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CAPITOLO 25

Malattie dello stomaco

Michele Di Stefano

Emanuela Miceli

Gino R. Corazza

Anatomia funzionale dello stomaco

Dal punto di vista anatomofunzionale lo stomaco può essere suddiviso in cinque differenti distretti: cardias, fondo, corpo, antro e piloro ( Fig. 25.1 ). Il cardias, la zona di passaggio dall’esofago allo stomaco, concorre a costituire la barriera che ostacola il refl usso del con-tenuto gastrico verso l’esofago. La funzione del fondo, occupato dalla bolla gastrica, è quella di accogliere il cibo durante la fase di accomodazione, ostacolarne il refl usso e di regolare la pressione endogastrica. A livello della zona di transizione tra il fondo e il corpo, sulla grande curvatura, risiede il pacemaker gastrico, cioè il punto da cui la depolarizzazione spontanea del potenziale di membrana a riposo dà origine alla contrazione delle fi bre muscolari di tutto l’organo. Il corpo, che rappresenta la porzione più estesa dello stomaco, è responsabile della secrezione della maggior parte di acido cloridrico (HCl), mentre l’antro, la porzione distale, provvede all’organiz-zazione del contenuto gastrico e alla sua spinta verso il duodeno ed è la sede delle cellule G che producono ga-strina. Infi ne, il piloro costituisce una valvola muscolare, muco-secernente, che regola il passaggio del chimo dallo stomaco nel duodeno. La mucosa gastrica, responsabile dell’attività esocrina ed endocrina dello stomaco, è costituita da un epitelio di tipo colonnare e dalle ghiandole tubulari gastriche (si veda Fig. 25.1 ). Queste ultime sono formate da tipi cellulari con funzione secretoria diversa, a seconda della regione gastrica in cui sono localizzate ( Tab. 25.1 ). In par-ticolare, le cellule parietali delle ghiandole ossintiche se-

cernono HCl, essenziale per la digestione delle proteine, l’assorbimento di ferro e calcio e la clearance dei batteri introdotti con gli alimenti. Un ulteriore prodotto della loro secrezione è rappresentato dal fattore intrinseco, in-dispensabile per l’assorbimento ileale della vitamina B 12 . Alle cellule principali, invece, è da ascrivere la secrezione di pepsinogeno, un proenzima che viene convertito nella sua forma proteoliticamente attiva, la pepsina, dall’HCl o da molecole di pepsina preformate. La secrezione di HCl avviene attraverso un meccanismo attivo di scambio di ioni H + /K + operato dalla pompa pro-tonica, localizzata sulla membrana apicale delle cellule parietali, e stimolata dall’attivazione dei recettori per l’acetilcolina vagale, l’istamina e la gastrina. Al contra-rio, un effetto inibente su tale processo è mediato dalla somatostatina prodotta dalle cellule D e dalle prostaglan-dine (PG) E ( Fig. 25.2 ). Il più potente stimolatore della secrezione acida è rappresentato dall’istamina, che si lega a recettori specifi ci (H 2 -recettori) presenti sulle cellule parietali e attiva la pompa protonica. Tutti questi mec-canismi rappresentano il “target” molecolare dei farmaci in grado di ridurre la secrezione acida; gli H 2 -antagonisti (ranitidina) agiscono legandosi agli H 2 -recettori, mentre gli inibitori della pompa protonica (PPI, Proton Pump Inhibitor), quali omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo, più potenti, inducono il blocco del meccanismo fi nale di pompa. La cellula parietale, diversamente dalle cellule G, non possiede sensori luminali e non è, quindi, informata né della composizione chimico-fi sica del contenuto gastrico né dell’arrivo del pasto (si veda Fig. 25.2 ). È la gastrina,

CardiasFondo

Corpo

Piloro

Antro

Cellule mucipare

Cellule parietali

Cellule principali

Cellule argentaffini

Figura 25.1 Anatomia dello stomaco e rappresentazione schematica di una ghiandola ossintica.

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Parte 3 - MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE646

A livello del corpo, la cellula parietale, deputata alla secrezione degli ioni H + e sprovvista di recettori luminali, possiede recettori per l’acetilcolina (Ach) vagale (fase cefalica), l’istamina e la gastrina (fase prandiale), a effetto stimolante sulla secrezione di ioni H + , e recettori per la somatostatina, prodotta dalle cellule D, ad azione inibente su tale secrezione. Sulle cellule D l’Ach ha un effetto inibente. A livello dell’antro, la cellula G è provvista di recettori luminali per gli alimenti e per gli ioni H + a effetto, rispettivamente, stimolante e inibente sulla liberazione di gastrina. La gastrina è responsabile della sintesi prandiale di H + da parte delle cellule parietali del corpo. Anche nell’antro sono presenti cellule D che, se stimolate dall’elevata concentrazione di ioni H + , inibiscono la secrezione di gastrina.

Nervo vago

Corpo

H+

H+

Lume

Cellula G

Somatostatina

Cibo Aminoacidi

Antro

Cellula parietale

Cellula asecrezioneistaminica

Cellula D

Lume

Gastrina

Ach

Ach

Somatostatina

Circolazionesistemica

Gastrina

+

+

–

–

–

– ++

+

Cellula D

Figura 25.2 Rappresentazione

schematica dei meccanismi di

regolazione della secrezione acida

gastrica.

Ghiandola Localizzazione Tipo di cellula Secrezione

Cardiale Giunzione esofago-gastrica Mucipara Muco, pepsinogeni

Ossintica Fondo e corpo Mucipara MucoParietale HCl, fattore intrinsecoPrincipale Pepsinogeno I e IIEnterocromaffi ne SerotoninaEndocrine Somatostatina, istamina, glucagone

Pilorica Antro e piloro Mucipara MucoCellula G GastrinaEnterocromaffi ne SerotoninaEndocrine Somatostatina, istamina, glucagone

Tabella 25.1 Localizzazione, tipologia cellulare e secrezione delle ghiandole gastriche

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La gastrite, negli anni, è stata defi nita come una sindrome clinica, un quadro endoscopico o un’infiammazione microscopica dello stomaco. Tale ultima defi nizione è quella in uso e su di essa si basa l’attuale sistema classifi -cativo.

Classifi cazione delle gastriti Le gastriti presentano un ampio spettro istopatologico e topografi co che si rende responsabile di differenti pat-tern di malattia attualmente ben caratterizzati. Oggi le gastriti vengono classifi cate, sulla base di criteri istologici ed endoscopici, in accordo con il cosiddetto “sistema di Sydney” , successivamente modifi cato secondo la revisione di Houston ( Tab. 25.2 ). Il sistema classifi ca le gastriti considerando da un lato i possibili fattori eziologici coinvolti e, dall’altro, il tipo di lesione presente. Le principali variabili considerate, che permettono di defi nire un “grading” di severità istologica, sono rappresentate dalla presenza dell’ Helicobacter pylori (Hp), dalla ricchezza dell’infi ltrato di neutrofi li e cellule mononucleate, dall’entità dell’atrofi a ghiandolare e dalla presenza di metaplasia intestinale. Le differenti variabili vengono graduate secondo uno schema di severità cre-scente illustrato nella Fig. 25.3 . La successiva trattazione, tenendo conto che alcune voci della classifi cazione di Sydney-Houston costituiscono il possibile spettro evolutivo della infezione da Hp, è prin-cipalmente articolata su criteri eziologici e, pertanto, verranno considerate in dettaglio la gastrite cronica da Hp, la gastropatia da FANS, la gastrite cronica atrofi ca autoimmune, le gastriti croniche infettive e, infi ne, le gastriti acute.

Gastrite cronica Hp-relata

L’Hp è un bacillo Gram−, spiraliforme, anaerobio e ar-girofi lo, dotato di fl agelli unipolari e di spiccata attività ureasica ( Fig. 25.4 ). La capacità di produrre ureasi, oltre a rappresentare come vedremo un marker indiretto della sua presenza, è essenziale per le sue sopravvivenza e repli-cazione nella mucosa gastrica. L’ureasi, infatti, catalizza la scissione dell’urea in CO 2 e ammonio, che, neutraliz-zando l’HCl, favorisce la creazione di un microambiente alcalino che protegge il microrganismo dal basso pH gastrico e gli consente la produzione degli altri fattori di virulenza. Dal 1983, anno della sua scoperta, una serie innumerevole di studi ha chiarito il ruolo patogenetico dell’Hp nella gastrite, nell’ulcera peptica, nell’adeno-carcinoma gastrico e nel linfoma gastrico a cellule B. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosce nell’Hp un carcinogeno di classe I e stima che, debellando l’infezione, si possa ottenere una riduzione del 60-80% della prevalenza dell’adenocarcinoma gastrico.

