungueale è visualizzabile come una banda ipoecogena difficilmente distinguibile
dal tessuto sottocutaneo. I rilievi ecografici patologici nell’onicopatia psoriasica
interessano sia la lamina che il letto ungueale.
Nelle fasi iniziali di malattia, si può osservare una minima perdita della tipica
iperecogenicità della porzione ventrale della lamina ungueale. La completa fusione
delle linee iperecogene (con conseguente perdita della banda intermedia
70
anecogena) a livello della lamina ungueale e l'ispessimento del letto ungueale
(distanza tra porzione ventrale e falange distale >2.5 mm) sono più frequenti nelle
fasi avanzate. In condizioni normali una minima quantità di flusso ematico può
essere osservata all’interno del letto ungueale (dovuto alla presenza di piccoli vasi
arteriosi e venosi). Questo flusso aumenta esponenzialmente in presenza di
onicopatia psoriasica 179
.
Diversi studi hanno evidenziato come l’Optical Coherence Tomography abbia un
importante valore diagnostico nella patologia ungueale tanto da essere considerata
superiore all’ecografia per la migliore risoluzione dell’immagine 180,181
.
Recentemente è stata sviluppata la Dynamic OCT, che è in grado di rilevare
particolari movimenti, come il flusso sanguigno e di fornire un’immagine del
pattern vascolare specifico della patologia 182
.
7.5. Terapia
La scelta del trattamento dipende dal quadro clinico e dal tipo di paziente
interessato. Molti pazienti presentano solo un lieve coinvolgimento ungueale
senza segni di AP. Questi pazienti possono avvalersi di trattamenti topici, mentre il
trattamento sistemico è indicato nei pazienti con onicopatia ungueale severa,
maggior impatto sul Quality Of Life, o concomitante presenza di lesioni cutanee
moderate-severe.
La terapia sistemica dovrebbe essere scelta se la AP è evidente. La scelta del
trattamento dipende inoltre da fattori legati al paziente, compresa l’età, malattie
concomitanti, terapie in atto, preferenze individuali e rischi del trattamento 183
.
71
Tabella 1: Terapia dell’ onicopatia psoriasica
Trattamenti topici Trattamenti
sistemici
orali
Farmaci
biologici
Trattamenti
non
farmacologici
-Corticosteroidi topici
-Terapie combinate con
corticosteroidi
-Derivati della vitamina D3:
calcipotriolo,tacalcitolo,calcitriolo;
-Tazarotene
-Inibitori topici della calcineurina
-Antralina
-5-Fluorouracile
-Miscellanea di terapie topiche:
allopurinolo,methotrexate
intralesionale, acido silicico
colloidale, estratto di Indigo
Naturalis
-Methotrexate
-Acitretina
-Retinoidi
-Apremilast
-Miscellanea di
terapie sistemiche:
sulfasalazina, esteri
dell’acido fumarico,
leflunomide
-Infliximab
-Adalimumab
-Etanercept
-Golimumab
-Certolizumab
Pegol
-Secukinumab
-Ixekizumab
-Ustekinumab
-Trattamento laser
-Fototerapia: topica,
sistemica e
fotodinamica
-Radioterapia
72
8. Valutazione clinica
Diversi assessment tools sono stati proposti e utilizzati in letteratura ai fini di
valutare la gravità dell’onicopatia psoriasica e di osservare l’efficacia dei
trattamenti medici. Di questi soltanto NAPSI e N-PGA risultano validati ed
utilizzati più frequentemente nella pratica clinica quotidiana.
8.1. NAPSI (NAil Psoriasis Severity Index)
È un indice numerico, obiettivo, standardizzato per definire e quantizzare la gravità
della psoriasi ungueale.
Costituisce il sistema di riferimento negli studi inerenti l’onicopatia psoriasica.
Ogni unghia coinvolta viene suddivisa mediante una linea orizzontale ed una
longitudinale in 4 quadranti immaginari; successivamente si valutano i segni
specifici di psoriasi in ciascuno dei quadranti interessati.
• Valutazione del letto ungueale
Il letto dell’unghia verrà valutato in base alla presenza di ciascuno dei seguenti
segni clinici: onicolisi, emorragie a scheggia, ipercheratosi subungueale, chiazze
color salmone. Ad ogni unghia viene dato un punteggio compreso tra 0 e 4 (0 =
nessun segno; 1-2-3-4 = presenza di un segno rispettivamente in uno, due, tre e
quattro quadranti).
