Complicanze infettivologiche in

lattanti-bambini con infezione da

HIV

Decemb

er 2009

Global summary of the AIDS epidemic, 2008

Total 33.4 million [31.1 – 35.8 million]

Adults 31.3 million [29.2 – 33.7 million]

Women (aged 15 and above) 15.7 million [14.2 – 17.2 million]

Children under 15 years 2.1 million [1.2 – 2.9 million]

Total 2.7 million [2.4 – 3.0 million]

Adults 2.3 million [2.0 – 2.5 million]

Children under 15 years 430 000 [240 000 – 610 000]

Total 2.0 million [1.7 – 2.4 million]

Adults 1.7 million [1.4 – 2.1 million]

Children under 15 years 280 000 [150 000 – 410 000]

Number of people

living with HIV in

2008

People newly

infected

with HIV in 2008

AIDS-related

deaths

in 2008

6.3%

16%

14%

Children ( < 15 yrs) and HIV- 2008

HIV infected: 1.5 mln 2001 2.1 mln 2008

New infected: 460 000 in 2001 -> 430 000 in 2008.

AIDS Deaths: 330,000 in 2001 -> 280,000 in 2008.

90% of all HIV children in sub-Saharan Africa.

Infezione da HIV pediatrica

Infezione perinatale da HIV si sviluppa in unorganismo con sistema immunitario immaturo

I Parametri: clinici immunologici :valore assoluto e percentuale dei

CD4 virologici: livelli di HIV-RNA

CARATTERISTCHE PECULIARI NEL BAMBINO DISTINTE DALL’ADULTO

Storia naturale dell’inezione da HIV

nel bambino

due patterns di progressione dell’infezione :

5-20% progredisce rapidamente verso AIDS nel primo anno di vita

0-85% presentano una progressione più lenta come nell’adulto HIV infetto

“in assenza di terapia, I bambini HIV infetti nei PVS presentano

un’incidenza di mortalità del 45–59% nei due anni di età contro il

10–20% in Europa e USA.”

Ruolo di HIV-RNA e CD4 nell’infezione da HIV pediatrica

HIV-RNA e CD4 sonofattori predittivi di pro-gressione dell’infezione IN-DIPENDENTI l’uno dall’al-tro

Entrambi ci aiutano astabilire quando INIZIAREe quando CAMBIARE la te-rapia antiretrovirale (ART)

Rischiodi

progressione

CD4HIV-RNA

ETA’

Parametri immunologici

Valutazione dei CD4 deve tener conto dell’età delbambino

Conta assoluta dei CD4 nei bambini sani molto piùelevata che negli adulti e declina lentamente verso ivalori degli adulti all’età di 6 anni

Diversi fattori (vaccinazioni, patologie intercorrenti)possono causare diminuzione dei CD4

Determinazione dei CD4 in paziente clini-camentestabile

Valore dei CD4 in % parametro più stabile

Parametri virologici

Bassi livelli di HIV-RNA alla nascita, risalgono avalori>100.000 fino a numerosi milioni di copie/mlentro i primi 2 mesi di vita

In assenza di trattamento, i livelli di HIV-RNA siabbassano molto lentamente nell’arco di numerosianni prima di raggiungere il “set point”

Oscillazioni della carica virale a distanza di pochigiorni, quotidiane, in corso di processi infettivi

Elevati valori di HIV-RNA associati ad un rischiopiù alto di progressione di malattia e morte

Classificazione HIV pediatricaCDC 1994

CATEGORIE CLINICHE:

Categoria E: esposto

Categoria N: asintomatico

Categoria A: lievemente sintomatico

Categoria B: moderatamente sintomatico

Categoria C: severamente sintomatico

Categoria

•N

Categoria

•A

•Categoria

•B

•Categoria

•C

•asintomatici •Sintomi lievi

•Linfoadenopatia

•generalizzata

•Epatomegalia

•Splenomegalia

•Parotidite

•Dermatiti

•Infezioni

respiratorie

•Otiti e sinusiti

ricorrenti

•Sintomi moderati

•Anemia, Neutropenia

•Piastrinopenia

•Cardiomiopatia

•Nefropatia

•Epatite

•Candidosi orale pesistente per

oltre 2 mesi

•Diarrea ricorrente o cronica

•Varicella disseminata

•Zoster

•Stomatite erpetica ricorrente

•Un episodio di infezione

batterica grave

•Leiomiosarcoma

•Febbre persistente per oltre un

mese

•Bronchite, polmonite,

esofagite da Herpes simplex nel

primo mese di vita

•Polmonite interstiziale linfoide

(LIP)