Epidemiologia L’Hp è un batterio ubiquitario, presente nell’acqua e nei fluidi biologici di alcuni animali. La trasmissione avviene da persona a persona attraverso varie modalità, feco-orale, oro-orale o mediante oggetti contaminati. La particolare suscettibilità all’infezione di individui di gruppo 0, che presentano una particolare composizione glicoproteica del muco gastrico, e studi su gemelli mono-zigoti suggeriscono l’importanza di fattori genetici nello sviluppo dell’infezione. Inoltre, l’occorrenza familiare dell’infezione da Hp, dell’ulcera peptica e del cancro

Gastriti

secreta dalle cellule G, in risposta agli aminoacidi e ai pep-tidi contenuti negli alimenti, a rappresentare uno stimolo positivo alla secrezione cloridrica, mentre l’acetilcolina prodotta dal vago stimola tale secrezione in risposta a impulsi neurosensoriali (fase cefalica della digestione). La barriera gastrica rappresenta l’insieme di quei mecca-nismi che contribuiscono alla difesa e al mantenimento dell’integrità della mucosa dello stomaco. Si distinguo-no in pre-epiteliali (mucine, bicarbonato, fosfolipidi di superfi cie), epiteliali (giunzioni strette, rinnovamento cellulare, scambio Na + /H + e Cl − /HCO 3 ) e postepiteliali (fl usso ematico). Il muco, che ricopre la parete gastrica, è prodotto dalle cellule epiteliali e dalle cellule mucipare ed è costituito per il 95% da acqua e per il 5% da glico-proteine. Svolge la sua funzione protettiva creando uno strato continuo di gel contenente bicarbonato (rilasciato dalle cellule epiteliali) che neutralizza gli ioni H + , mante-nendo un pH neutro. La sua produzione è stimolata dalle PG ed è proprio attraverso la loro inibizione che si attua l’effetto gastrolesivo dei farmaci antinfi ammatori non steroidei (FANS). Al mantenimento della barriera gastrica concorrono le giunzioni strette che uniscono le cellule

epiteliali e che ostacolano la retrodiffusione degli H + , la rigenerazione continua dell’epitelio e il fl usso sanguigno che ne garantisce l’adeguata ossigenazione. La vascolarizzazione dello stomaco è costituita da una fi tta rete arteriosa che origina dai rami del tronco celiaco. La ricchezza di anastomosi di questi rami, fra di loro e con l’arteria splenica, l’arteria epatica e l’arteria mesenterica superiore, spiega la possibile severità degli eventi emorra-gici in corso di ulcera peptica e gastrite emorragica e, per contro, la rarità con cui si verifi cano eventi ischemici a carico dello stomaco. Lo stomaco è innervato dal sistema nervoso parasimpatico (nervo vago), deputato alla stimo-lazione della secrezione di HCl e gastrina e al controllo della motilità gastrica, e dal sistema nervoso simpatico (nervi splancnici che originano dal ganglio celiaco) che coordina le funzioni inibitorie, secretive e motorie. L’at-tività motoria gastrica è notevolmente infl uenzata da sti-moli neurali e ormonali provenienti da regioni intestinali anche lontane; la distensione meccanica di duodeno o colon e la presenza di acido, lipidi e proteine nel duodeno inducono un rilasciamento del fondo gastrico e inibiscono la motilità antrale.

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gastrico rafforza il ruolo di tali fattori nella patogenesi di queste lesioni. Il principale fattore di rischio all’infezione da Hp è rap-presentato da condizioni socioeconomiche scadenti. La scarsità di presidi igienici, il sovraffollamento e l’insuffi -ciente approvvigionamento idrico costituiscono fattori che aumentano la prevalenza dell’infezione nella popolazione generale. Si ritiene che l’infezione venga generalmente contratta nel corso della prima infanzia e studi condotti mediante l’utilizzo di test sierologici hanno documentato un’elevatissima prevalenza infantile (60%) nei Paesi in via di sviluppo, rispetto a un progressivo aumento della preva-lenza in funzione dell’età nei Paesi occidentali. A conferma di ciò, l’incidenza annua di nuovi casi o reinfezioni di soggetti sottoposti a eradicazione è pari a 0,5-1% nei Paesi industrializzati e a 3-10% nei Paesi in via di sviluppo.

Fattori di virulenza e storia naturale L’Hp è caratterizzato da un particolare tropismo per l’epi-telio gastrico e per aree di metaplasia gastrica al di fuori dello stomaco e la sua presenza determina l’insorgenza di un’importante risposta infi ammatoria e immunitaria che si interrompe solo dopo l’eradicazione del batte-rio. Anche se l’infezione può rimanere asintomatica per tutta la vita, in tutti gli individui infetti è presente una gastrite istologicamente documentabile ( Fig. 25.5 ), che inizialmente coinvolge l’antro e, in seguito, si estende prossimalmente in direzione del corpo. Circa un quinto dei pazienti sviluppa, prima dei 50 anni, un’ulcera duo-denale; più tardivamente, l’infezione può associarsi a ulcera gastrica e in rari casi (1-3%), soprattutto quando la gastrite ha una localizzazione multifocale (corpo e antro), può evolvere in adenocarcinoma gastrico o in

Gastriti acute� Da Helicobacter pylori� Da altri batteri� Da farmaci� Da caustici

Gastriti croniche Agente eziologico Sinonimo� Non atrofi ca Helicobacter pylori Superfi ciale

? Altri fattori Gastrite antrale diffusaGastrite antrale cronicaInterstiziale-follicolareIpersecretivaTipo B

� Atrofi ca– Autoimmune Autoimmune Tipo A

Gastrite diffusa del corpoAssociata ad anemia perniciosa

– Multifocale Helicobacter pylori Alimentazione

Tipo B, tipo AB Ambientale

? Fattori ambientali Metaplasica

� Altre forme

– Chimica Irritazione chimica ReattivaBile Da refl ussoFANS Da FANS? Altri agenti Tipo C

– Indotta da radiazioni Danno da radiazioni– Linfocitica Idiopatica – immunomediata Varioliforme (endoscopica)

Glutine Associata alla malattia celiacaFarmaci (ticlopidina)? Helicobacter pylori

– Non infettiva granulomatosa Malattia di Crohn SarcoidosiGranulomatosi di Wegener e altre vasculitiSostanze estraneeIdiopatica Granulomatosi isolata

– Eosinofi la Allergia alimentare Allergica? Altre allergie

– Altre forme infettive Batteri (escluso l’ Helicobacter pylori ) FlemmonosaVirusFunghiParassiti

Tabella 25.2 Sistema di Sydney-Houston: classifi cazione topografi ca, morfologica ed eziologica delle gastriti

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Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO

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linfoma gastrico-MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Oltre alla già menzionata attività ureasica che determina la sopravvivenza del batterio in un ambiente ostile, altri fattori che contribuiscono alla sua elevata patogenicità sono rappresentati dalla marcata motilità conferita dai fl agelli, dalla produzione di adesine di parete, che ne impediscono la rapida clearance e favoriscono la colonizzazione della mucosa gastrica, e, infi ne, dalla produzione di citotossine, quali la vacuolizzante ( VacA ) e la citotossina associata all’an-tigene ( CagA ). Nonostante il gene VacA sia sempre presente, la citotossina è espressa solo nel 50% dei casi; si tratta di una proteina di 90 kD responsabile della vacuolizzazione delle cellule mucosali. Il gene CagA , che codifi ca per una proteina di 120-140 kD, è presente nel 60% dei casi e sembra essere correlato a gastrite severa, al possibile sviluppo di ulcera e all’evoluzione in cancro gastrico. La sua azione consiste nell’indurre alterazioni del citoscheletro delle cellule colpi-te. Accanto a queste esotossine, l’Hp è munito, come altri Gram−, di endotossine, quali il lipopolisaccaride capsulare, anch’esse provviste di proprietà citotossiche e capaci di indurre il rilascio di citochine infi ammatorie. Come si è detto, l’infezione da Hp si localizza nella mag-gior parte dei casi, in forma acuta, nella regione antrale. Attraverso la liberazione di tossine e all’intervento di citochine (IL-8), stimolate dal lipopolisaccaride, vengo-no richiamati polimorfonucleati, eosinofi li, linfociti T e B con formazione di aggregati linfoidi. Si confi gura così il quadro di gastrite acuta superfi ciale. Se il batterio non viene eradicato in questa fase, l’infezione cronicizza assu-mendo tre diversi pattern evolutivi ( Fig. 25.6 ).

Figura 25.5 Biopsia dell’angulus in paziente con gastrite Hp- positiva (Giemsa, 100×).

Figura 25.4 Caratteristiche morfobiologiche di Hp: spiraliforme, unipolare, multifl agellato (4-6), Gram-, anaerobio.

Normale Lieve Moderato Severo

Helicobacter pylori

Normale Lieve Moderato Severo

Atrofia: antro

Neutrofili Atrofia: corpo

Cellule mononucleate Metaplasia intestinale

Figura 25.3 Scala di severità (da normale a severa) delle sei variabili istopatologiche che caratterizzano la gastrite.

Sono evidenti focolai di fl ogosi cronica e acuta. Nello strato di muco sovrastante l’epitelio e nel lume delle ghiandole sono presenti numerose forme di Hp (frecce).

(Modifi cata da: Am J Surg Pathol 1996.)

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Parte 3 - MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE650

Nel primo, persiste una predominanza della gastrite a livello antrale, con progressiva risoluzione dell’infi ammazione nel corpo, incremento della secrezione gastrinica e, di conse-guenza, di quella acida, e frequente insorgenza di ulcera duodenale. Nel secondo, l’infiammazione predomina a livello del corpo dello stomaco, la secrezione acida si riduce progressivamente e la persistenza dell’infezione può portare alla formazione di ulcera gastrica e all’atrofi a delle ghiandole ossintiche. Questa forma predispone a metaplasia intestinale incompleta (sostituzione di singole cellule foveolari da parte di cellule caliciformi) e completa (sostituzione dell’epitelio gastrico superfi ciale da parte di enterociti e cellule calicifor-mi con formazione di villi e cripte), fi no alla displasia e alla possibile trasformazione in adenocarcinoma. Nel terzo, la gastrite cronica progredisce in direzione sia dell’antro sia del corpo (gastrite multifocale), assumendo poi caratteristiche evolutive simili alla forma precedente.

Manifestazioni cliniche Pazienti con gastrite cronica Hp-positiva non complicata presentano uno spettro clinico estremamente ampio, che va da casi del tutto asintomatici a casi con sintomi evidenti. Le manifestazioni cliniche sono rappresentate da un quadro dispeptico caratterizzato dalla varia associazione di sintomi quali dolore epigastrico, ripienezza postprandiale, sazietà precoce, distensione addominale, nausea e vomito. L’insorgenza di complicanze della gastrite cronica Hp-posi-tiva, quali ulcera duodenale o gastrica, può determinare una maggiore severità delle manifestazioni sopra descritte, mentre la sovrapposizione di metaplasia o displasia non determina modifi cazioni del quadro clinico. Relativamente alla comparsa di cancro gastrico, la sintomatologia dipende dalla sede di insorgenza, dalle dimensioni e dalle caratteri-stiche in termini di crescita espansiva o infi ltrativa (disfagia, sintomi di occlusione con vomito, anoressia, malnutrizione, sanguinamento manifesto o occulto).

