Dr. Morton Aaron ScheinbergCRM: SP 14155

Caso Clínico

Uma experiência real com Benlysta®

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Caso Clínico

Dr. Morton Aaron ScheinbergMédico clínico e reumatologista do Hospital Israelita Albert Einstein, Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas do Hospital da AACD (especializado em doenças do aparelho locomotor), PhD em Imunologia na Boston University, Livre Docente em Imunologia na USP, Máster do Colégio Americano de Reumatologia e Governador do Colégio Americano de Clínica Médica (2002-2006).

Perfil do pacienteBranca, 53 anos de idade, sexo feminino, diagnosticada em 2011 com LES.

Manifestações clínicas iniciais:• Dores articulares • Febrículas • Fadiga • Lesões cutâneas em membros inferiores sem prurido com sugestivo aumento durante exposição ao frio.

Evolução do tratamentoApós o diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico em agosto de 2011, a paciente iniciou o tratamento com prednisona 60 mg/dia e hidroxicloroquina 400 mg/dia devido à manifestação cutâneo-articular. Após dois meses, a dose de corticoide foi reduzida para 20 a 40 mg/dia variando de acordo com o aparecimento e a intensidade das lesões na pele, seguindo este esquema posológico por aproximadamente 24 meses. Não havia queixas de manifestações em outros sistemas e ausência de antecedentes relevantes.

Conduta clínicaNo exame clínico, a paciente apresentou estado geral regular, articulações dos punhos e mãos dolorosas e extensa presença de lesões petequiais em ambos os membros inferiores. O quadro clínico de artrite, lesões vasculíticas, sintomas constitucionais e presença de autoanticorpos permitiram a confirmação que a paciente estava em alta atividade de doença.

No início de 2012, foi proposto o uso de rituximabe com o objetivo de evitar o uso de doses elevadas de corticoide. Após a primeira infusão de rituximabe, a paciente apresentou reação anafilática grave, hipotensão e dificuldade respiratória, requerendo cuidados de terapia intensiva. O tratamento com rituximabe foi então descontinuado.

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Experiência com belimumabeComo o controle da atividade de doença desta paciente dependia de doses altas de corticoide, foi iniciado o tratamento com belimumabe (Benlysta®) 10 mg/Kg em agosto de 2013.

Logo após a segunda aplicação, ou seja, com 14 dias de tratamento, foi possível observar a regressão do quadro clínico, com ausência de dores articulares, ausência de lesões vasculíticas (Figura 1) e ausência de crioproteínas sérica. Foi possível também reduzir a dose de corticoide de 20-30 mg/dia para 5.0 mg/dia em 14 dias.

Além da melhora clínica, foi possível observar uma significativa melhora dos parâmetros laboratoriais, avaliados a partir do último exame em dezembro, quatro meses após o início do tratamento com belimumabe (Tabela 1). Dessa forma, após o tratamento, a paciente teve uma redução de 14 pontos na escala de avaliação SELENA-SLEDAI, ficando sem atividade em dezembro de 2013 (Tabela 2).

Atualmente, a paciente está em tratamento com os seguintes medicamentos: prednisona 5.0 mg/dia; hidroxicloroquina 400 mg/dia e uma infusão mensal de belimumabe. A paciente deverá receber a sétima infusão de belimumabe em janeiro 2014.

Figura 1. Comparação da vasculite em membros inferiores antes e após o tratamento com belimumabe.

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Índice Avaliação inicial (abr./2013)Após tratamento com belimumabe (dez./2013)

SELENA-SLEDAI 14 0

Tabela 2: escala de avaliação de atividade de doença SELENA-SLEDAI na avaliação inicial e após o tratamento com belimumabe.

Exames laboratoriais Avaliação inicial (abr./2013)Após tratamento com belimumabe (dez./2013)

Hemoglobina 10.1 g/dL 11.9 g/dL

Leucócitos 4100/µL 5750/µL

Linfócitos 18% 23%

Plaquetas 128.000/µL 141.000/µL

VHS (primeira hora) 62 mm 19 mm

PCR 7.7 mg/L 0.8 mg/L

Creatinina 1.0 mg/dL 0.9 mg/dL

C3 72 mg/dL 79 mg/dL

C4 7 mg/dL 14 mg/dL

Crioproteínas(limite superior 80 µg/ml)

290 µg/mL Ausente

EAS Urina tipo1; sedimento normal Urina tipo1; sedimento normal

Tabela 1: exames laboratoriais na avaliação iniciale após tratamento com belimumabe.