•Infezione da CMV

•Toxoplasmosi

•Sintomi severi

•Encefalopatia HIV correlata

•Leucoencefalopatia multifocale progressiva

•Infezione da HSV

•Malattia da CMV

•Infezioni batteriche gravi (almeno 2 in 2 anni) :

polmoniti

•Sepsi, meningiti, osteomieliti, ascessi interni

•Sepsi ricorrente da salmonella spp

•Infezione disseminata o extrapolmonare da M.

Tubercolosis

•Infezione disseminata da M. Avium o Kansasii o altre

specie

•Candidosi esofagea o polmonare

•Criptococcosi extrapolamonare

•Coccidioidomicosi disseminata

•Istoplasmosi disseminata

•Toxoplasmosi cerebrale con esordio dopo il primo mese

di vita

•Criptosporidiosi o isosporiasi persistente oltre un mese

•Linfoma cerebrale primitivo

•Linfoma di Burkitt, o immunoblastico o a larghe cellule

di tipo B o di fenotipo sconosciuto

•Sarcoma di Kaposi

•Wasting sindrome

Categorie immunologiche

Età del bambino

<12 mesi 1–5 anni >6 anni

Categoria

immunologica

numero/µL

(%)

numero/µL

(%)

numero/µL

(%)

Categoria1>1,500

(>25%)

>1,000

(>25%)

>500

(>25%)

Categoria 2750–1,499

(15–24%)

500–999

(15–24%)

200–499

(15–24%)

Categoria 3<750

(<15%)

<500

(<15%)

<200

(<15%)

12

Patologie infettve più comuni

Infezioni batteriche ricorrenti

Circa nel 20% dei neonati e lattanti con AIDS

La maggior parte sono causate da germi capsulati come S.

pnuemoniae eSalmonella; altri patogeni responsabili

Staphylococcus, Enterococcus etc

I più comuni quadri clinici sono – polmoniti, batteriemie, sepsi

e meningiti (rappresentano più del 50% delle infezioni nei

bambini con infezione da HIV)

Manifestazioni cliniche

Simili a quelle dei bambini non HIV+, ma possono avere un

decorso più protatto, o a rapida progressione o fulminante

trattamento

Lo stesso dei bambini non infetti

Può essere necessario un trattamento più prolungato

13

Infezioni opportunistiche (OI)

Generalmente si manifestano in pz con

immunodepressione grave, ma alcune possono

comparire anche con alti livelli di CD4

I bambini più piccoli possono avere l’infezione

primaria o una riattivazione

l’immaturità immunologica+ l’immunodeficienza

HIV correlata induce un decorso più severo che

nell’adulto

14

Pneumocistosi

Agente eziologico: Pneumocystis jiroveci (carinii)

Collocazione tassonomica: micete

Patologia più comune indicatore di AIDS nel bambino

incidenza più elevata nel primo anno di vita, con picco a

3 -6 mesi

Conta dei CD4 non sempre fattore predittivo di rischio

nei lattanti <1 aa di età

Patologia attualmente rara grazie alla terapia

antiretrovirale combinata e alla profilassi

Pneumocistosi:

Clinica:

febbre, tachipnea, tosse,

dispnea, anoressia,

perdita di peso

Esordio brusco od

insidioso

Ipossia, distress

respiratorio ingravescente

Diagnosi:

ipossiemia (EGA)

Diagnosi definitiva

richiede identificazione

del germe mediante:

Espettorato indotto

(difficile <2 anni)

Broncoscopia con BAL

RX: torace: aspetto

interstizio-alveolare a

“nido d’ape”