Patologie correlate Numerosi studi hanno riportato l’associazione tra infe-zione da Hp e una serie eterogenea di affezioni extrain-testinali, quali anomalie della coagulazione, patologie

cardiovascolari (coronaropatia, vasculopatia cerebrale, ipertensione), endocrine (diabete, tiroidite, dismenorrea), dermatologiche (orticaria, acne rosacea e psoriasi), reu-matologiche (artrite reumatoide, fenomeno di Raynaud e sindrome di Sjögren) ed ematologiche (anemia sidero-penica, porpora trombocitopenica idiopatica). L’infezione da Hp è, come si è detto, limitata alla mucosa gastrica, ma la risposta infi ammatoria e immunitaria da essa stimolata condiziona, anche a livello sistemico, l’up-regolazione di citochine e di altri mediatori della fl ogosi, che potrebbe giustifi care un nesso causale tra l’infezione e le possibili manifestazioni extraintestinali. Tuttavia, la forza di tali associazioni si è dimostrata spesso insuffi ciente a giustifi care una loro sistematica ricerca. Diversi studi hanno arruolato un campione di pazienti di numero non adeguato e in molti di essi la possibile dipendenza delle manifestazioni extraintestinali da una terza variabile (fumo, fattori alimentari, basse condizioni socioeconomiche ecc.) non è stata suffi cientemente con-siderata; infi ne, la scomparsa di tali manifestazioni dopo trattamento antibiotico potrebbe dipendere direttamente da quest’ultimo e non dall’eradicazione dell’Hp. In conclusione, a tutt’oggi, la ricerca e il trattamento dell’infezione dell’Hp risultano giustifi cati solo in poche condizioni nelle quali il ruolo patogenetico del batterio sembra accertato. In soggetti con anemia sideropenica si ipotizzano come meccanismi fi siopatologici il sanguina-mento occulto secondario alla gastrite cronica erosiva, il ridotto assorbimento di ferro secondario alla gastrite cronica del corpo con conseguente ipo- o acloridria e la possibile utilizzazione del ferro, alimentare o circolan-te, da parte del batterio. L’eradicazione dell’infezione è in grado di correggere l’anemia in pazienti con gastrite asintomatica e migliorare l’assorbimento orale del ferro. Nella porpora trombocitopenica idiopatica l’eradicazione dell’infezione induce un signifi cativo aumento della conta piastrinica. Il meccanismo responsabile di tale associazio-ne non è completamente chiaro e potrebbe coinvolgere, attraverso un meccanismo di mimicria molecolare, il ri-conoscimento di antigeni piastrinici da parte di anticorpi anti-CagA.

Gastriteacuta

Infezioneda Hp

Età avanzataEtà adulta Infanzia

I. Gastrite cronica antrale

Ulcera duodenale

II. Gastrite atrofica

del corpo

III. Gastrite cronica

multifocale

Ulcera gastrica

Metaplasia Displasia Adeno-carcinoma

Figura 25.6 Rappresentazione

schematica della possibile

evoluzione clinicopatologica

dell’infezione da Hp.

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Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO

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Diagnosi Il test diagnostico per defi nire la presenza di una gastrite cronica attribuibile a un’infezione da Hp è rappresentato dalla valutazione istologica della biopsia gastrica, corredata dalla colorazione di Giemsa, che consente l’evidenziazione del batterio a livello della superfi cie epiteliale (si veda Fig. 25.5 ). Tale esame richiede l’effettuazione di un’esofagoga-stroduodenoscopia e va, quindi, riservato a pazienti sinto-matici e con elevato rischio di patologia organica sulla base dei criteri di Roma III (si veda il Capitolo 29 ). Al contrario, in individui di età inferiore a 45-55 anni e in assenza di sintomi conferenti elevato rischio di patologia organica, si preferisce evitare l’effettuazione di test invasivi e rilevare la presenza del batterio attraverso test non invasivi. In alternativa, campioni di tessuto prelevati endoscopica-mente possono essere utilizzati per effettuare il test rapido all’ureasi, che rappresenta un metodo immediato, basato sull’attività ureasica del batterio, la quale determina, in una soluzione campione, l’idrolisi dell’urea in ammonio e CO 2 con incremento del pH e variazione del colore. Quest’inda-gine può risultare falsamente negativa, se effettuata a breve distanza dall’assunzione di farmaci che inibiscono l’attività metabolica del batterio, quali antibiotici, bismuto o PPI. Per ciò che riguarda i test non invasivi, la presenza di anticor-pi circolanti di classe IgG può essere ricercata mediante un test ELISA . Tuttavia, in virtù della memoria immunologica, elevati livelli di IgG specifi che sono rilevabili anche a distanza dall’eradicazione. Il test, di conseguenza, è utile per la ricerca dell’Hp in individui naïve, mentre non consente la verifi ca dell’eradicazione o la valutazione di eventuali recidive. L’esame attualmente più utilizzato, provvisto di un’elevata accuratezza diagnostica, è rappresentato dal breath test all’urea, che prevede l’assunzione orale di urea marcata con 13 C la quale, in presenza di attività batterica ureasica, rilascia 13 CO 2 a livello gastrico. Il gas diffonde nel circolo ematico, viene eliminato nell’aria espirata e in essa quan-tizzato mediante spettrometria di massa. Anche il breath test all’urea può risultare falsamente negativo, se effettuato a breve distanza da terapie con farmaci che inibiscono l’attività metabolica del batterio. Un ulteriore esame, di accuratezza paragonabile al bre-ath test all’urea, è rappresentato dalla ricerca di antigeni specifi ci dell’Hp nelle feci. Si tratta di un test immuno-enzimatico che, a differenza dei precedenti, non subisce interferenze da eventuali terapie in atto e può, quindi, essere utilizzato per la valutazione dell’avvenuta eradica-zione o di possibili recidive dell’infezione. I livelli di accuratezza dei test impiegati per la diagnosi dell’infezione da Hp sono riportati nella tabella 25.3 .

Gastropatia da FANS

Si stima che ogni giorno più di 30 milioni di persone nel mondo assumano FANS. Tale consumo è purtroppo gravato da un notevole tasso di ospedalizzazione (5,6‰ persone/anno) e da un’aumentata mortalità (5% dei pazienti ospe-

Terapia A tutt’oggi, per l’eradicazione dell’Hp non esiste una terapia in grado di soddisfare contemporaneamente requisiti quali assenza di effetti collaterali, elevata efficacia, basso costo e basso rischio di indurre ceppi resistenti. Le linee guida di Maastricht III prevedono la somministrazione combinata di antisecretori (PPI o H 2 -antagonisti) e antibiotici ( Tab. 25.4 ). La prima linea di terapia prevede l’utilizzo di amoxicillina e

claritromicina o metronidazolo in combinazione con PPI per un periodo variabile da 7 a 14 giorni e in gra-do di conseguire un tasso di eradicazione superiore all’80%. Recentemente, in Italia, si è assistito a un declino dell’efficacia terapeutica di tale schema ed è stato, di conseguenza, suggerito un trattamento cosid-detto sequenziale, che prevede la somministrazione di un solo antibiotico per i primi 5 giorni (amoxicillina) insieme a un PPI e l’associazione claritromicina-tini-dazolo per ulteriori 5 giorni. Tale schema è provvisto di un’efficacia pari al 90% e, soprattutto, si è dimo-strato efficace contro infezioni da ceppi resistenti alla claritromicina. Gli schemi di seconda linea sono rappresentati dalla quadruplice terapia, consistente nell’associazione tra bismuto, metronidazolo, tetraciclina e un PPI, carat-terizzata da un tasso di eradicazione compreso tra il 70 e l’80% dei casi non eradicati con trattamenti di prima linea e uno schema di triplice terapia basato sulla combinazione di levofloxacina, amoxicillina e un PPI provvisto di efficacia comparabile, ma mino-ri effetti collaterali. Purtroppo, la possibilità di una rapida comparsa di resistenza al chinolonico limita l’applicazione di tale schema. Schemi terapeutici di terza linea prevedono l’associa-zione tra rifabutina, un antitubercolare o rifamicina e amoxicillina e un PPI. Questi ultimi mostrano un tasso di eradicazione dell’ordine del 70% in pazienti non eradicati con due dei precedenti schemi tera-peutici. Nel caso di ulteriori insuccessi terapeutici, la scelta dell’antibiotico dovrebbe essere guidata dall’effettua-zione dell’antibiogramma.

Test Sens. (%)

Spec. (%)

VPP (%)

VPN (%)

Invasivi� Test rapido all’ureasi 98 99 99 98� Istologia 93 99 99 89

Non invasivi� Sierologia 91 97 95 85� Urea breath test 92 93 98 84� Antigene fecale 94 96 - -

Sens. = sensibilità; Spec. = specifi cità; VPN = valore predittivo negativo; VPP = valore predittivo positivo.

Tabella 25.3 Accuratezza dei test per la diagnosi dell’infezione da Helicobacter pylori

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dalizzati, circa 7.000 decessi/anno in Italia), in particolare in pazienti anziani affetti da patologie reumatiche e osteo-articolari croniche. I FANS, infatti, sono spesso responsabili di importanti lesioni a carico di tutto l’apparato digerente, che possono evolvere in manifestazioni emorragiche o per-forazioni ( Tab. 25.5 ). I fattori di rischio al danno da FANS sono sia paziente- sia far-maco-correlati ( Tab. 25.6 ). In particolare, per quanto riguarda la durata del trattamento, il periodo critico è rappresentato dai primi 3 mesi. L’ulteriore prosecuzione della terapia fa-vorisce, infatti, l’instaurarsi di meccanismi di adattamento protettivi, quali l’aumento del fl usso ematico mucosale e l’incremento della produzione locale di ossido nitrico e/o di fattori di crescita (EGF [Epidermal Growth Factor] e TGF- � [Transforming Growth Factor- � ]). Differenti formulazioni (tamponate o gastroprotette) o vie di somministrazione (ret-tale, topica o parenterale) non modifi cano signifi cativamen-te la lesività gastrica dei FANS, legata all’inibizione dell’en-zima ciclo-ossigenasi (COX) e della conseguente sintesi di PG ad azione citoprotettiva. Tale inibizione è, ovviamente, indipendente dalla via di somministrazione.

Meccanismi di difesa della mucosa gastrica La mucosa gastrica è continuamente esposta a diversi fattori nocivi e un consistente numero di meccanismi di difesa è in grado di prevenire il danno mucosale mante-nendone l’integrità. Le lesioni mucosali possono pertanto comparire quando i fattori nocivi superano l’effi cienza funzionale dei normali meccanismi difensivi o quando questi ultimi risultano compromessi.