• Valutazione della matrice ungueale
La matrice ungueale verrà valutata in base alla presenza di ciascuno dei seguenti
segni clinici: pitting, leuconichia, eritema della lunula e irregolarità della lamina.
73
Ad ogni unghia viene dato un punteggio compreso tra 0 e 4 (0 = nessun segno; 1-2-
3-4 = presenza di un segno rispettivamente in uno, due, tre e quattro quadranti).
Il punteggio finale dipenderà dalla presenza di ogni singolo segno nei vari
quadranti e potrà quindi variare da 0 a 32 per ogni singola unghia. La somma dei
punteggi di tutte le unghie rappresenta il punteggio NAPSI totale (0-320 o 0-640 se
vengono incluse anche le unghie dei piedi) 184
.
8.2. Nail–PGA (Nail Physician’s Global
Assessment)
Sono pochi, in letteratura, i riferimenti a questo indice, tantomeno la descrizione
della modalità di calcolo dello stesso. Il Nail-PGA score varia da 1 a 5 a seconda
della severità della patologia 185,186
.
1 molto lieve;
2lieve;
3 moderato;
4 grave;
5 molto grave
Si tratta di un giudizio basato sulla pratica clinica. Non dipende tanto da quante
unghie siano coinvolte, ma piuttosto da quanto le singole unghie siano
danneggiate.
Per esempio, se ho un paziente con una sola unghia coinvolta, ma che presenta
tutte le 8 alterazioni previste dal NAPSI distribuite su tutta la superficie ungueale,
il punteggio di gravità che dovrò assegnare sarà alto, nonostante tutte le altre
unghie siano normali.
74
8.3. TARGET NAPSI
Il Target NAPSI prende in esame esclusivamente l’unghia maggiormente
interessata dalla psoriasi (unghia target), e valuta la presenza di tutti gli 8 segni
clinici (onicolisi, emorragie a scheggia, ipercheratosi subungueale, chiazze color
salmone, pitting, leuconichia, spots rossi della lunula e assottigliamento della
lamina) in ciascun quadrante dell’unghia, dando un punteggio da 1 a 32 187
.
8.4. NAPSI score modificato (mNAPSI)
Le unghie non sono più divise in quattro quadranti. Le alterazioni valutate sono
sette e non otto come quelle del NAPSI. Il pitting, l’onicolisi, le chiazze color olio
e le irregolarità della lamina sono valutate secondo una scala di gravità che va da 0
a 3. La leuconichia, l’ipercheratosi, le emorragie a scheggia e le macchie rosse
della lunula sono considerate come presenti o assenti. Lo score varia da 0 a 13 per
ciascuna unghia e da 0 a 260 se si considerano tutte le unghie.
- Onicolisi/ Macchie color olio
• 0= Assenza di onicolisi e macchie color olio
• 1= 1-10% dell’unghia presenta onicolisi o macchie color olio
• 2= 11-30% dell’unghia presenta onicolisi o macchie color olio
• 3= > 30% dell’unghia presenta onicolisi o macchie color olio
75
-Pitting (numero di pits)
• 0= assenza di pits
• 1= 1-10 pits presenti sull’unghia
• 2= 11-49 pits presenti sull’unghia
• 3= > 50 pits sull’unghia
- Crumbling (percentuale di crumbling sull’unghia)
• 0= assenza di crumbling
• 1= 1-25% dell’unghia presenta crumbling
• 2= 26-50% dell’unghia presenta crumbling
• 3= >50% dell’unghia presenta crumbling
Leuconichia, emorragie a scheggia, ipercheratosi, macchie rosse della lunula
ricevono punteggio zero se assenti, 1 se presenti 188
.
8.5. NAPSI RICONSIDERATO
Van Der Velden et al. affermano che le alterazioni considerate nel NAPSI sono
frequenti nei pazienti con psoriasi fatta eccezione per la leuconichia, che non
mostra una maggior incidenza rispetto a quella riscontrata nei soggetti sani. Per
tale ragione gli Autori propongono che questa alterazione non venga inclusa in un
assessment tool per l’onicopatia psoriasica 162
.
Garzitto et al. osservano che alcune alterazioni che non sono prese in
considerazione nel NAPSI come le linee di Beau, l’onicomadesi, il coinvolgimento
delle pliche ungueali mostrano un’ incidenza più alta nei pazienti affetti da psoriasi
rispetto a soggetti non affetti 189
.
Aktan et al., infine, sostengono che il NAPSI ha una maggiore attendibilità per lo
studio del letto ungueale rispetto all’analisi delle alterazioni della matrice. Nel loro
76
studio, mostrano come pitting, discromia con macchie color olio, ipercheratosi
subungueale siano alterazioni più comuni rispetto alla leuconichia che è la meno
frequente 190
.
