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Carcinoma triplo negativo e basaloidedella mammella: definizioni ed Implicazioni cliniche

Luca MazzucchelliSeminario CSSI 24 settembre 2008

Classificazione del carcinoma dellamammella (OMS 2003)

Carcinoma duttale invasivoCarcinoma lobulare invasivoCarcinoma tubulareCarcinoma invasivo cribriformeCarcinoma midollareCarcinoma mucinosoCarcinoma invasivo papillareCarcinoma invasivo micropapillareCarcinoma metaplasticoCarcinoma apocrinoAltri

Basal-like breast cancerBasal carcinomaBasaloidCarcinoma with basal/myoepithelial phenotypeCarcinoma basaloideCarcinoma duttale di tipo basaloideCarcinoma di tipo basaloideCarcinoma di tipo basal-like

Gene expression profiling to sub-classifybreast cancer (2000-01)1,2

Molecular taxonomy(class discoveryin breast cancer) Medullarycarcinoma

Triple negativecarcinoma

Basal-likebreast cancerExpression profilingtechnology

Familial cancer(BRAC1)

MetaplasticcarcinomaImmunohistochemistry as

surrogate marker formolecular classification

1) Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature 2000. 406:747

2) Sorile T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguishtumorsubclasses with clinica implications. PNAS 2001, 98:10869

Carcinoma di tipo basaloide

Istopatologia:Margini con crescita di tipo espansivoNecrosi centraleCicatrice centraleInfiltrato linfociticoperitumorale

Carcinoma di tipo basaloide

Istopatologia:Grado 3Nuclei di taglia grande, nucleoli prominenti, citoplasma non aprezzabileCellule basaloidi, cellulechiare, cellule fusate o metaplasiasquamocellulareCrescita sinciziale

Carcinoma di tipo basaloide

ck5/6

Immunofenotipock5/6, ck14, ck17 (citocheratine pesanti)S100, SMA, p63 (mioepiteli)ER and PR negativiHer-2 negativiKi-67 alto (>20%)EGFR sovraespresso(60%)Nestin, Caveolin-1/-2

1.Criteri diagnostici per il carcinoma basaloide?

2.Tutti i carcinomi di tipo basaloide dellamammella orginano dalle cellule basali?

CK 5/8/18Epitelio ghiandolare(luminale)intermedio

CK 8/18Epitelio ghiandolare(luminale)

CK 5Cellula progenitrice

SMACellula mioepitelialeCK 5/SMA+Cellula mioepiteliale

intermediaBocker et al. Lab Invest 2002; 82:737-745

3.Carcinoma metaplasticoMorfologicamentecompletamentediversoImmunofenotiposovrapponibilegene expressingprofile sovrapponibileClinica sovrapponibile

1) Breast cancer res 2005, 7:R10282) AIMM 2003, 11:13) Histopathology 2006, 49:10-214) J Pathol 2006, 209:445

4.Carcinoma midollareAspetto istologico, ER neg., cheratine basali pos.: predittivo per mutazione del gene BRAC1Le costellazione sopracitata suggeriscce unapredesposizione genetica per il carcinoma mammario e pu essere utilizzata per selezionare pazienti per un test genetico (in assenza di anamensi famigliare positiva)Algoritmo per lanalisi del rischio genetico beneficiadellinclusione di dati anatomo-patologiciCarcinomi basalodi sporadici hanno un BRAC1 pathway non funzionante (meccanismi epigenetici)1) Clin Cancer Res 2005, 11:51752) Am J Surg pathol 2006, 30:13573) Cancer Res 2000, 60:2064) Oncogene 2007, 14:21265) Nat Rec Cancer 2004, 4:814

5.Carcinoma di tipo basaloide e carcinoma triplo-negativo

La definizione immunoistochimica di questi due gruppi di carcinoma variabileCarcinomi di tipo basaloide definiti sulla base di gene arrayexpression analysis possono esprimere uno dei tre marcatori (ER, PR, HER2) nel 15-54% dei casigene array expression analysis di carcinomi tripli negativimostrano similitudini con risultati ottenuti in carcinomi di tipobasaloide ma anche in altri tipi di carcinomaIl carcinoma di tipo basaloide triplo negativo (con espressione di citocheratine pesanti) sembra avere una sopravvivvenza peggiorerispetto al carcinoma triplo negativo (senza espressione di citocheratine pesanti)

Histopathology 2008, 52:108-18 (review)

Relazione tra carcinoma basaloide dellamammella ed altri istotipi/gruppi

Basaloide

Triplo neg

Basaloide Basaloide

midollare metaplastico

Carcinoma di tipo basaloide della mammella

Descritto pi di 10 anni fa in base a caratteristichemorfologiche e immunofenotipicheNon esiste un consensus diagnosticoIdentificato in tutte le popolazioni5-20% dei carcinomi mammariGruppo eterogeneo di carcinomi della mammellacomprendente diverse entit istopatologiche

JCO 2008, 26:2568

Carcinoma di tipo basaloide: rilevanzaclinica

Pazienti pi giovani rispetto ad altri carcinomi mammariG3 (et media di 49,9 anni versus 53,3)1Meno metastasi linfonodali rispetto ad altri carcinomimammari G3Triplo negativoPrognosi sfavorevole2Tendono a metastatizzare a distanza (polmone e cervello)3Potrebbero beneficiare di trattamenti specifici2

1) Breast Cancer Research 2007, 9:R42) JCO 2008, 26:25683) Am J Surg Pathol 2000, 24:197