La barriera muco-bicarbonato-fosfolipidi rappresenta la prima linea di difesa. È costituita da uno strato di muco in gel, contenente bicarbonato e fosfolipidi, che ricopre la super-fi cie cellulare. La superfi cie luminale di tale strato di muco è rivestita da un fi lm fosfolipidico con notevoli proprietà idrofobiche. La secrezione di muco è stimolata da ormoni gastrointestinali, quali gastrina e secretina, da PGE2 e da agenti colinergici. Sostanze ad attività ulcerogena, come

Esofago� Ulcere� Stenosi� Esofagite

Stomaco e duodeno� Gastropatia da FANS� Ulcere

Intestino tenue� Ulcere� Stenosi� Enteropatia

Colon� Ulcere� Stenosi� Colite da FANS� Perforazione diverticoli� Riacutizzazione malattie infi ammatorie croniche intestinali

Fegato� Epatite acuta

Pancreas� Pancreatite acuta

Tabella 25.5 Manifestazioni gastrointestinali del danno indotto dall’assunzione di FANS

Paziente-correlati� Età avanzata� Sesso femminile� Comorbilità� Concomitante infezione da Hp� Precedenti episodi di ulcera peptica Farmaco-correlati� Tipo di farmaco� Dosaggio� Durata del trattamento� Interazione con altri farmaci� Contemporanea assunzione di steroidi o anticoagulanti� Fumo, caffè e alcolici� Assunzione del farmaco lontano dai pasti

Tabella 25.6 Fattori di rischio coinvolti nel danno gastrointestinale da FANS

Prima linea� “Triplice terapia” per 7-14 giorni con:– PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno– amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno– claritromicina 500 mg o metronidazolo 500 mg, 2 volte

al giorno � “Trattamento sequenziale” 5 giorni con: – PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno– amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno seguiti da 5 giorni con: – PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno– claritromicina 500 mg, 2 volte al giorno– tinidazolo 500 mg, 2 volte al giorno Seconda linea� “Quadruplice terapia” per 10-14 giorni con:– PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno– bismuto 120 mg, 4 volte al giorno– tetraciclina 500 mg, 4 volte al giorno– metronidazolo 500 mg, 3 volte al giorno oppure – PPI/H 2 -antagonisti a dose piena, 2 volte al giorno– levofl oxacina 500 mg, 2 volte al giorno– amoxicillina 1 g, 2 volte al giorno

Tabella 25.4 Protocolli terapeutici per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori

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l’acido acetilsalicilico e i sali biliari, inducono una ridu-zione della viscosità del gel, favorendo la retrodiffusione acida e lesioni superfi ciali. La barriera muco-bicarbonato-fosfolipidi rappresenta l’unico meccanismo pre-epiteliale di difesa. La successiva linea di difesa mucosale è costituita dallo strato continuo di cellule epiteliali di superfi cie tra loro interconnesse da giunzioni serrate. Le cellule di superfi cie producono proteine specifi che, defi nite heat-shock protein , in risposta a stress termici, ossidativi o agenti citotossici, che esercitano un effetto protettivo contro tali insulti. Il continuo rinnovamento cellulare contribuisce a man-tenere l’integrità strutturale della mucosa. La completa rigenerazione dell’epitelio di superfi cie avviene nell’arco di 3-7 giorni, mentre il rinnovamento cellulare a livello delle ghiandole impiega alcuni mesi. Pertanto, lesioni superficiali dell’epitelio vengono riparate nell’arco di pochi minuti attraverso la migrazione di cellule loca-lizzate in prossimità delle ghiandole gastriche. Tale mi-grazione precede ed è indipendente dalla proliferazione di cellule progenitrici, che richiede tempi più lunghi. Quest’ultima è controllata da fattori di crescita, il cui principale recettore è quello per l’EGF, bersaglio elettivo anche dei fattori di crescita mitogenici, quali il TGF- � e l’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1). Un normale microcircolo mucosale è essenziale per l’ossige-nazione, la supplementazione in nutrienti e la rimozione di sostanze tossiche. Le cellule endoteliali che rivestono il microcircolo producono potenti vasodilatatori, quali l’ossido nitrico e la prostaciclina 2 (PGI2) che proteggo-no la mucosa gastrica da potenti vasocostrittori, quali il leucotriene C4, il trombossano A2 e le endoteline, e prevengono l’adesione piastrinica e leucocitaria all’endo-telio del microcircolo, mantenendo la pervietà del fl usso. L’abolizione di questa risposta protettiva attraverso mec-canismi che riducono il fl usso mucosale provoca lesioni necrotico-emorragiche. La continua produzione mucosale di PGE2 e PGI2 rappresen-ta un meccanismo cruciale per il mantenimento dell’inte-grità mucosa, in quanto tutti i meccanismi di difesa sono stimolati o facilitati dalle PG. Tali molecole inibiscono la secrezione acida, stimolano la produzione di muco, bicar-bonato e fosfolipidi, aumentano il fl usso ematico mucosa-le e accelerano la guarigione delle lesioni epiteliali.

Fisiopatologia del danno da FANS Come riportato nella tabella 25.5 , l’assunzione di FANS può causare alterazioni a carico di tutto il tratto gastroin-testinale. Il danno a carico della mucosa gastrica si verifi ca attraver-so un meccanismo locale e uno sistemico. I FANS sono perlopiù acidi organici deboli, che a pH acido si trovano in forma non ionizzata, quindi altamente lipofi lica, in grado di attraversare la barriera mucosa e accumularsi nelle cellule epiteliali. A tale livello il pH intracellulare basico li riporta alla forma ionizzata, confi gurando il co-siddetto fenomeno dello “ion trapping”. Ne conseguono alterazioni sia di tipo fi sico, l’aumento dell’osmolarità intracellulare, sia di tipo metabolico, il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa mitocondriale, l’inibizione della citocromo C ossidasi con riduzione dell’ATP e la maggiore produzione di radicali liberi dell’ossigeno con

conseguente danno locale. Entro 10 minuti dalla sommi-nistrazione di acido acetilsalicilico è possibile rilevare, in microscopia sia ottica sia elettronica, la presenza di lesioni delle cellule epiteliali, mentre, entro 15-30 minuti, l’endoscopia dimostra emorragie subepiteliali ed erosioni, principalmente nell’antro. A livello sistemico, i FANS, attraverso il blocco della COX, inibiscono la sintesi di PG, responsabili, come si è detto, del mantenimento della normale integrità mucosa. La fi gura 25.7 mostra come dall’acido arachidonico possano originare sostanze protettive (PG) o aggressive (leucotrie-ni) nei confronti della mucosa gastrica. La sintesi di PG è catalizzata dalle COX-1 e COX-2. La COX-1 è espressa in maniera costitutiva in diversi tessuti dell’organismo, la COX-2 non è presente stabilmente, ma la sua espressione viene indotta in risposta a processi infi ammatori. I FANS tradizionali inibiscono entrambe le forme enzimatiche e, di conseguenza, causano danno gastrico per la marcata riduzione del contenuto mucosale di PGE2. Al contrario, le nuove molecole antinfi ammatorie, selettivamente attive sulla COX-2 (espressa solo nella fl ogosi), non interferisco-no con la produzione mucosale di PG. Tuttavia, evidenze più recenti suggeriscono che entrambe le isoforme (COX-1 e COX-2) svolgano un ruolo importante nella sintesi delle PG e nel mantenimento dell’integrità mucosale gastrica. Anche una normale attività motoria dello stomaco contri-buisce al mantenimento di un normale fl usso ematico. Contrazioni di elevata ampiezza, anch’esse secondarie alla ridotta sintesi di PG, determinano, infatti, riduzione del fl usso ematico mucosale, a sua volta responsabile di ipossia, attivazione dei neutrofi li e produzione di radicali liberi dell’ossigeno.

Manifestazioni cliniche I sintomi della gastropatia da FANS sono gli stessi di una sindrome dispeptica dominata da dolori epigastrici e nau-sea. Il quadro può evolvere, sul piano patologico, fi no alla comparsa di ulcera gastrica e gastrite acuta emorra-gica, che possono determinare sanguinamenti profusi. È importante sottolineare che la severità dei sintomi rara-mente correla con quella delle lesioni e che sintomi rile-vanti possono mancare nel 40% dei pazienti con lesioni erosivo-ulcerative e nel 60% dei pazienti che sviluppano sanguinamento.

Prevenzione del danno da FANS La prevenzione del danno gastroduodenale inizia con l’impiego dei FANS solo in caso di reale necessità. Le linee guida, a tal fi ne, sottolineano l’opportunità di individuare a priori soggetti a rischio di complicanze e raccomandano la scelta di molecole a minore lesività ( Tab. 25.7 ), oltre alla defi nizione di una dose minima effi cace, all’utilizzo di gastroprotettori, quali i PPI e il misoprostolo (analogo delle PG). Gli H 2 -antagonisti (cimetidina, famotidina, ranitidina) hanno mostrato una minore effi cacia. Si stima che il corretto impiego dei PPI sia in grado di ridurre il rischio di complicanze del 40-50%. Gli inibitori selettivi delle COX-2 sembrano dotati di una minore lesività gastroduodenale e di un’effi cacia tera-peutica sovrapponibile ai FANS tradizionali. Il loro uso, tuttavia, è associato a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari.

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Gastrite cronica atrofi ca autoimmune

La gastrite cronica atrofi ca autoimmune (gastrite cronica atrofi ca di tipo A) coinvolge corpo e fondo ed è trasmessa con carattere autosomico dominante a penetranza incom-pleta. È caratterizzata dalla presenza di anticorpi circolanti

anticellule parietali gastriche e antifattore intrinseco. Si tratta di una condizione a lenta evoluzione, che si manife-sta quando il numero di cellule parietali si riduce al punto tale da rendere lo stomaco incapace di produrre quantità suffi cienti di acido, pepsinogeno e fattore intrinseco. Alla ridotta biodisponibilità di quest’ultimo conseguono il malassorbimento di vitamina B 12 e lo sviluppo di anemia perniciosa. Il fatto di essere, nella maggior parte dei casi, asintomatica ostacola l’acquisizione di dati certi circa la sua epide-miologia. La prevalenza di questa gastrite, comunque, è maggiore nel sesso femminile e nel Nord Europa.