16

Pneumocistosi:

Terapia:

Trimetropim/sulfametossazo

lo (TMP/SMX)

>2 mesi 15-20 mg/kg/die di

TMP ev in 3 dosi /die

Infusione in un’ora

Durata: 21 gg

Somministrazione per os

nei bambini con patologia

di grado lieve-moderato

Profilassi:

Secondaria.

prevenire le recidive

Primaria

in base allo stato

clinico e

d’immunodepressione

del pz

Effetti collaterali:

Reazioni avverse:

Rash

Sindrome di Stevens-

Johnson

mielotossicità

Paziente allergico a

TMP/SMX:

Pentamidina isetionato

4 mg/kg/die ev una volta

al giorno per 60-90

minuti

Ipoglicemia. pancreatite

19

Pneumocystis jiroveci (carinii) terapie alternative

Atovaquone

Dati limitati nei bambini

30-40 mg/kg/die in 2 dosi, a stomaco pieno

Iattanti di 3-24 mesi possono richiedere 45 mg/kg/die in

2 dosi, a stomaco pieno

Reazioni avverse: rash, nausea, diarrrea,

ipertransaminasemia

Pneumocistosi: terapia steroidea

impiego in PCP moderata

e severa

Impiego entro 72 ore dalla

diagnosi

Miglioramento del distress

respiratorio

Riduzione della mortalità

Prednisone: 40 mg due

volte per 1-5 gg; 40 mg

una volta al giorno 6-10;

20 mg una volta al

giorno 11-21

prednisone 1 mg/kg due

volte al giorno gg 1-5;

0.5 mg/kg due volte aol

giorno gg 6-10; 0.5

mg/kg una volta al

giorno gg 11-21

21

Mycobacterium tuberculosisepidemiologia

Incidenza di TB nei bambini con infezione da HIV 100volte più elevata rispetto ai bambini non infetti

In South Africa, circa il 48% dei bambini con TB sonocoinfetti con HIV

TB miliare ex extrapolmonare più comune nei bambini dietà inferiore a 4 aa

Sono stati descritti casi di TB congenita

Possono essere trasmesse forme di TB farmaco-resistenti

I pazienti dovrebbero essere trattati tenendo conto che Iprofili di resistenza della sorgente d’infezione e delpaziente sono simili

Mycobacterium tuberculosis

manifestazioni cliniche

Progressione molto rapida nei bambini più piccoli

Sintomi non specifici: febbre, perdita di peso, ritardo di

accrescimento

TB polmonare: infiltrati + adenopatia ilare

La presentazione clinica della TB simile nei bambini HIV

positivi e negativi

Localizzazione extrapolmonare: midollo, linfonodi, osso,

pleura, pericardio, peritoneo

22

TUBERCOLOSI POLMONARE

24

Mycobacterium tuberculosis :Diagnosi

Difficoltà nella diagnosi:

M tuberculosis isolato in circa il 50% dell’aspirato

gastrico in bambini non HIV infetti

Circa il 10% dei bambini con coltura positiva sono

negativi all’intradermo di Mantoux

Diagnosi basata su:

Dati epidemiologici –clinici

Dati microbiologici-immunologici

(intradermo-quantiferon-TB gold)

25

Mycobacterium tuberculosis: trattamento

I principi di terapia sono simili nei bambini HIV positivi edHIV negativi

Iniziare il trattamento appena possibile nei bambini dietò inferiore a 4 anni con sospetta TB

iniziare il trattamento antitubercolare 4-8 settimaneprima dell’ART

Se ART è già iniziata, rivedere le interazionifarmacologiche

L’impiego di DOT aumenta l’aderenza, diminuiscel’insorgenza di resistenza, il fallimento terapeutico e lerecidive

Immune reconstitution inflammatory

syndrome (IRIS)

Case Definition: A paradoxical deterioration in clinical status

after initiating highly active antiretroviral

therapy (HAART) attributable to the recovery of

the immune response to latent or subclinical

infectious or non-infectious processes

IRIS

Pathological Inflammatory response and paradoxicalclinical deterioration as a result of HAART related immunerecovery or reconstitution in HIV infected persons