8.6. BARAN’S NAIL PSORIASIS SEVERITY
INDEX
Baran ha sviluppato un sistema numerico che valuta le alterazioni cliniche a
seconda del sito della patologia 191
. Il medico quantifica la severità di ogni singola
alterazione e le somma per ottenere il punteggio finale. Le manifestazioni ungueali
possono trovarsi sulla matrice prossimale (pitting, linee di Beau, onicomadesi,
trachionichia e sfaldamento), sulla matrice media (leuconichia), nel tessuto
subungueale distalmente alla lunula (ipercheratosi, onicolisi, emorragie a scheggia,
macchie d’olio) o coinvolgere l’intera unghia. Le emorragie a scheggia non sono
considerate nel calcolo in quanto si ritiene siano causate da traumatismi. Anche
l’onicomadesi e lo sfaldamento ungueale non vengono contemplate nello score.
Per quanto riguarda il pitting il punteggio viene così assegnato:
• meno di 10 pits lieve
• tra 10 e 20 pits moderato
• sopra 20 pits grave
77
Linee di Beau:
• Una linea trasversale lieve
• Due/ tre linee trasversali moderato
• Oltre tre linee trasversali severo
L’ipercheratosi subungueale viene calcolata con l’utilizzo di un calliper:
• Minore di 2 mm lieve
• Tra 2 e 3 mm moderato
• Sopra i 3 mm severo
Per valutare l’onicolisi l’unghia viene suddivisa in otto quadranti uguali da tre
linee orizzontali e una verticale che passa per il centro dell’unghia: ogni quadrante
corrisponde al 12,5% dell’intera unghia. Il punteggio pertanto viene così
assegnato:
• Coinvolgimento dal 12,5% al 25% lieve
• Coinvolgimento dal 25% al 50% moderato
• Coinvolgimento superiore al 50% severo
78
8.7. CANNAVO’ SCORING SYSTEM
Cannavò, nello score da lui elaborato, prende in considerazione cinque segni clinici
della psoriasi ungueale (onicolisi, pitting, ipercheratosi, irregolarità del piatto
ungueale, discromie a goccia d’olio) prima e dopo trattamento medico. La severità
delle alterazioni va da 0 (assenza di lesione) a 3 (lesione severa). Inoltre al paziente
viene chiesto di esprimere la gravità della sua malattia, la limitazione funzionale
che quest’ultima comporta e l’efficacia dei trattamenti 192
.
8.8. N-NAIL (Nijmegen-Nail psoriasis Activity
Index tooL)
In questo score le emorragie a scheggia non sono incluse nella valutazione poiché
ritenute presenti anche in altre patologie come il lichen planus e l’alopecia areata e
poco frequenti nei pazienti con onicopatia psoriasica (con una prevalenza tra lo 0,4
e il 10,1%). Anche la leuconichia viene omessa nel N-NAIL perché è stato
osservato che è presente con la stessa incidenza nella popolazione sana. Gli Autori
hanno deciso di includere le 3 alterazioni nel N-NAIL che più spesso determinano
il quadro clinico della psoriasi.
Le macchie color olio e l’onicolisi sono il risultato dello stesso processo
patogenetico e per tale ragione sono state interpretate come una singola
alterazione. Anche le linee di Beau sono incluse nello score poiché recenti studi
hanno dimostrato che la loro incidenza in soggetti con onicopatia psoriasica è
maggiore rispetto a quella della popolazione generale 186
.
79
Il punteggio viene così assegnato:
Tabella 2: N-NAIL
8.9. NAPPA
E’ diviso in tre parti: un questionario che valuta la qualità della vita del paziente
(NAPPA- QoL) e un questionario che è a sua volta suddiviso in due componenti.
Di queste, la prima valuta i benefici dei trattamenti medici secondo il paziente (the
Patient Benefit Index, NAPPA-PBI), la seconda la severità della patologia
(Psoriasis Clinical Assessment of Severity, NAPPA-CLIN).
Lo studio condotto da Augustin et al. ha riportato che il NAPPA-QoL e il NAPPA-
PBI sono ritenuti chiari (84%), comprensivi (95%) dai pazienti, correlano
positivamente con gli altri questionari sulla qualità della vita e sono risultati
sensibili a miglioramenti sul piano clinico-terapeutico, mentre il NAPPA-CLIN ha
elevata correlazione con il NAPSI ( r = 0.97, P < 0.001) 193
.