Fisiopatologia delle lesioni La natura autoimmune della malattia è confermata dalla positività degli anticorpi anticellule parietali gastriche e antifattore intrinseco, dalla frequente associazione con altre malattie autoreattive (tiroidite di Hashimoto, ma-lattia di Graves, malattia di Addison, vitiligine, ipopara-tiroidismo autoimmune) e dalla frequente associazione con l’aplotipo HLA-B8/DR3. A tutt’oggi non è completamente chiara la sequenza di eventi che porta alla produzione di autoanticorpi e alla ge-nesi delle lesioni. Gli anticorpi anticellule parietali, diretti nei confronti delle subunità � e � della pompa protonica (H + /K + -ATPasi), sono presenti nell’80-90% dei pazienti con anemia perniciosa, mentre i due tipi di anticorpi

Molecola Rischio relativo IC (95%)Ibuprofene 1,0 -Fenoprofene 1,6 1,0-2,5Acido acetilsalicilico 1,6 1,3-2,0Diclofenac 1,8 1,4-2,3Sulindac 2,1 1,6-2,7Difl unisal 2,2 1,2-4,1Naproxene 2,2 1,7-2,9Indometacina 2,4 1,9-3,1Tolmetin 3,0 1,8-4,9Piroxicam 3,8 2,7-5,2Ketoprofene 4,2 2,7-6,4Azapropazone 9,2 4,0-21,0

Tabella 25.7 Rischio relativo di tossicità gastrointestinale di alcuni FANS di comune impiego

IC = intervallo di confi denza

Fosfolipidi di membrana

Fosfolipasi A2

Acido arachidonico

Leucotrieni (LT)

PGG2

PGH2

Prostaglandine (PG)

LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

LTE4

PGI2PGF2aPGE2PGD2Trombossano

A2

TrombossanoB2

6-KETO-PGF1a

Ciclo-ossigenasi (COX-1 e COX-2)

5-lipo-ossigenasi(LOX)

Figura 25.7 Vie di sintesi di prostaglandine e leucotrieni a

partire dall’acido arachidonico.

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antifattore intrinseco – bloccante di tipo I e legante di tipo II – sono rispettivamente presenti nel 70% e nel 30% dei pazienti. Più recentemente sono stati descritti cloni T-cellulari reattivi contro le subunità � e ( � della pompa protonica ed è stata documentata un’aumentata apoptosi Fas-Fas ligando mediata delle cellule parietali. Il processo infi ammatorio, a carico di corpo e fondo dello stomaco, è caratterizzato dall’infi ltrazione di cel-lule mononucleate, plasmacellule e linfociti T, che de-termina la rarefazione o la scomparsa delle ghiandole ossintiche e la conseguente atrofi a della mucosa. A ciò consegue la progressiva sostituzione della mucosa nor-male da parte di isole di mucosa pilorica, pseudopilorica e intestinale ( Fig. 25.8 ), anche se piccole aree di mucosa ossintica rimangono intatte, anche in corso di patologia avanzata. La metaplasia intestinale è generalmente di tipo completo ed è caratterizzata dalla presenza di en-terociti e goblet cell sulla superfi cie e di enterociti delle cripte, cellule di Paneth ed endocrine nella porzione basale. L’ipoacloridria, per la perdita del normale feedback nega-tivo sulle cellule G antrali, determina l’iperplasia di tale popolazione cellulare e ipergastrinemia. Quest’ultima rappresenta un potente fattore trofi co per le cellule ECL ( enterochromaffi n-like cells ). In alcuni casi l’iperplasia di tali cellule può evolvere in displasia, formazione di mi-crocarcinoidi ed eventuale sviluppo di carcinoidi gastrici invasivi.

Manifestazioni cliniche Il paziente affetto da gastrite cronica atrofi ca autoimmu-ne si presenta con una sindrome dispeptica associata ad anemia. La sindrome dispeptica è caratterizzata da sintomi quali ripienezza postprandiale, eruttazione, nausea, vomito, gonfi ore e distensione addominale. In una condizione dominata dalla ridotta secrezione acida, epigastralgie urenti sono relativamente rare e, quando presenti, sono secondarie al reflusso duodeno-gastrico di materiale biliare. Per ciò che riguarda l’anemia, è necessario considerare che nella gastrite autoimmune il malassorbimento di vitamina B 12 (per ridotta produzione di fattore intrinse-co) coesiste con il malassorbimento di ferro (per ridotta sintesi di acido). Ciò rende possibile il riscontro di forme macrocitiche, microcitiche e miste con anemia normoci-tica caratterizzata da spiccata anisocitosi. Altri sintomi sono rappresentati da glossite atrofi ca, con superfi cie liscia, arrossata e dolente, anoressia e moderato calo ponderale. Il defi cit di vitamina B 12 può determinare le tipiche manifestazioni neurologiche consistenti in una polineuropatia periferica con parestesie a carico delle estremità, astenia e atassia. La storia naturale di questa condizione può essere compli-cata dal possibile sviluppo di polipi iperplastici e adeno-matosi, carcinoma e tumori endocrini. I polipi, riscontrati nel 20-40% dei pazienti, sono in genere multipli, sessili e inferiori a 2 cm di diametro. Sono più spesso iperplastici ma, nel 10% dei casi, contengono foci di displasia. I tu-mori gastrici sono di tipo intestinale e insorgono da aree di metaplasia, suggerendo che il nesso tra gastrite autoim-mune e carcinoma sia rappresentato dalla trasformazione displasica della metaplasia.

Diagnosi Spesso è l’anemia macrocitica, magari accompagnata da ipergastrinemia, a fare sospettare, più degli stessi sintomi dispeptici, una gastrite cronica atrofica autoimmune. Altri importanti elementi clinici sono rappresentati dalle manifestazioni neurologiche e dall’associazione con altre malattie autoimmuni. Il riscontro della positività autoanticorpale impone l’effet-tuazione di un esame endoscopico corredato da un ade-guato campionamento bioptico per valutare la presenza di atrofi a e metaplasia. Tipicamente, l’assottigliamento della mucosa del corpo e la riduzione del numero e dell’altezza delle pliche aumentano l’evidenza endoscopica del reti-colo vascolare della sottomucosa. Il fatto che la presenza di gastrite cronica atrofi ca autoim-mune con anemia perniciosa rappresenti una chiara situa-zione preneoplastica comporta la necessità di un periodico controllo endoscopico-bioptico. Il rilievo di aspetti atipici condiziona la riduzione dell’intervallo di sorveglianza.

Gastriti croniche infettive

L’elevato contenuto di acido rende lo stomaco inospitale per la maggior parte dei microrganismi. Tuttavia, in pazien-ti con atrofi a gastrica, ridotta secrezione acida, defi cit della risposta immune, infezioni sistemiche, l’ambiente gastrico può essere colonizzato da agenti infettivi di varia natura.

Terapia L’atrofia della mucosa gastrica non è reversibile. Di conseguenza, le carenze nutrizionali da essa determi-nate (ferro e vitamina B 12 ) recidivano inevitabilmente, nonostante la loro completa correzione. Il quadro dispeptico può giovarsi della somministra-zione di procinetici (metoclopramide, domperidone, clebopride, levosulpiride), mentre l’uso di inibitori della secrezione acida è controindicato per evitare un ulteriore stimolo all’ipergastrinismo.

Figura 25.8 Gastrite cronica atrofi ca autoimmune con metaplasia intestinale (Alcian-PAS, 10×).

La biopsia del corpo gastrico mostra sclerosi moderata, fl ogosi interstiziale, metaplasia intestinale completa e incompleta con evidenza di villi (freccia) e atrofi a ghiandolare severa. Non sono evidenti immagini riferibili a Helicobacter pylori.

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Virus Rotavirus enterici e calicivirus probabilmente infettano lo stomaco nel corso di gastroenteriti, anche se non è stata documentata alcuna modifi cazione della mucosa gastrica in corso di tali infezioni. Solo il citomegalovirus (CMV) determina caratteristiche patologiche distintive. La gastrite da CMV si sviluppa prevalentemente in bam-bini o pazienti immunocompromessi e si associa a una concomitante infezione in altri distretti. Endoscopica-mente, la mucosa può apparire del tutto normale o può presentare erosioni o ulcerazioni a impronta emorragica. Una manifestazione frequente è rappresentata da una massiva iperplasia foveolare accompagnata da edema e infi ammazione moderata a carico della lamina propria. L’aspetto endoscopico che ne deriva è rappresentato da una gastropatia a pliche giganti, indistinguibile dalla ma-lattia di Ménétrier. La diagnosi della gastrite da CMV si basa sulla dimostrazione delle caratteristiche inclusioni virali, nucleari o citoplasmatiche, mediante tecniche di immunoistochimica o di ibridizzazione in situ . Il farma-co di scelta è rappresentato dal ganciclovir che inibisce selettivamente la DNA-polimerasi del CMV.

Batteri Una sovracrescita batterica può colonizzare lo stomaco in una serie di condizioni caratterizzate da ipoacloridria (gastrite atrofi ca, antrectomia, vagotomia, uso prolungato di antagonisti dei recettori H 2 o di PPI). In tali condizio-ni, la sovracrescita batterica non determina lo sviluppo di una risposta infi ammatoria e, quindi, diversamente dall’Hp, è responsabile di una colonizzazione più che di un’infezione. La tubercolosi gastrica primaria è rara nei paesi industria-lizzati. In corso di infezione disseminata può determinare la formazione di granulomi necrotizzanti. Il riscontro nella lamina propria di istiociti schiumosi, talvolta aggre-gati in formazioni granulomatose non associate a necrosi, deve sollevare il sospetto di un’infezione da Mycobacterium avium intracellulare. Negli ultimi anni è stato registrato un incremento dei casi di gastrite sifi litica in pazienti infetti da virus HIV. Le lesioni, per l’ispessimento delle pliche associato alla comparsa di erosioni e ulcerazioni, mimano talvolta il quadro endoscopico del linfoma. I sintomi includono dispepsia severa, nausea, vomito, anoressia e rapido calo ponderale. La diagnosi è spesso rallentata da un basso indice di sospetto. La spirocheta può essere evidenziata in sezioni trattate con colorazione argentica e il trattamento standard è quello della sifi lide secondaria (penicillina).