Also referred to as Immune Restoration Disease or ImmuneRecovery Syndrome

40% of cases reported through 2002 occurred in thecontext of mycobacterial infections and HIV

Also seen in the context of CMV, Cryptococcal Disease andother OIs

28

Mycobacterium tuberculosistrattamento

(fase d’induzione)

4 farmaci: isoniazide, rifampicina, pirazinamide, più

etambutolo

Se c’e’ risposta clinica ed il germe è sensibile ad isoniazide

interrompere etambutolo e piraldina dopo 2 mesi e

continuare con isoniazide e rifampicina per 6 mesi

(fase di mantenimento)

Se la malattia è severa, trattare per 9-12 mesi

Se compare multifarmacoresistenza consultare un

esperto

29

Mycobacterium avium Complex epidemiologia

M avium, M intracellulare,

Seconda più comune infezione opportunistica nei

bambini

Acqiusita per via inalatoria, ingestione, o inoculazione

72% dei bambini MAC polmonare sviluppa MAC

disseminata entro 8 mesi

Può manifestarsi come linfoadenite isolata

L’incidenza aumenta con il peggioramento

dell’immunodepressione

30

Mycobacterium avium Complex manifestazioni cliniche

Febbre ricorrente, perdita di peso, ritardodell’accrescimento

sudorazioni notturne, diarrea cronica, malassorbimento,dolori addominali

linfoadenopatia, epatosplenomegalia

I sintomi respiratori rari nel bambino

Anomalie di laboratorio :

anemia

leucopenia

trombocitopenia

31

Mycobacterium avium Complex diagnosi

Isolamento del microrganismo da, sangue, midollo,

linfonodi

Istologia : macrofagi contenenti bacilli alcool acido

resistenti fortemente indicativa di MAC

Coltura essenziale per differenziare da TB

32

Mycobacterium avium Complex trattamento

Preservare la funzione immunitaria attraverso ART

Iniziare ART dopo 1-2 settimane per evitare la sindromeda immunoricostituzione

Iniziare con claritromicina o azitromicina più etambutolo

Considerare rifabutina come terzo farmaco nei pazienticon malattia severa

Terapia di mantenimento per evitare le recidive

33

Manifestazioni del cavo orale:

infezione da Candida La candidosi orale più comune

patologia del cavo orale nel bambino HIV+

Tre forme

Candidiasi atrofica

Candidiasi cronica iperplastica

Cheilite angolare

Disfagia, difficoltà ad alimentarsi per os, irritabilità indicano un coinvolgimento dell’esofago

trattamento

orofaringeo:

• nistatina1-2ml per 4 volte al giorno

• Miconazolo gel per os 2.5 ml 2 volte al giorno

• Fluconazolo 3-6mg/kg al giorno per 7-14 gg

Candidosi esofagea: Fluconazolo 6mg/kg /die una volta quindi 3-6 mg/kg/ al giornofor per almeno 14-21 giorni

Candidosi orale

ESOFAGITE DA CANDIDA

36

Manifestazioni della cute:

infezioni batteriche cutanee follicolite cellulite,

impetigine, ascessi

cutanei, furuncolosi

infezioni periungueali

Staphylococcus aureus

principale agente

eziologico

Trattamento:

amoxicillina-

acidoclavulanico

Impetigo

37

Manifestazioni cutaneee:

Mollusco contagioso Infezione virale comune

dell’infanzia caratterizzata

da: discrete, papule

bianco perlacee a forma

di cupola con

un’ombelicatura centrale

Trasmessa per contatto

diretto cutaneo

In molti casi autolimitante

Nei bambini HIV+

M.congtagioso tende ad

essere molto esteso

coprendo > 5% della

superficie cutanea

Trattamento:

Curettage

Topici: cheratolitici

(vasellina salicilica al 5%)

o antivirali (imiquimod)

38

Manifestazioni cutanee:

Scabbia eruzioni papulari pruriginose

In lattanti e bambini tendono a

coinvolgere il palmo della

mano e pianta dei piedi

Diagnosi generalmente clinica

Scabbia norvegese

desquamazione generalizzata

e larghe papule crostose

Trattamento

benzoato di benzile lozione al

20%

Lavaggi con sapone allo

zolfo

Lesioni da scabbia in madre e figlio

Scabbia norvegese

39

Manifestazioni cutanee:

exzema/dermatite seborroica esteso , precoce segno

non specifico d’infezione

da HIV nei lattanti

Squame gialle dure sul

cuoio capelluto ,ma sottili

squame sul resto del

corpo

Alta incidenza di recidive

trattamento

Steroidi topici

Dermatite seborroica dell’ascella

Source: Common Skin Diseases In

Africa, Colette van Hees & Ben Haafs

40

Manifestazioni cutanee: eruzioni

papulari pruriginose (PPE) Lesioni croniche papulari

Eziologia sconosciuta

Principalmente distibuite

al tronco ed estremità

marker di peggioramento

dell’immunodepressione

Rischio di sovrainfezione

batterica

trattamento

Antistaminici e steroidi

Source: Common Skin Diseases In Africa, Colette van Hees & Ben Haafs

Eruzioni papulari pruriginose

41

Manifestazioni cutanee: infezioni

virali

Herpes Zoster

Ricorrente, atipico

acyclovir

varicella

Decorso prolungato e complicato da infezioni batteriche o disseminazione viscerale o polmonite

Source: Common Skin Diseases In Africa, Colette van Hees & Ben Haafs

42

CytomegalovirusEpidemiologia

• Donne HIV-CMV coinfette presentano un tasso di tramissione diCMV più elevato

I bambini HIV infetti a rischio maggiore di acquisire CMV durante laprima infanzia

CMV causa 8-10% di patologie definenti caso di AIDS

Infezione in utero avviene più frequentemente tra I neonati nati da madre con infezione primaria da CMV in gravidanza

30-40% di trasmissione di CMV al feto segue l’infezione primaria durante la gravidanza

0.2-1% di trasmissione di CMV al feto segue o una riattivazione dell’infezione o una reinfezione con un differente ceppo di CMV in gravidanza

Cytomegalovirusepidemiologia

CMV può essere trasmesso

durante il parto o postpartum

57% dei neonati le cui madri

eliminano CMV divengono

infetti

53% dei neonati allattati con

latte contenente CMV diven-

gono infetti

44

10% dei lattanti infetti in utero sono asintomatici allanascita con CMV congenito

Il neonato con infezione congenita:

piccolo per età gestazionale, porpora petecchieepatosplenomegalia, corioretinite, microcefalia,calcificazioni intracraniche, ipoacusia

Manifestazioni ritardate dell’infezione congenita:

sordità neurosensoriale ritardo psicomotoriocorioretinite

CytomegalovirusManifestazioni cliniche

Cytomegalovirus

Manifestazioni cliniche

I bambini coinfetti HIV-CMVhanno una progressione piùrapida dell’infezione da HIV

I pazienti coinfetti hanno unamaggiore incidenza apresentare patologia neurolo-gica HIV correlata

Sintomi aspecifici: perdita dipeso perdita delle acquisizionipsicomotorie, febbre, anemiatrombo-citopenia

Interessamento tratto gastrointestinale:

Ulcere esofagee , colangite, colite

Interessamento polmonare:

, polmonite intestiziale con distress respiratorio

Occhio:

Corioretinite

SNC:

Encefalite (periventricolite)

polradiconeurite

ESOFAGITE DA CMV

Cytomegalovirus

diagnosi

DNA-PCR-CMV su: plasma

urine

Viruria

DNA PCR quantitativa utilizzata per monitorare la malattia e la risposta alla terapia

Testare tutti i lattanti HIV infetticon urinocoltura positiva perCMV nei primi mesi di vita peridentificare se l’infezione ècongenita perinatale o post-natale.