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Considerações finaisO caso descrito aparece com frequência em nossa prática clínica, em que nos deparamos com pacientes que apesar do tratamento instituído permanecem com sintomatologia e atividade de doença. Frente a essa condição, muitas vezes somos obrigados a expor o paciente a doses elevadas de corticoide e/ou associação de drogas imunosupressoras. Segundo Gladman et al., durante o primeiro ano de tratamento do LES, 58% dos danos a orgãos foram relacionados ao uso de corticoide. Já nos estágios mais tardios da doença, este percentual aumenta para 80% de dano induzido por corticoide. Dessa forma, a redução da dose de corticoide é importante para a redução da morbidade dos pacientes com lúpus.1

O BLyS (estimulador dos linfócitos B) ou BAFF é uma proteína da família do TNF expressa primariamente em células mononucleares que interage com o receptor de BLyS nas células B. Níveis elevados de BLyS estão associados à manutenção e sobrevida dos linfócitos B.2,3 Benlysta® (belimumabe) é um anticorpo monoclonal que neutraliza a atividade do BLyS solúvel em excesso, permitindo que as células B autorreativas sofram apoptose, recuperando o equilíbrio fisiológico. Seu uso foi aprovado no Brasil como terapia adjuvante em pacientes com lúpus ativo e alta atividade de doença,2-5 tendo demonstrado no programa de estudos de fase III proporcionar maior controle de atividade de doença e, como consequência deste maior controle, ocorre melhora das manifestações clínicas, laboratoriais, redução da dosagem de corticoide e redução da frequência e intensidade dos flares.6

Recente estudo observacional americano apresentado em outubro de 2013 durante o ACR demonstrou que aproximadamente 35% dos pacientes que utilizavam Benlysta® após 12 meses paravam de usar corticoide.7 A dose média de prednisona na entrada do estudo era de 20 mg/dia.

No caso dessa paciente em questão, a inibição da hiperatividade da célula B, com o tratamento com belimumabe, levou ao rápido controle da atividade da doença, se traduzindo em claro benefício clínico, com desaparecimento das crioproteínas, da vasculite cutânea e, além disto, a uma sensível redução da dose de corticoide diário, caracterizando uma remissão completa.1-8 Desta forma, podemos observar que o belimumabe torna-se uma alternativa terapêutica bastante interessante para aqueles pacientes que permanecem refratários ao tratamento convencional para o LES e que necessitam reduzir a dose de corticoide para valores aceitáveis (< 7,5 mg/dia e atualmente < 6 mg/dia).

Gráfico 1. Redução da dose de corticoide em 14 dias de tratamento

20

18

16

14

12

10

8

6

4

0

Dos

e (m

g)

0 14

Tempo (dias)

5 mg

20 mg

75%

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2

•Contraindicações: pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso.4 •Interações medicamentosas: não foram realizados estudos de interações medicamentosas.4 •Reações adversas: as muito comuns (>1/10) são infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas.4

Benlysta® é contraindicado para pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso. Não foram realizados estudos de interações medicamentosas.

Material distribuído exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Departamento de Informação Médica (DDG 0800 701 2233 ou medinfo@gsk.com). Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mail farmacovigilancia@gsk.com ou através do Representante do Grupo de Empresas GSK. BR/BEL/0008/14(2) – NOV/15