Funghi La presenza di Candida , Histoplasma capsulatum e Muco-raceae è stata più volte documentata nello stomaco di pazienti immunocompromessi. Anche se le ife possono essere ritrovate alla base di ulcere, la loro presenza deve essere considerata come la colonizzazione secondaria di una lesione preesistente.

Parassiti Lo stomaco rappresenta un ambiente molto sfavorevole per le infestazioni da parassiti; tuttavia, sono descritti casi di parassitosi sistemiche con coinvolgimento gastrico.

Il Cryptosporidium species è stato documentato a livello epiteliale ma in assenza di segni di fl ogosi in atto, men-tre la giardia intestinale è stata identifi cata nella mucosa gastrica, in particolare quando sono presenti atrofi a e metaplasia intestinale. Inoltre, lo Strongyloides stercoralis può coinvolgere lo stomaco, soprattutto in corso di infe-stazioni disseminate. Sia larve sia parassiti adulti possono essere rilevati nella mucosa gastrica in associazione a uno spettro di quadri macro- e microscopici, variabile dall’as-senza di lesioni alla presenza di formazioni granulomatose contenenti frammenti di parassiti, fi no alla presenza di danno mucosale diffuso, emorragia e necrosi. Tra i nematodi, gli unici in grado di infestare la parete del-lo stomaco umano sono quelli appartenenti alla famiglia delle Anisakidae , i cosiddettii “sushi worm”. Le Anisakidae sono un’importante causa di morbilità in Paesi nei quali vengono consumate notevoli quantità di pesce crudo, per la possibile presenza di larve nel tessuto muscolare di molte specie di pesci commestibili. In una piccola quota di persone che assumono il pesce contaminato le larve pene-trano la parete gastrica, inducendo la formazione di un in-fi ltrato eosinofi lo a tale livello. In casi ad andamento cro-nico si rileva una reazione granulomatosa che circonda i parassiti.

Gastriti acute

Le due forme principali di gastrite acuta sono la gastrite acuta da Hp e quella erosivo-emorragica, causata da fat-tori eziologici eterogenei. Una terza condizione più rara è la gastrite fl emmonosa o suppurativa determinata da batteri piogeni. L’infezione da Hp, come già detto, esita comunemente in un quadro di gastrite cronica. Tale processo, tuttavia, nelle sue fasi iniziali, è caratterizzato da un’infi ammazione mucosale acuta di corpo e antro (importante infi ltrato di polimorfonucleati con possibili ascessi interstiziali) che, solo in taluni casi, produce sintomi clinicamente rilevanti (dolore epigastrico, nausea e vomito) e di breve durata. Poiché ciò si verifi ca più spesso in pazienti di giovane età, che raramente vanno incontro a un esame endoscopico, le informazioni disponibili sulla gastrite acuta da Hp sono scarse e poco dettagliate. Le sostanze in genere implicate nella genesi della gastrite acuta erosivo-emorragica sono numerose e comprendono alcol, FANS, salicilati e steroidi. Un analogo quadro pa-tologico si riscontra in pazienti in stato di shock secon-dario a politraumatismo, interventi chirurgici complessi, ustioni diffuse, ipotermia prolungata ed è considerato conseguente a ipoperfusione e aumentata permeabilità mucosale. La presenza di erosioni diffuse si accompagna a lesioni istologiche, quali edema della lamina propria, congestione capillare ed emorragie interstiziali di vario grado. A differenza della forma da Hp, l’infi ammazione è di grado lieve o assente, costituita da uno scarso infi l-trato neutrofi lo. Il quadro clinico è dominato da massive emorragie digestive (si veda il Capitolo 23 ). La gastrite acuta fl emmonosa è caratterizzata dalla pre-senza di estese aree di necrosi purulenta che coinvolge la parete gastrica a tutto spessore. I casi riportati sono rari, la maggior parte dei quali in neonati, anziani, alcolisti e immunocompromessi.

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Capitolo 25 - MALATTIE DELLO STOMACO

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L’ulcera peptica è una lesione della mucosa, caratterizzata da una perdita di sostanza che, a differenza delle erosioni, si approfondisce oltre la muscolaris mucosae , causata dell’azione di pepsina e acido cloridrico. In questa sezio-ne verranno trattate l’ulcera gastrica (UG) e l’ulcera duo-denale (UD), ma lesioni del tutto sovrapponibili possono manifestarsi nell’esofago o in corrispondenza dell’ansa anastomotica nel paziente gastroresecato.

Epidemiologia Si stima che in circa il 10% della popolazione generale verrà posta, nel corso della vita, la diagnosi di ulcera peptica. Sul piano epidemiologico, tra UG e UD sono evidenti alcune differenze; se la prevalenza dell’UG è valutata intorno al 2,5% della popolazione adulta, con

un valore doppio nell’uomo rispetto alla donna, quella dell’UD si attesta intorno all’1,8% senza differenze tra i due sessi. L’incidenza della malattia si è modifi cata signifi cativa-mente negli ultimi vent’anni in relazione al trattamento dell’infezione da Hp e alla prevenzione del danno da FANS. Come esposto nella tabella 25.8 , infatti, una so-stanziale riduzione dell’incidenza si è resa evidente negli ultimi anni sia per l’UG sia per l’UD. Fattori di rischio per l’insorgenza dell’ulcera peptica sono il fumo di sigaretta, l’abuso di alcolici e alcuni fattori genetici, quali il gruppo sanguigno 0 e alcuni aplotipi HLA; il consumo di FANS rappresenta il fattore di rischio più signifi cativo per l’UG, mentre l’infezione da Hp lo è per l’UD. Tale dato si rifl ette sull’età media

Ulcera peptica

Malattia di Ménétrier

La malattia di Ménétrier, o gastropatia ipertrofi ca a pliche giganti, è una condizione iperproliferativa dello stoma-co, causata da un’alterata regolazione del recettore della tirosina-chinasi. È una rara condizione cronica, più fre-quente nel sesso maschile, con un picco di insorgenza intorno ai 55 anni ed è considerata precancerosa, con possibile evoluzione in adenocarcinoma gastrico nel 10-15% dei casi. Può eccezionalmente presentarsi anche in età pediatrica, con un andamento autolimitante nell’arco di alcune settimane e regressione completa delle lesioni. Nell’infanzia è frequente il riscontro di una infezione da CMV e, occasionalmente, da Hp e Herpes simpex . Le lesioni sono rappresentate da un marcato ispessimento delle pliche del corpo e del fondo gastrico, che posso-no raggiungere fi no a qualche centimetro di spessore, assumendo un aspetto simil-polipoide con ulcerazioni superfi ciali ( Fig. 25.9 ). Sul piano istologico è evidente una massiccia espansione delle cellule mucose, che determina iperplasia foveolare, accompagnata da riduzione delle cellule principali e pa-rietali, atrofi a ghiandolare, lassità delle giunzioni strette e modesto infi ltrato della lamina propria, associato a un accumulo irregolare di eosinofi li che possono, talvolta, rappresentare il tipo cellulare predominante. La muscularis mucosae si presenta ispessita, disorganizzata e invade la lamina propria. La patogenesi non è nota. Si ritiene, tuttavia, che l’ab-norme attivazione del recettore tirosino-chinasico per l’EGF, secondaria a un’aumentata espressione locale del suo ligando TGF- � , porti all’iperespansione delle cellule mucose di superfi ce e al conseguente ispessimento plicale. Il TGF- � rappresenta, infatti, un importante mediatore dell’omeostasi mucosale gastrica, attraverso la stimolazio-ne dei processi di riparazione, migrazione e proliferazione cellulare ed è un potente stimolatore della produzione gastrica di muco. Sul piano clinico la malattia di Ménétrier può presentarsi con dolore addominale, epigastralgie, nausea, vomito, diarrea, inappetenza, calo ponderale, talvolta anche su-periore ai 20 kg, e anemia sideropenica da perdita ematica

attraverso le ulcerazioni. La perdita di proteine secondaria all’alterazione della permeabilità mucosale gastrica, da danno delle giunzioni serrate, può determinare la compar-sa di edemi declivi, versamento pleurico e ascite su base discrasica. Inoltre, è presente un’aumentata incidenza di eventi trombotici, anche in conseguenza della riduzione della volemia effi cace. La documentazione endoscopica delle alterazioni muco-sali, insieme alle caratteristiche istologiche, permette la diagnosi di questa condizione, che va posta in diagnosi differenziale con altre forme di gastrite ipertrofi ca, qua-li sindrome di Zollinger-Ellison , gastropatia ipertrofi ca ipersecretiva e gastrite linfocitica, e con neoplasie infi l-tranti. La terapia è volta alla gestione dell’anemia e dell’ipoalbu-minemia e si avvale di una dieta iperproteica e integrazio-ni specifi che. Non esiste una terapia farmacologica, ma è stato suggerito l’utilizzo di anticolinergici, octreotide, steroidi, acido tranexamico e antisecretori. A conferma del ruolo patogenetico del TGF- � , il trattamento sperimentale con un anticorpo monoclonale contro il suo recettore si è dimostrato effi cace. Il rischio di evoluzione neoplastica impone un periodico follow-up endoscopico e istologico.

Figura 25.9 Malattia di Ménétrier: sono evidenti pliche giganti del corpo dello stomaco nel contesto di una mucosa iperemica.

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di insorgenza della malattia, più precoce nell’UD (nel quinto-sesto decennio di vita), rispetto all’UG (nel sesto-settimo decennio di vita). In assenza di una corretta strategia terapeutica e preventi-va (eminentemente nei confronti del consumo di FANS), l’ulcera peptica recidiva nell’80% dei casi entro l’anno, rappresentando, quindi, un problema clinico rilevante anche per la frequente associazione con complicanze severe, quali emorragia e perforazione. A tal proposito va sottolineato che, se l’incidenza del sanguinamento è rimasta stabile nel corso degli ultimi anni, l’incidenza delle ulcere perforate si è marcatamente ridotta.