Sirologia per CMV an-nualmente nei lattanti prece-dentemente negativi agli anti-corpi e alla sierologia peridentificare infezioni occulte daCMV permettendo uno scree-ning adeguato per la retinite

Esame OO con fundus oculinei pz coinfetti HIV-CMV perdiagnosi precoce di retinite

CytomegalovirusTrattamento

Infezione da CMV sintomatica

congenita

Ganciclovir: 4-6 mg/kg ev ogni

2 ore per 6 settimane

Neutropenia

forma disseminata e della

corioretinite

Ganciclovir: 5 mg/kg/dose ev

due volte al giorno per 14-21

gg, seguita da terapia di

mantenimento(5 mg/kg ev/die)

Trattamenti alternativi se

ganciclovir resistenza

Foscarnet 60 mg/kg/dose ev

in una due ore ogni otto ore

per 14-21 gg, seguita da

terapia di mantenimento

Tossicità renale

50

Manifestazioni neurologiche

Compaiono nel 50 – 90% dei bambini infetti da HIV pervia verticale nei PVS

Forma più comune encefalopatia progressiva Perdita o arresto delle acquisizioni psicomotorie

Deterioramento cognitivo

Compromissione dell’accrescimento cerebrale microcefaliaacquisita

apatia, spasticità, iperiflessia , alterazioni della deambulazione,disturbo o ritardo del linguaggio

CT atrofia cerebrale in 85% dei bambini

Segni neurologici focali e convulsioni possonomanifestarsi con: Linfoma cerebrale, toxoplasmosi, tubercoloma, stroke

Neuro-imaging of HIV Encephalopathy

Basal ganglia calcification

White matter changes

Atrophy

Vasculopathy / Strokes

52

Manifestazioni cardiovascolari

Cardiomiopatia dilatativa, tachicardia persistente

ed ipertrofia ventricolare sn sono comuni

Efficace terapia anticongestiva

Complicanze cardiacheprognosi sfavorevole

Manifestazioni gastrointestinali

Sintomi:

diarrea persistente o ricorrente con malassorbimento,

dolore addominale, disfagia

compromissione dell’accrescimento

Agenti eziologici:

batteri (salmonella, campylobacter, MAC)

protozoi (Giardia, cryptosporidium, Isosporia, microsporida)

Virus (CMV, HSV, Rotavirus)

Funghi (Candida)

MAC ed infezioni da protozoi sono severe e protratte

Altre manifestazioni gastrointestinali

Infiammazione cronica epatica senza o con ittero

Pancreatite con o senza dolori addominali

Colecistite cronica

Trattamento correlato all’agente eziologico in causa

54

Manifestazioni ematologiche

Anemia :

20– 70% dei bambini HIV

infetti

Hb < 8g/dL

Cause:

infezione cronica

Malnutrizione

fattori autoimmunitari

patologie virali correlate

(Parvovirus B19)

farmaci

leucopenia: Superiore a 1/3 dei bambini

infetti

cause:

farmaci,

CMV, MAC

trombocitopenia: 10– 20% dei bambini infetti

PLT < 50,00/mm3

Cause:

farmaci,

Fattori autoimmunitari

OI

55

Neoplasie

generalmente meno frequenti rispetto agli adultie rappresentano meno del 2% delle patologiedefinenti caso di nei bambini

Più frequenti: linfoma non Hodgkins

Linfoma primitivo cerebrale

Leiomiosarcoma

Leucemia acuta linfoblastica

Epstein-Barr virus è associato con la maggiorparte dei casi di linfoma e tutti I casi dileiomiosarcoma

LINFOMA CEREBRALE PRIMITIVO

57

Sarkoma di Kaposi

Causato da HHV8

meno frequente

rispetto all’adulto

Tumore vascolare

che coinvolge la cute

ed organi interni

terapia

ottimizzare ART

chemioterapia

Source: Common Skin Diseases In Africa, Colette van Hees & Ben Haafs

Sarcoma di KaposiLesioni nodulari

Sarcoma di Kaposi orale e polmonare

Children's access to HIV treatment, June 2007

• Median: 8%

• Latin America

• Median: 8%

• Africa

• Median: 5 %

• Asia