Benlysta® (belimumabe) Indicação: terapia adjuvante em pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo, que apresentam alto grau de atividade da doença (ex: anti-DNA positivo e baixo complemento) e que estejam em uso de tratamento padrão para LES, incluindo corticosteroides, antimaláricos, AINEs ou outros imunossupressores. Contraindicação: pacientes que apresentaram anafilaxia em decorrência de seu uso. Advertências e precauções: Não se recomenda o uso de Benlysta® em combinação com terapia biológica ou com ciclofosfamida. A administração de belimumabe pode resultar em reações à infusão e hipersensibilidade, que podem ser graves e fatais. No caso de reação grave, deve-se interromper a administração de belimumabe e administrar apropriado tratamento. Os pacientes com histórico de alergias a múltiplos medicamentos ou de hipersensibilidade significativa podem ter risco aumentado de reações. A pré-medicação com um antihistamínico oral, com ou sem antipirético, pode ser administrada antes da infusão de Benlysta®. Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta® . Também foram observadas reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas, incluindo rash, erupções cutâneas, náusea, fadiga, mialgia, dor de cabeça e edema facial. O mecanismo de ação de belimumabe pode aumentar o risco potencial para o desenvolvimento de infecções. Os pacientes que desenvolverem uma infeção durante o tratamento com belimumabe devem ser monitorados rigorosamente. Os pacientes que recebem qualquer tratamento para infecção crônica não devem iniciar a terapia com belimumabe. O mecanismo de ação do belimumabe pode aumentar o risco potencial para o desenvolvimento de neoplasias. Em estudos clínicos não houve diferença na taxa de doenças neoplásicas entre o grupo tratado com belimumabe e o tratado com placebo. Não se deve administrar vacinas com vírus vivos por 30 dias antes ou concomitantemente à belimumabe porque a segurança clínica não foi estabelecida. Houve mais relatos de óbitos com Benlysta® do que com placebo durante o período controlado dos estudos clínicos. Não houve predominância isolada de causa das mortes. As etiologias incluíram infecção, doença cardiovascular e suicídio. Em estudos clínicos, as taxas de resposta do desfecho primário foram inferiores nos indivíduos negros do grupo Benlysta® em relação aos do grupo placebo. Benlysta® deve ser utilizado com cuidado em pacientes da raça negra. Os pacientes que recebem Benlysta® devem ser instruídos a entrar em contato com seu profissional de saúde caso tenham casos novos ou agravados de depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor. Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), inclusive fatais, e que resultaram em déficits neurológicos têm sido relatados em pacientes com LES que receberam farmacoterapia imunossupressora, incluindo belimumabe. Caso a LMP seja confirmada, deve-se considerar a interrupção da terapia imunossupressora, incluindo belimumabe. Gravidez e Lactação: Só se deve usar belimumabe durante a gravidez se o possível benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto. As mulheres com possibilidade de engravidar devem tomar precauções para evitar a concepção durante o tratamento com belimumabe. Não se estabeleceu a segurança de belimumabe durante a lactação. Recomenda-se que a decisão de interromper a lactação ou de suspender o tratamento com belimumabe seja tomada levando-se em consideração a importância da amamentação materna para o lactente e da medicação para a mãe. Categoria B de risco na gravidez. Reações Adversas: Muito comuns (>1/10): infecções (não oportunistas), infecções bacterianas (por exemplo, bronquite, cistite), diarreia, náuseas. Comuns (>1/100 e <1/10): gastroenterite viral, faringite, nasofaringite, leucopenia, reação de hipersensibilidade, pirexia, reação relacionada à infusão. Incomuns (>1/1.000 e <1/100): reação anafilática, angioedema, exantema, urticária. Raras (>1/10.000 a <1/1.000): reações do tipo tardias, reações de hipersensibilidade não agudas. Interações medicamentosas: Não se realizaram estudos sobre interações medicamentosas de belimumabe. Em estudos clínicos sobre pacientes com LES, a administração concomitante de micofenolato mofetil, azatioprina, hidroxicloroquina, metotrexato, anti-inflamatórios não esteroides, aspirina e inibidores da HMG-CoA redutase não teve efeito expressivo sobre as exposições ao belimumabe. Posologia: O esquema posológico recomendável é de 10 mg/kg nos dias 0, 14 e 28 e, depois disso, em intervalos de 4 semanas sendo administrado por infusão intravenosa e devendo ser reconstituído e diluído antes da administração. Deve ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia. A infusão deve ser feita durante o período de 1 hora. Não se deve administrar Benlysta® em infusão rápida ou bólus. É possível desacelerar a taxa de infusão ou interrompê-la caso o paciente apresente reação infusional. Deve-se suspender imediatamente a infusão se o paciente tiver reação adversa com risco de vida. Os pacientes devem ser monitorados durante e por um período de tempo apropriado após a administração de Benlysta® . Superdose: Não existe experiência clínica sobre superdosagem de belimumabe. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informação Médica da GSK (SAC 0800 701 22 33 e/ou medinfo@gsk.com). USO ADULTO (a partir de 18 anos). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS: 1.0107.0295 mBL Benlysta_inj_GDS11_ L0628

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