Onicolisi/Macchie
color olio
Pitting Crumbling Linee di
Beau
Ipercheratosi
subungueale
0 Assenti Assente Assente Assenti Assente
1 0% - 25% Lieve Lieve 1 linea 1mm
2 25% - 50% Moderato Moderato 2 linee 2mm
3 >50% Severo Severo 3 o >3
linee
3 o >3mm
80
9. Studio
Il presente studio è stato condotto presso la Clinica Dermatologica Universitaria
Pisana dell’Ospedale Santa Chiara, diretta dal Professor Marco Romanelli, con
l’intento di sviluppare un nuovo assessment tool classificativo di gravità per
onicopatia psoriasica.
9.1. NaPsoSS (Nail Psoriasis Staging Score)
Il NaPsoSS è un nuovo assessment tool di valutazione di gravità per onicopatia
psoriasica.
Nasce dalla considerazione che, a livello mondiale, gli assessment tools ad oggi
utilizzati, non sono di facile riproduzione nella pratica clinica quotidiana e non
presentano ottima sensibilità nel riflettere le variazioni cliniche (miglioramenti,
peggioramenti, stabilità) in seguito alla somministrazione della terapia 188
.
NaPsoSS cerca di semplificare il modello di calcolo proposto dal NAPSI attraverso
l’eliminazione della divisione ungueale in quadranti e di velocizzarne i tempi di
applicazione. Inoltre si vuole proporre come score classificativo, al pari del Nail-
PGA prevedendo una divisione in classi di gravità della condizione ungueale.
NaPsoSS prende in considerazione le medesime alterazioni ungueali contemplate
nel NAPSI (pitting, leuconichia, alterazioni della superficie, spots rossi della
lunula, onicolisi, ipercheratosi, salmon patch, emorragie a scheggia) ma da questo
si differenzia per il fatto che il punteggio per ogni unghia viene attribuito in base
alla presenza o all’assenza della singola alterazione. Se l’alterazione è presente
sull’unghia si dà il punteggio 1 se è assente 0, senza la suddivisione in 4 quadranti
per ogni singola unghia prevista dal NAPSI.
81
Figura 14 a: modello calcolo NAPSI Figura 14 b: modello calcolo NaPsoSS
Le due figure (14a e 14b) mostrano come le alterazioni presenti sulla solita unghia
vengano computate in maniera distinta applicando l’indice NAPSI o l’indice
NaPsoSS. Nell’unghia in esame l’unica alterazione osservabile è la leuconichia.
Nella figura 14a possiamo vedere come si calcola il punteggio con l’indice NAPSI:
la superficie ungueale viene divisa in quattro quadranti uguali valutati
singolarmente. Nel nostro caso la leuconichia è presente in ogni quadrante pertanto
il punteggio totale sarà 4 ( 1+1+1+1). L’indice NapSoSS (figura 14 b), invece, non
prevede la suddivisione dell’unghia in quadranti ma la valuta nel suo insieme. La
leuconichia è presente su tutta la superficie, ma è l’unica manifestazione di
patologia psoriasica presente tra le otto contemplate, pertanto il punteggio totale
sarà 1. Il punteggio NaPsoSS varia da 0 a 8 (essendo 8 le anomalie ungueali prese
in esame) per ogni singola unghia, con un massimo di 160 se si considerano le 20
dita.
82
Onicolisi Ipercheratosi Macchie
rosse della
lunula
Emorragie
a scheggia
Pitting Leuconichia Macchie
color
salmone
Irregolarità
della
superficie
I MD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
II MD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
III MD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
IV MD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
V MD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
I MS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
II MS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
III MS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
IV MS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
V MS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
I PD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
II PD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
III PD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
IV PD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
V PD 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
I PS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
II PS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
III PS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
IV PS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
V PS 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
Tabella 3: Rappresentazione tabulare NaPsoSS. Legenda: MD= mano destra, MS= mano
sinistra, PD= piede destro, PS=piede sinistro; i numeri ordinali rappresentano le unghie delle
dita corrispondenti (Es: IV PS= unghia del quarto dito del piede sinistro)
83
10. Materiali e metodi
Sono stati reclutati 71 pazienti affetti da psoriasi afferiti all’Ambulatorio Psoriasi
della Clinica Dermatologica Pisana tra il Marzo 2016 e il Luglio 2017.