Fisiopatologia I diversi fattori responsabili dell’insorgenza dell’ulcera peptica sono riassunti nella tabella 25.9 . Anche se, co-me già detto, l’ infezione da Hp rappresenta un fattore di rischio importante per l’UD, soggetti Hp-positivi presen-tano un aumentato rischio per entrambe le forme. Negli anni Ottanta l’infezione da Hp era responsabile di più del 90% delle UD e di circa il 70% delle UG. La riduzione dell’incidenza e della prevalenza dell’ulcera peptica nei Paesi industrializzati risente, quindi, della riduzione della prevalenza dell’infezione da Hp. Solo una piccola percen-tuale (10-15%) dei soggetti con infezione da Hp sviluppa nel corso della vita un’ulcera. Ciò ha portato a ipotizzare l’esistenza di cofattori coinvolti nella genesi della malattia ulcerosa, verosimilmente di tipo genetico e ambientale o

legati alle diverse caratteristiche dei ceppi di Hp (si veda in precedenza, Gastrite cronica Hp-relata ). Il ruolo dell’in-fezione da Hp nella fi siopatologia dell’ulcera peptica è testimoniato dalla stretta associazione epidemiologica tra prevalenza dell’infezione e prevalenza della malattia nelle varie popolazioni del mondo e dall’evidenza scien-tifi ca di una riduzione dell’incidenza delle recidive dopo eradicazione dell’infezione. Come già detto, l’ assunzione di FANS favorisce l’insorgenza di danno mucosale gastrico per l’inibizione delle COX, con conseguente riduzione della produzione di PG, muco e bicarbonati e inibizione della proliferazione delle cellule epiteliali. La coesistenza dell’infezione da Hp determina un incremento della lesività farmaco-indotta. Il fumo di sigaretta induce una ridotta produzione di PG a livello della mucosa gastrica e duodenale e inibisce la se-crezione di bicarbonati a livello della mucosa duodenale, oltre ad aumentare la secrezione acida e favorire la pro-liferazione dell’Hp. Inoltre, il fumo di sigaretta ostacola la guarigione delle lesioni ulcerose e sinergizza con l’Hp nell’aumentare il rischio di recidiva. Il consumo di alcolici stimola la secrezione acida gastrica, ma a concentrazioni non elevate causa solo lesioni su-perfi ciali di incerto signifi cato clinico. Analogamente, uno smodato consumo di caffè e tè , potenti secretagoghi gastrici, non si è dimostrato sicuramente associato a una maggiore incidenza di ulcera peptica. Una serie di altre condizioni morbose è stata associata ad aumentato rischio di ulcera peptica, tra esse l’infezione da CMV, la tubercolosi, la malattia di Crohn, la cirrosi epati-ca, l’insuffi cienza renale, la sarcoidosi e le malattie mielo- e linfoproliferative. Oltre ai FANS, molti altri farmaci sono potenzialmente ulcerogeni, quali steroidi, bifosfonati, agenti chemioterapici e cloruro di potassio.

Manifestazioni cliniche Il quadro clinico dell’ulcera peptica varia a seconda del-la sede di insorgenza delle lesioni ( Fig. 25.10 ). Le UG possono manifestarsi con quadri che vanno da un’ane-mia sideropenica asintomatica fi no a un addome acuto con perforazione ed emorragia. I pazienti con dolore addominale e/o sintomi dispeptici vanno attentamente inquadrati, in quanto tale sintomatologia aspecifi ca è sovrapponibile a quella di diverse altre condizioni pato-logiche dell’apparato gastrointestinale e non ( Tab. 25.10 ). Il dolore, a insorgenza notturna nel 30% dei pazienti, è generalmente localizzato all’epigastrio e può essere de-

Figura 25.10 Aspetto

endoscopico di ulcera gastrica

(prepilorica) benigna. Non sono evidenti

segni di sanguinamento.

Le caratteristiche della lesione non

permettono di defi nirne la causa.

Incidenza nel 1993 (persone/anno)

Incidenza nel 2002 (persone/anno)

� UD non complicata 0,55/1000 0,37/1000� UG non complicata 0,56/1000 0,40/1000� Ulcera peptica

sanguinante0,55/1000 0,57/1000

� Ulcera peptica perforata

0,14/1000 0,08/1000

Tabella 25.8 Modifi cazioni dell’epidemiologia dell’ulcera peptica (1993-2002)

UD = ulcera duodenale; UG = ulcera gastrica.

Infezione da Hp

FANS Zollinger Miscellanea

� Ulcera duode nale

50-85 5-25 0,1-1 2-4

� Ulcera gastrica

50-70 15-30 1-3 2-4

Tabella 25.9 Prevalenza (%) dei fattori responsabili dell’insorgenza dell’ulcera

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scritto come sordo e insistente o come urente; inoltre può essere irradiato alla regione dorsale nel 20% dei casi e, in circa la metà, è aggravato dall’assunzione di cibo. La nausea e il vomito rappresentano sintomi frequentemente associati al dolore nell’ulcera gastrica e possono portare a calo ponderale anche in assenza di evoluzione maligna della lesione. Anche nell’UD il sintomo più frequente è il dolore epi-gastrico ( Tab. 25.11 ), ma alcune caratteristiche sono dif-ferenti; il dolore non è irradiato, presenta insorgenza tardiva rispetto all’assunzione di cibo, spesso è notturno e associato a nausea e vomito. L’assunzione di cibo, latte e antiacidi migliora il dolore. Tuttavia, la semplice valutazione delle caratteristiche del do-lore non consente una sicura differenziazione tra UG e UD. È opportuno, infi ne, sottolineare che la malattia ulcerosa, in particolare l’UD, può decorrere del tutto asintomatica.

Complicanze Un quarto circa dei pazienti con ulcera peptica va incon-tro a complicanze severe, rappresentate da eventi acuti – emorragia e perforazione – o cronici – stenosi cicatriziale e penetrazione nel pancreas. I più colpiti sono i soggetti in trattamento cronico con FANS e i pazienti anziani. Il sospetto di complicanza spesso nasce dalla modifi cazione delle caratteristiche del dolore che diventa continuo, può essere irradiato posteriormente, non responsivo alla terapia con PPI e aggravato dall’ingestione di cibo. L’ emorragia rappresenta la complicanza più frequente, interessa il 15-20% dei pazienti con ulcera peptica e può manifestarsi in forma acuta o cronica, con insor-genza di anemia sideropenica, accompagnata o meno da manifestazioni di ipovolemia acuta. Per gli aspetti diagnostici e terapeutici di tale complicanza si rimanda al Capitolo 23 . La perforazione si verifi ca in circa il 2-10% delle ulcere pep-tiche. In genere coinvolge la parete anteriore del duodeno o la porzione antrale e la piccola curvatura gastrica. Tale complicanza determina l’insorgenza di una peritonite chimica, legata all’irritazione del peritoneo da parte del contenuto gastrico, e batterica, secondaria alla diffusione a livello peritoneale di batteri derivanti dalla fl ora oro-faringea. Ne consegue l’insorgenza di un quadro di addo-me acuto con dolore severo, spesso localizzato nella fossa iliaca destra e poi diffuso a tutto l’addome ed esacerbato dai movimenti. Si associa distensione addominale, irre-quietezza e, all’esame obiettivo, è possibile apprezzare

l’assenza della peristalsi intestinale e la contrazione di difesa della parete addominale. La percussione dell’addo-me permette di rilevare la scomparsa dell’aia di ottusità epatica. La radiografi a diretta dell’addome documenta la presenza di aria libera e di livelli idroaerei conseguenti all’ileo paralitico secondario. Tale complicanza rappre-senta sempre un’emergenza chirurgica e, nell’imminenza dell’intervento, è necessaria la tempestiva somministra-zione di liquidi e antibiotici a largo spettro. La ricorrenza di ulcere del canale pilorico o del bulbo duo-denale può determinare stenosi come esito della fi brosi cicatriziale. I sintomi dipendono dal diffi coltoso transito del contenuto luminale e sono rappresentati da episodi ricorrenti di vomito alimentare, nausea, meteorismo, ri-pienezza postprandiale e sazietà precoce. Possono, inoltre, comparire calo ponderale, disidratazione, ipocloremia, ipo-kaliemia e alcalosi metabolica. La conseguente dilatazione gastrica può essere rilevata mediante percussione e confer-mata da una radiografi a delle prime vie. Tale condizione va differenziata dalla presenza di lesioni neoplastiche antro-piloriche che sono responsabili di quadri clinici analoghi. Dal punto di vista terapeutico, la somministrazione di farmaci procinetici non sempre è effi cace, in quanto spesso accentua la sintomatologia ostruttiva. Misure effi caci sono rappresentate dalla dilatazione per via endoscopica, attra-verso un dilatatore pneumatico, o, in caso di insuccesso, dall’intervento chirurgico di resezione. A differenza delle UD, le UG sono associate a un aumen-tato rischio di trasformazione maligna. Ciò in genere avviene nei primi 3 anni dopo la diagnosi e riguarda il 2% dei casi. Segni endoscopici di tale trasformazione sono rappresentati dalle maggiori dimensioni del cratere ulcera-tivo e dalla presenza di bordi rilevati, irregolari e rigidi.

Diagnosi Come si è detto, la scarsa specifi cità dei sintomi, in par-ticolare del dolore epigastrico, riduce la loro predittività nei confronti della lesione ulcerativa. Di conseguenza, la diagnosi di certezza è fondata sull’esofagogastroduodeno-scopia, corredata da biopsie per evidenziare la possibile concomitante infezione da Hp e l’eventuale degenerazio-ne neoplastica. È importante sottolineare che, poiché la sintomatologia che porta il paziente dal medico è essenzialmente rappre-sentata da sintomi dispeptici, l’effettuazione dell’esofago-gastroduodenoscopia è regolata dall’algoritmo diagnostico già presentato nel Capitolo 23 .