Outcome of basal-like breast cancer (studiesbased on cDNA microarrays)

Study Pat. BLC Follow-up Outcome

Sorlie 2000 79 14(18%) 66 mo

Perreard 2006 117 40(32%) 118 mo

Fan 2006 295 53(18%) 210 mo

Hu 2006 311 26% 170 mo

Langerod 2007 80 12(15%) 16 yr

Sotirou 2003 99 26(26%) 140 mo

Calza 2006 412 59(16%) 6.1 yr

Poorer outcomecompared to luminalcancer

JCO 2008, 26:2568

Outcome of basal-like breast cancer (studiesbased on immunohistochemistry)

Study Pat. BLC Follow-up

Outcome

Nielsen 2004 930 102(15%) 17 yr

Garcia 2007 930 10 yr

Rakha 2006 1944 347(19%) 206 mo

Jumppanen 2007 445 48(13%) 170 mo

Van de Rijn 2002 600 90(16%) 66 mo

Banerjee 2007 282 49(17%) 69 mo

Rodriguez 2006 230 27(12%) 10 yr

Poorer outcomecompared to luminal cancer

JCO 2008, 26:2568

443 pazienti, G3, divisi in basal-like e non-basal-like con colorazioniimmunoistochimiche per citocheratine basaliOS e DFS identici per i primi 5 anniNellintervello successivo(5-10) anni i carcinomibasal-like mostranomigliore prognosi

ConclusioniCarcinomi di tipo basal-like possono esseredivisi in almeno duesottogruppi: a) carcinomiaggressivi con metastasia distanza e OS pessima, b) carcinomi con buonaOS e DFS

Breast Cancer Res 2007, 9:R4Br J Cancer 2001, 85:422

Chemioterapia

Ruolo di terapia neoadiuvante edadiuvante rimane ancora poco chiaro(studi retrospettivi, assenza di controlli). Tumori definiti come triplo-negativiAlcuni studi suggeriscono una rispostamigliore rispetto ad altri carcinomi

Terapia mirata

ICP-Locarno 2004-2006Carcinomi della mamella (n = 578)

tripli negativi (81)

carcinoma basal-like(38) Altri (43)

Inv. lobulare, pleomorfoApocrinoMetaplasticoAssenza di espressione di ck 5/6Materiale inadeguatock5/6

29/38 (76%) BLBCs show EGFR overexpression

Score 1+(1-5%)

Score 2+(5-50%)

Score 3+(50%)

9/38 = 24% 13/38 = 34% 7/38 = 18%

Score 0(

21/33 (63%) BLBCs withEGFR gene copy number gain

EGFR geneamplification

Chromosome 7polisomy

Chromosome 7disomy

12/33 = 36% 13/33 = 39% 8/33 = 24%

FISH non valutabile in 5 pazienti

PPPI3K

Akt

mTor

PI3K Ras

BRAF

ERK 1,2

MEK

H-RAS exon 1H-RAS exon 2

K-RAS exon 1K-RAS exon 2

N-RAS exon 1N-RAS exon 2

B-RAF exon 15

PIK3CA exon 7PIK3CA exon 9PIK3CA exon 20

PTEN

EGFR exon 18-21

NO mutations detected in BLBCs

PTEN loss of expression in BLBCsNormal PTEN expression in BC

Reduction or absenceof immunostainingin at least 50% of cells

PTEN significantly decreases in 23/38 (61%) BLBCs

Alteration of PTEN expression is significantly associated with both sporadic and inherited BRCA1 BCs characterized by a BLBC phenotypes (Saal HL Nature Genetics 2007)

76% dei carcinomi basaloidi mostra sovraespressione di EGFR60% dei carcinomi basaloidi mostra aumento di copie del gene EGFR (amplificazione oppure polisomia 7)Assenza di mutazioni del gene EGFRAssenza di mutazioni di molecole di trasduzione (RAS, BRAF, PI3K)Lassenza di espressione di PTEN, molto caratteristicaper carcinomi basaloidi della mammella (oltre 60% deicasi) predittiva di scarsa risposta a farmaci anti-EGFR)

Classificazione molecolare del carcinoma della mammella

Classe Prevalenza

Luminal A 19-39%Luminal B 10-23%Basal-like 16-37%Her2+ 4-10%Normal breast-like 10%

Classificazione molecolare del carcinoma della mammella

Classe Prognosi

Luminal A buonaLuminal B sfavorevoleBasal-like pessimaHer2+ sfavorevoleNormal breast-like sfavorevole

Classificazione molecolare del carcinoma della mammella

Il valore prognostico non mai stato rigorosamentetestato in analisi multivariate con una classificazioneistologica accurataNon esistono studi prospettiviI risultati ottenuti da diversi gruppi non sono confrontabiliUn numero significativo di carcinomi mammari (6-36%) non viene classificatoIl concetto che il carcinoma mammario origini da unaparticolare cellula delle ghiandole mammarie non del tutto plausibileNecessita di materiale fresco, tecnicamente troppodifficile per essere utilizzata nella pratica quotidiana

Classificazione molecolare in base al profilo immunoistochimico

Basal non-Basal

Ck classification 18% 82%

TN classification 23% 77%

ER/HER2 classification 40% 60%

CK/TN classification 14% 86%

Human Pathol 2008, 39:506

Breast cancer classification according toimmunohistochemical markers in Ticino

Studio di popolazione (prevalentemente caucasica)1339 pazienti diagnosticati nel periodo 2003-2007>98% degli esami istologici nel medesimo istit