10.1. Criteri di inclusione dei pazienti
I requisiti necessari richiesti ai pazienti per essere inseriti nello studio erano:
- età maggiore di 18 anni;
- presenza di qualsiasi forma di psoriasi comparsa da almeno 6 mesi precedenti la
visita ambulatoriale con alterazioni ungueali clinicamente evidenti;
- firma del consenso informato per documentazione fotografica, ai sensi del
decreto legislativo 30 giugno 2003, n. 196, codice in materia di protezione dei dati
personali.
10.2. Criteri di esclusione dei pazienti
I criteri di esclusione dei pazienti erano rappresentati da:
-presenza di patologie e disordini degli annessi clinicamente ascrivibili a
traumatismo, malattie sistemiche, altre patologie dermatologiche;
-presenza di anomalie della pigmentazione ungueale riconducibili a contatto con
sostanze coloranti, affezioni sistemiche (alcaptonuria, argiria, emocromatosi,
farmaci, malattia di Wilson), deposizione di melanina all’interno della lamina
(farmaci, traumi, AIDS, endocrinopatie, malattie infiammatorie dell’unghia, nevi e
melanomi ungueali);
-presenza di Herpes Simplex e verruche delle pieghe ungueali e del letto ungueale;
-infezione micotiche attualmente in atto (dermatofiti, muffe non dermatofitiche,
lieviti), in trattamento o risolte da meno di 6 mesi prima della visita ambulatoriale
-presenza di smalto sulle unghie.
84
10.3. Acquisizione di immagini cliniche
Le foto delle unghie sono state ottenute con l’utilizzo di una fotocamera da 8 Mp
con risoluzione 3264 x 2448 pixel.
Le mani e i piedi sono stati fotografati appoggiati su teli verdi di carta dopo aver
chiesto ai pazienti di togliere eventuali segni di riconoscimento (anelli, bracciali,
orologi) ed oscurando, se presenti, tatuaggi, per garantire l’anonimato.
Le foto sono state eseguite nella solita stanza, con le stesse condizioni di
illuminazione e cercando di mantenere la medesima distanza dall’obiettivo per
ogni scatto.
Le foto delle mani sono state effettuate invitando il paziente a flettere palmarmente
le dita in modo da mostrare le unghie all’obiettivo e appoggiando il dorso delle
mani su un telo verde di carta.
I piedi sono stati fotografati dall’alto sopra il telo verde adagiato sul pavimento.
10.4. Raccolta dei dati anamnestici
Per ciascun paziente è stata creata un’apposita cartella personale che raccoglieva
informazioni anamnestiche, in particolare l’età, dati antropometrici, l’età di
insorgenza e la durata della psoriasi, la familiarità per tale patologia.
10.5. Valutazione di severità del
coinvolgimento ungueale
Lo studio in oggetto è stato svolto prendendo in considerazione due assessment
tools tra quelli descritti: NAPSI e Nail-PGA.
Il primo è stato scelto in quanto si tratta di un validato indice di valutazione
dinamico, il più utilizzato su scala mondiale nella pratica clinica quotidiana,
mentre il Nail-PGA, è stato scelto perché presuppone la suddivisione della
85
patologia ungueale in classi di gravità: molto lieve, lieve, moderato, severo, molto
severo.
Per ogni paziente è stato calcolato il NAPSI, il Nail-PGA e il NaPsoSS.
Il NAPSI e il NaPsoSS sono stati valutati dallo stesso operatore ripetendo la
misurazioni due volte in tempi diversi, mentre il Nail-PGA è stato calcolato al
momento della visita in Ambulatorio Psoriasi da tre operatori diversi in maniera
indipendente al fine di ridurre i possibili errori di giudizio insiti nella valutazione.
E’ stato anche preso in considerazione il tempo necessario per calcolare il NAPSI e
il NaPsoSS di ogni singolo paziente avvalendosi di un cronometro. Per ciascun
punteggio sono state effettuate due misurazioni dal medesimo operatore e di queste
è stata utilizzata la media matematica al fine di ridurre il margine di errore della
singola misurazione.
86
11. Analisi statistica
I dati raccolti sono stati inseriti in un database Excel 2016 (Microsoft, Redmond,
WA) e successivamente importati in IBM SPSS Statistics for Windows, Versione
21.0 (Armonk, NY: IBM Corp). La statistica descrittiva del campione è stata
realizzata avvalendosi dei dati anamnestici dei pazienti. Sono state calcolate le
medie, le deviazioni standard per i singoli valori e le percentuali dopo che i dati
sono stati inseriti nel database Excel 2016 (Microsoft, Redmond,WA).
Sono state valutate le correlazioni esistenti tra gli indici NAPSI, NaPsoSS, Nail-
PGA utilizzando il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman e quello di
Pearson per le misurazioni con distribuzione non parametrica e parametrica
rispettivamente.