� Malattia da refl usso gastroesofageo� Dispepsia funzionale� Patologia colecistica� Pancreatite� Neoplasia gastrica� Neoplasia pancreatica� Ischemia miocardica

Tabella 25.10 Diagnosi differenziale nei pazienti che manifestano sintomi suggestivi di ulcera

Sintomo Pazienti (%)� Dolore epigastrico 61-86� Benefi cio dall’assunzione di latte 39-86� Benefi cio dall’assunzione di cibo 20-63� Ricorrenza notturna 50-88� Irradiazione posteriore 20-31� Nausea 49-59� Vomito 25-57

Tabella 25.11 Manifestazioni cliniche dell’ulcera duodenale

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SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON

La sindrome di Zollinger-Ellison è caratterizzata da una triade costituita da ipersecrezione acida gastrica, ulcera-zioni multiple, tumore delle cellule non- � localizzate nel pancreas o in altri distretti. La reale incidenza della sindrome non è chiara. Da un lato l’ampia diffusione dei potenti farmaci antisecretori ne maschera la sintomatologia, dall’altro la possibile in-completezza del quadro di esordio rende diffi coltoso il suo riconoscimento. La prevalenza della malattia sembra non mostrare sostanziali differenze tra maschi e femmine. La lesione responsabile del quadro è rappresentata da un gastrinoma, il più frequente tumore a cellule insulari dopo l’insulinoma. In un terzo dei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison è riconoscibile una sindrome mul-tiendocrina adenomatosa di tipo I (MEN-1, gastrinoma, adenoma delle paratiroidi, altri adenomi pancreatici).

Manifestazioni cliniche La malattia si manifesta con sintomi quali dolore o bruciore epigastrico, ripienezza postprandiale, nausea e vomito legati alla presenza di ulcerazioni duodenali multiple. È presente diarrea, che nel 30% dei casi prece-de la comparsa dei sintomi dell’ulcera, ed è correlabile all’effetto osmotico dell’ipersecrezione acida e all’abbas-samento del pH nel lume intestinale che determina inat-tivazione della lipasi pancreatica; la conseguente ridotta

idrolizzazione dei trigliceridi, a sua volta, è responsabile della comparsa di steatorrea e della precipitazione dei sali biliari. Infi ne, un’eccessiva acidifi cazione intraluminale intestinale può determinare, anche a tale livello, un danno della mucosa.

Diagnosi Il sospetto clinico di sindrome di Zollinger-Ellison nasce dal rilievo della puntuale recidiva sintomatologica e pato-logica alla sospensione della terapia con PPI e dell’iperga-strinemia persistente a distanza dalla sospensione di tali farmaci; in corso di terapia con PPI, infatti, l’aumento della gastrina si spiega per la mancata retroinibizione della secre-zione gastrinica da parte della secrezione cloridrica ridotta. La marcata ipergastrinemia rappresenta un importante marker di sindrome di Zollinger-Ellison, ma la diagnosi deve essere ulteriormente corroborata dall’effettuazione di test funzionali, rappresentati dalla monitorizzazione della gastrinemia dopo stimolo con calcio o secretina e.v. Una volta documentata l’ipergastrinemia, è necessario localizzare la sede della sua produzione. Indagini di ima-ging dell’addome devono essere mirate all’esplorazione delle sedi che costituiscono il cosiddetto “triangolo del gastrinoma”, delimitato superiormente dalla confl uenza del dotto cistico con il dotto epatico comune, inferior-mente dalla giunzione tra II e III porzione duodenale e medialmente dalla giunzione tra testa e corpo del pan-creas, sede del 90% dei gastrinomi. L’ecoendoscopia è in grado di rilevare il 50% delle localizzazioni duodenali e il 75-90% di quelle pancreatiche. La scintigrafi a con analo-ghi radiomarcati della somatostatina, l’ecografi a e la TC dell’addome sono indagini meno sensibili, ma permetto-no di documentare un’eventuale diffusione metastatica, frequentemente a carico del fegato. Le complicanze sono le stesse dell’ulcera peptica: emor-ragia, perforazione, penetrazione e quadri subocclusivi/occlusivi da cicatrizzazione delle pregresse ulcere.

LO STOMACO OPERATO

La rilevanza epidemiologica delle sindromi postgastrorese-zione si è notevolmente ridotta a seguito dell’impiego dif-fuso dei nuovi, potenti farmaci antisecretori. Attualmente, pertanto, tali sindromi riguardano o pazienti operati da lungo tempo o pazienti complicati nei quali si è reso ne-cessario l’intervento chirurgico.

Terapia Farmaci antisecretivi (H 2 -antagonisti o PPI) consen-tono il rapido miglioramento dei sintomi e la cica-trizzazione della lesione. Una recente meta-analisi dei trial controllati randomizzati ha dimostrato la maggior efficacia dei PPI. La cicatrizzazione è favorita dalla sospensione di concomitanti terapie gastrolesive, dall’astensione dal fumo e dall’eradicazione di un’eventuale infe-zione da Hp. Una terapia di mantenimento con PPI o H 2 -antagonisti è indicata nei pazienti a elevato rischio, in particolare quelli che hanno sviluppa-to complicanze o manifestano frequenti recidive, i portatori di ulcere Hp-negative o di ulcere giganti refrattarie. Per ulcera refrattaria si intende una condizione che persiste dopo 12 settimane di terapia continuativa con PPI o H 2 -antagonisti a dosaggio adeguato. Può essere conseguente alla persistenza dell’infezione da Hp, alla mancata sospensione dei FANS, alla presenza di ulcere giganti che richiedono tempi di guarigione più lunghi o di adenocarcinoma. La terapia dell’ul-cera peptica refrattaria prevede l’individuazione del meccanismo patogenetico che ne è responsabile e la somministrazione prolungata di PPI. La terapia chirurgica viene ormai riservata al tratta-mento dei pazienti intolleranti alla terapia medica e in presenza di complicanze gravi delle ulcere re-frattarie.

Terapia La terapia medica si fonda sull’utilizzo di antisecretivi e di farmaci chemioterapici. La somministrazione di octreotide, un analogo sintetico della somatostati-na, inibisce il rilascio di gastrina e, di conseguenza, la secrezione acida. L’asportazione chirurgica della neoplasia, che spesso si avvale dell’endoscopia in-traoperatoria, è indicata in assenza di metastasi e ottiene una guarigione nel 40% dei casi. Le recidive sono frequenti e, talvolta, è indicata una gastrectomia totale a scopo palliativo.

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La vagotomia , tronculare, selettiva o superselettiva, ha lo scopo di inibire la secrezione cloridrica vagomediata. La tronculare è, in particolare, complicata, anche a distanza di tempo, dalla cosiddetta “sindrome postvagotomica”, caratterizzata da disturbi motori dello stomaco prossimale (alterazione del rifl esso di accomodazione e accelerato svuo-tamento dei liquidi), discinesie delle vie biliari e alterazio-ni motorie e secretive a carico di intestino tenue e colon. L’alterata regolazione dello sfi ntere di Oddi e dello sfi ntere esofageo inferiore predispone al refl usso duodeno-gastrico e gastroesofageo, a stasi biliare con formazione di sabbia e colelitiasi, a ridotta secrezione pancreatica esocrina con malassorbimento lipidico e diarrea. L’intervento di gastroresezione prevede l’asportazione del-la regione antro-pilorica e della porzione prossimale del duodeno e comporta, quindi, la riduzione della minuta frammentazione del bolo alimentare; in tale condizione lo stomaco trattiene scarsamente i solidi al suo interno, i quali subiscono un accelerato svuotamento responsabile, a volte, di malassorbimento e diarrea su base osmotica. L’anastomosi può essere termino-terminale con il duodeno residuo ( Billroth I ) o termino-laterale con la prima ansa digiunale ( Billorth II ). La ricostruzione secondo Billroth I è gravata dalla frequente comparsa di sintomi dispeptici da ostacolato transito ed è virtualmente abbandonata. Quella secondo Billroth II, viceversa, può comportare una sindro-me da maldigestione e malassorbimento, prevalentemente a carico dei lipidi, per inadeguato mixing tra secrezioni bilio-pancreatiche e materiale alimentare. Il principale meccanismo alla base di tale condizione è legato al ridotto fl usso di cibo nell’ansa afferente (duodeno residuo), con conseguente ridotta secrezione di secretina e pancreozi-mina e minore risposta enzimatica del pancreas. Infi ne, la stasi a livello dell’ansa afferente può determinare un’ano-mala proliferazione batterica e conseguente alterazione dei processi di assorbimento (si veda il Capitolo 26 ).

La ridotta produzione di acido e fattore intrinseco, legata alla resezione di una porzione o di tutto lo stomaco, ha ripercussioni sulla capacità di assorbire il ferro e la vitami-na B 12 , con comparsa di anemia microcitica, macrocitica o dimorfi ca. La dumping syndrome è una complicanza frequente degli interventi di resezione dello stomaco e talvolta anche del-la vagotomia. L’ingestione di alimenti ricchi in zuccheri, fl uidi o iperosmolari, induce la comparsa di ripienezza, addominalgie e diarrea, associati a sintomi sistemici quali episodi lipotimici, marcata astenia, sudorazione profu-sa, tachicardia e fl ushing. Tale corteo sintomatologico è conseguente alla marcata distensione meccanica del duo-deno, per mancato controllo pilorico dello svuotamento gastrico, con stimolazione dei meccanocettori e rilascio di eccessive quantità di serotonina, bradichinine, neuroten-sina e VIP. Inoltre, la presenza intraluminale di sostanze a elevato effetto osmotico determina un eccessivo richiamo di liquidi, con conseguente riduzione della volemia effi -cace. Il trattamento prevede l’adesione a rigorose norme comportamentali: consumo di pasti piccoli e frequenti, adeguata triturazione degli alimenti, ridotta assunzione di liquidi durante i pasti e abolizione delle bevande zucche-rate o ad attività osmotica. Addensanti, come la pectina, sono in grado di rallentare lo svuotamento gastrico e può essere utile assumere una posizione supina dopo i pasti. Altri farmaci potenzialmente utili sono gli anticolinergici, gli antiserotoninergici e l’octreotide. Talvolta si rende necessaria una correzione chirurgica. Esiste una forma tardiva di dumping syndrome che si ma-nifesta con sintomi analoghi, ma a distanza di alcune ore dall’assunzione del pasto, accompagnata a ipersecrezione di insulina e conseguente ipoglicemia. Tale forma tende a regredire spontaneamente nel tempo, trova giovamento dagli stessi accorgimenti alimentari e non richiede l’in-tervento chirurgico.

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