E’ stato condotta un’analisi di regressione lineare sulle variabili in esame , si è
calcolato il coefficiente di determinazione R² per valutare la bontà di adattamento
dei modelli statistici e il p-value per osservare la significatività statistica dei dati.
La divisione del NaPsoSS è stata effettuata sulla base delle percentuali di
distribuzione dei valori del campione in esame utilizzando i percentili.
E’ stato applicato il Test t di Student sulle misure dei tempi NAPSI e NaPsoSS al
fine di valutare la significatività statistica della differenza fra le medie dei valori
raccolti utilizzando i due indici.
87
12. Risultati
12.1. Descrizione del campione
Il nostro campione era rappresentato da 71 pazienti, di cui 41 uomini e 30 donne.
L’età media del campione era 57,66 anni (DS± 13,22), il peso medio 77,55 kg
(DS±18,36), altezza media 168,89 cm (DS± 9,66) con un BMI medio 27,02 Kg/m²
(DS± 5,04)
Numero
pazienti
Età(aa) Peso(Kg) Altezza(m) BMI(Kg/m²) Età
insorgenza
psoriasi(aa)
Durata
della
psoriasi(aa)
M 41 56,68 85,33 1,74 27,99 38,8 17,88
F 30 59 66,91 1,61 25,69 45,03 13,96
TOT. 71 57,66 77,55 1,68 27,02 41,44 16,22
Tabella 4: descrizione del campione
I soggetti di sesso maschile (57,75 % del campione) presentavano un’età media di
59 anni, un peso medio di 85,33 kg, un’altezza media di 174,40 cm e un BMI
medio di 27,99Kg/m².
I soggetti di sesso femminile (42,25 % del campione) presentavano un’età media
leggermente più bassa, pari a 56,68 anni, un peso medio di 66,91 kg, un’altezza
media di 161,36 cm e un BMI medio di 25,69 Kg/m².
Da indagini anamnestiche è emerso che 32 (45,07%) dei pazienti in esame
presentavano una storia familiare di psoriasi, mentre 39 (54,93%) riferivano di non
avere familiari affetti da tale patologia. L’età media di esordio della patologia era
88
di 41,44 anni (DS± 18,33): 38,8 anni nei maschi e 45,03 nelle femmine, con una
durata media della patologia di 16,22 anni con deviazione standard di 15,74.
12.2. Alterazioni ungueali
Per quanto riguarda la localizzazione è stata evidenziata una maggior incidenza di
onicopatia esclusiva delle unghie delle mani riscontrata in 46 pazienti (64,79%)
rispetto all’esclusivo coinvolgimento delle unghie dei piedi, osservata in 9 pazienti
(12,68%) e di entrambe, presente in 16 pazienti (22,54%).
Alcuni Autori 148
considerano il pitting come la manifestazione ungueale più
frequente nella psoriasi, mentre uno studio italiano del 2012 condotto su 178
pazienti ha rilevato che è l’onicolisi la più frequente manifestazione 153
. Salomon e
coll., invece, nel loro studio, in cui sono stati reclutati 106 pazienti con psoriasi,
evidenziano che l’alterazione più comune è l’ipercheratosi 194
.
Dal nostro studio abbiamo rilevato che la manifestazione più frequentemente
osservata è la chiazza color salmone, mentre l’ipercheratosi è il segno clinico più
spesso riscontrato a livello del primo dito del piede.
Grafico 1: localizzazione dell’ onicopatia psoriasica
0 10 20 30 40 50
Unghie mani
Unghie piedi
Unghie mani + Unghie piedi
89
Le alterazioni ungueali sono apparse con questa distribuzione:
emorragie a scheggia: 35 pazienti (49,3%);
leuconichia: 45 pazienti (63,38%);
irregolarità della lamina: 29 pazienti (40,85%);
macchie rosse della lunula: 11 pazienti (15,49%);
ipercheratosi: 16 pazienti (22,54%);
macchie color salmone: 67pazienti (94,37%);
onicolisi: 35 pazienti (49,3%);
pitting: 20 pazienti (28,17%)
Grafico 2: manifestazione delle alterazioni ungueali. Sulle ascisse si riportano le alterazioni,
sulle ordinate il numero di pazienti che ne sono affetti
L’alterazione più frequentemente riscontrata è stata il salmon patch riscontrata in
67 pazienti, la meno riscontrata è stata lo spot rosso della lunula osservata su 11
pazienti.
Di seguito è stato creato un diagramma a torta che esprima le percentuali di
comparsa delle alterazioni ungueali in riferimento al numero di alterazioni totali.
35
45
29
11 16
67
35
20
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Grafico 3: percentuali di presentazione delle alterazioni ungueali
12.3. Correlazione tra gli indici
Il NAPSI medio calcolato sul campione in esame è 36,9 con una deviazione
standard 28,09; il NaPsoSS medio è 14,15 (DS± 9,05), mentre il Nail-PGA medio
è 2,53 (DS±1,08).
Dopo aver calcolato, per ogni paziente, il punteggio NaPsoSS, Nail-PGA e NAPSI
abbiamo cercato la correlazione intercorrente tra i vari scores.
In un primo momento è stata valutata la correlazione esistente tra i valori trovati
con il Nail-PGA e il NAPSI, i due indici validati e con cui intendiamo correlare il
nostro score NaPsoSS.
La correlazione, trovata con il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman,
è risultata molto forte: 0,896. Questo ci permette di dimostrare la capacità di
valutazione del quadro ungueale.
Emorragie a scheggia
Pitting
Alterazioni superficie
Macchie lunula
Leuconichia
Ipercheratosi
Onicolisi
Salmon patch
91
Figura 15: correlazione tra le variabili con coefficiente di Spearman
In seconda istanza abbiamo cercato la correlazione tra il NaPsoSS e il NAPSI.
E’ stato elaborato uno scatterplot, ovvero un grafico di dispersione dei tre indici
valutativi al fine di mostrare in maniera chiara ed immediata il legame che
intercorre tra di essi.
Grafico 4: scatterplot dei tre scores: l’immagine evidenzia la correlazione tra di essi presente
Le variabili NAPSI e NaPsoSS sono riportate su uno spazio cartesiano e i dati sono
visualizzati tramite una collezione di punti.
92
Dal grafico si può evincere come, tra l’indice NaPsoSS e NAPSI, intercorra una
relazione di correlazione lineare positiva.
Tale correlazione è stata statisticamente valutata con l’indice di correlazione di
Pearson o coefficiente di correlazione lineare ottenendo il seguente risultato:
0,937, ovvero molto forte.
Figura 16: correlazione lineare tra le variabili secondo l’indice di correlazione di Pearson
E’ stata successivamente effettuata l’analisi della regressione lineare tra le variabili
in esame : R² è risultato essere 0,879 con p< 0,05.
Grafico 5: interpretazione grafica della correlazione lineare tra le variabili NaPsoSS e NAPSI
L’equazione della retta, detta retta di regressione è stata calcolata con il metodo
dei minimi quadrati, dove y= NaPsoSS, x=NAPSI, m è il coefficiente angolare e q
l’intercetta.
Il modello lineare a cui si fa riferimento è y= mx+q.
93
Figura 17: R-squared tra le variabili NaPsoSS e NAPSI
Infine abbiamo utilizzato una misura statistica non parametrica di correlazione per
valutare la correlazione esistente tra il NaPsoSS e il Nail-PGA, ovvero il
coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman.
Questo perché il Nail-PGA prevede la distinzione in 5 categorie qualitative
ordinali: molto lieve, lieve, moderato, severo, molto severo.
Da questa valutazione è emerso una correlazione molto forte fra i due indici: 0,902
(r=0,902, P <0,05)
Figura 18: correlazione tra le variabile utilizzando l’indice di Spearman
12.4. Scala di gravità del NaPsoSS
Per suddividere il NaPsoSS in scale di gravità la serie di punteggi NaPsoSS è stata
ripartita in 4 gruppi sulla base delle frequenze. Sono stati identificati dei cut-offs
94
utilizzando i quartili che suddividono la serie di indici in quattro parti, tali che il
primo percentile contenga il 25% delle osservazioni e così gli altri tre gruppi.
I cut-offs sono risultati 7, 14,17.
Grafico 6: boxplot della distribuzione del campione
Pertanto si può suddividere, sulla base del campione in esame, il NaPsoSS in
queste classi di gravità:
0 – 7 Molto lieve
7 – 14 Lieve
14 – 17 Moderato
17 - 46 Grave
>46 Molto grave
Tabella 5: Classi di gravità NaPsoSS
In realtà il NaPsoSS può arrivare fino a 160, ma il punteggio più alto che è stato
dato nella nostra pratica clinica è 46.
Tuttavia, se si volesse suddividere i dati trovati con l’indice NaPsoSS in tre classi
di gravità, si potrebbe ripartire l’insieme di valori in base ai percentili,
95
presupponendo che nel primo percentile cada un terzo delle osservazioni, e così via
nel secondo e terzo insieme.
In questo modo i cut-offs sono rappresentati da 8 e 16, pertanto si potrebbe
affermare che:
Tabella 6: classi di gravità NaPsoSS
12.5. Tempi di calcolo
Si è inoltre determinato il tempo medio di calcolo del NaPsoSS sui 71 pazienti che
è risultato 49,91 secondi con una deviazione standard di 29,18, nettamente
inferiore al tempo medio impiegato con l’applicazione del NAPSI, 99,55 secondi
(DS± 44,44).
Grafico 7: Tempi di calcolo degli scores utilizzando NAPSI e NaPsoSS: sulla scala delle ascisse
si riportano le singole misurazioni, sulle ordinate i tempi in secondi.
0
50
100
150
200
250
1 3 5 7 9 11131517192123252729313335373941434547495153555759616365676971
Tempi di calcolo
Tempi calcolo Napsi Tempi calcolo NaPSoSS
da 0 a 8 coinvolgimento ungueale lieve
da 8 a 16 coinvolgimento ungueale moderato
> 16 coinvolgimento ungueale grave
96
E’ stato applicato il test t di Student sulle due serie di valori dopo aver fissato il
livello di significatività dello 0,01. Il valore trovato è risultato essere 5,75 E-27.
Si tratta di un valore nettamente inferiore al limite di significatività prefissato.
Ciò ha permesso di rifiutare l’ipotesi nulla e di affermare che tra le due medie dei
valori trovati vi è una differenza statisticamente significativa.
97
13. Conclusioni L’onicopatia psoriasica colpisce circa il 50% dei pazienti affetti da psoriasi ed è
associata ad una maggior durata e severità della malattia. Questa percentuale sale
oltre l’80% se si considerano i pazienti affetti da artrite psoriasica ,di cui il
coinvolgimento ungueale può essere, nelle fasi iniziali di malattia, l’unico sintomo.
Determina dolore, limitazione funzionale e compromissione delle relazioni sociali
con un forte impatto negativo sulla qualità di vita del paziente.
Nonostante ciò, ad oggi, non esiste uno score valutativo utilizzato sia nella pratica
quotidiana che in un setting di trials clinici: gli assessment tools esistenti non sono
di facile applicazione perché complessi, time consuming e perché non presentano
ottima sensibilità nel riflettere le variazioni cliniche (miglioramenti,
peggioramenti, stabilità) in seguito alla somministrazione della terapia 188
.
Sulla base di queste considerazioni è stato sviluppato NaPsoSS (Nail Psoriasis
Staging Score), un assessment tool classificativo che valuta le otto principali
alterazioni dell’unghia affetta da psoriasi (pitting, alterazioni della superficie
ungueale, leuconichia, spots della lunula, onicolisi, ipercheratosi, emorragie a
scheggia e chiazze color salmone) considerando l’unghia nel suo intero senza la
suddivisione in quattro quadranti prevista dal NAPSI.
Analisi statistiche hanno dimostrato che NaPsoSS, oltre a presentare una
correlazione molto forte con il NAPSI e il Nail-PGA (rispettivamente 0,937 e
0,902), gli unici due strumenti di valutazione validati e utilizzati nella pratica
clinica quotidiana mostra tempi di applicazioni significativamente più rapidi
rispetto al NAPSI.
L’identificazione di cut-offs numerici che dividono il NaPsoSS in categorie di
gravità rappresenta un utile strumento per classificare i vari quadri ungueali in tre
gradi: lieve, moderato, severo indirizzando verso la scelta terapeutica più idonea.
98
Una prospettiva interessante per il futuro potrebbe essere quella di mettere in
correlazione l’indice NaPsoSS con la qualità di vita del paziente affetto da
onicopatia, osservando quanto le varie alterazioni ungueali incidano sulle relazioni
sociali, lavorative e sulla severità del quadro clinico-sintomatologico.
L’ultima considerazione da fare riguarda la divisione del NaPsoSS in scale di
gravità: la nostra suddivisione è stata eseguita sulla base delle percentuali di
distribuzione dei punteggi, tuttavia sarebbe ottimale che la creazione di categorie
di gravità fosse effettuata su un campione di pazienti ancora più ampio in modo da
ottenere potenzialmente cut-offs meno serrati. A tale scopo, il NaPsoSS verrà
inserito in uno studio nazionale multicentrico in cui sarà valutato, confrontato con
altri assessment tool, perfezionato e validato per l’utilizzo nella pratica clinica.
99
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