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V O L. 5 9 . S U P P L. 1 . N. 4 . D I C E M B R E 2 0 1 3

Cynara scolymus, Taraxacum officinalis,Curcuma longa e Rosmarinus officinalis (CINAREPA®)

nel trattamento della dispepsia biliare associataa lievi alterazioni dei parametri di funzionalità epatica,

colesterolemia e trigliceridemia

MINERVA GASTROENTEROLOGICAE DIETOLOGICA

RIVISTA TRIMESTRALE DI GASTROENTEROLOGIA E NUTRIZIONE CLINICAFONDATA NEL 1960 DA T. OLIARO

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Studio grafico della copertina: Eleonora Garosci

Vol. 59 - Suppl. 1 al N. 4 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA 1

present, improved significantly (P<0.001) as well as all the blood values. In particular, LDL cholesterol was reduced of about 4 mg/dl on average (P≤0.001) and transaminase AST of about 10 U/l (P≤0.001).Conclusion. Studies found positive results in the treatment of biliary dyspepsia and in the amelioration of liver function tests, bilirubin, cholesterol and triglycerides levels, com-pared to the absence of adverse effects. It is remarkable that the results are independent from the various possible causes of the dis-ease.Key words: Phytotherapy - Dyspepsia - Cynara scolymus - Taraxacum - Curcuma - Rosmarinus.

La dispepsia è definita come un dolore o un fastidio, non meglio specificato, per-

cepito nel tratto superiore dell’addome 1. Anche dolori avvertiti nel tratto addominale centrale possono rientrare nella definizione, mentre quelli localizzati altrove o correlati alla defecazione ne sono esclusi 1. Una così ampia definizione condiziona i dati epide-miologici, che risultano molto eterogenei 2: il dato della prevalenza dei disturbi, non ulteriormente indagati, varia tra il 7% e il 34% 1, 3.

1Unità Operativa AudiologiaFondazione IRCCS Ca’Granda

Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia2Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità

Università degli Studi di Milano, Milano, Italia

MINERVA GASTROENTEROL DIETOL 2013;59(Suppl. 1 al N. 4):1-9

S. FORTI 1, A. CESARANI 1, 2

Cynara scolymus, Taraxacum officinalis,Curcuma longa e Rosmarinus officinalis (CINAREPA®)

nel trattamento della dispepsia biliare associataa lievi alterazioni dei parametri di funzionalità epatica,

colesterolemia e trigliceridemia

HERBAL COMPOUND WITH CYNARA SCOLY-MUS, TARAXACUM OFFICINALE, CURCUMA LON-GA AND ROSMARINUS OFFICINALIS (CINAREPA®) IN THE TREATMENT OF BILIARY DYSPEPSIA AS-SOCIATED WITH ALTERATION OF LIVER FUNC-TION TESTS, CHOLESTEROL AND TRIGLYCER-IDES LEVELSAim. Dyspepsia is defined as pain or dis-comfort centred in the upper abdomen. The symptoms are very different: early satiety, fullness in the upper abdomen or bloating or nausea. Not all causes of this disorders nec-essarily require the administration of drugs: there are forms that can be addressed with other therapeutic approaches. In the present clinical study is experimented the use of herbal compound with Cynara scolymus, Taraxacum officinale, Curcuma longa and Rosmarinus officinalis (CINAREPA®).Methods. One hundred fifty-seven subjects (106 men and 51 women, mean age: 54.4±16.1 years) with biliary dyspepsia associated with alteration of liver function tests, cholesterol and triglycerides levels, underwent a symp-tom questionnaire and a blood sample before and after the treatment to evaluate the levels of transaminases AST and ALT, gamma GT, total bilirubin, total cholesterol, HDL choles-terol, LDL cholesterol and triglycerides. The subjects were on two capsules of the herbal compound per day divided in two doses be-fore meals for 60 days.Results. All the symptoms (nausea, bloat-ing, flatulence, slow digestion, drowsiness, headache, belching, epigastric pain), when

Autore di contatto: S. Forti, Unità Operativa di Audiolo-gia, Ospedale Policlinico, Via Pace 9, 20122 Milano, Italia. E-mail: [email protected]

Anno: 2013Mese: ??Volume: 59No: ?Rivista: MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICACod Rivista: MINERVA GASTROENTEROL DIETOL

Lavoro: 2151-MGASTRtitolo breve: CARCIOFO, CURCUMA, TARASSACO, ROSMARINO NELLA DISPEPSIA BILIARE E FUNZIONALITÀ EPATICAprimo autore: FORTIpagine: 1-9

2 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA Dicembre 2013

FORTI CARCIOFO, CURCUMA, TARASSACO, ROSMARINO NELLA DISPEPSIA BILIARE E FUNZIONALITÀ EPATICA

nel trattamento della dispepsia, in alcuni casi può indurre tachicardia e disordini urinari 9. Per tal motivo si ritiene che nei casi di dispepsia non particolarmente gravi debba essere valutato l’impiego di prodotti fitoterapici.

Sono stati condotti numerosi studi che dimostrano come l’approccio fitoterapico possa essere considerato un’opzione tera-peutica nella gestione di tali problematiche. Sono stati infatti pubblicati diversi articoli scientifici che indicano come l’estratto di carciofo (Cynara scolymus) possa essere utile nel trattamento dei disturbi dispeptici 10, 11-13 e nella protezione epatica. Per mezzo di studi clinici è emerso che anche l’estratto del rizoma di Curcuma longa ha effetti si-mili all’estratto di carciofo 14-17.

Inoltre tra gli effetti di maggior rilievo, riportati in letteratura, si possono attribu-ire al fitocomplesso del carciofo: azione coleretica 18, 19, epatoprotettiva 18, 19, ipo-lipemizzante 14, 20-22, antiossidante ed an-tispasmodica 10, 23, 24. All’estratto di rizoma di Curcuma longa viene attribuita azio-ne citoprotettiva 25, 26, ipolipemizzante 27,

28, antinfiammatoria e antiossidante 29. L’estratto secco di radice di Taraxacum officinalis ha mostrato, in vitro e in vivo, azione coleretica 30, 31, antiossidante e an-tinfiammatoria 32, 33. L’olio essenziale di germogli di Rosmarinus officinalis in vitro e in vivo ha mostrato azione coleretica, co-lagoga, antispasmodica 34, 35, antiossidante ed antinfiammatoria 36, 37.

Già in un precedente studio clinico 38, è stata stimata l’efficacia nel trattamento dei disturbi dispeptici di un composto fitotera-pico (CINAREPA®) a base di foglie e fiori di carciofo (Cynara scolymus), radice di ta-rassaco (Taraxacum officinalis), rizoma di curcuma (Curcuma longa) e olio essenziale di rosmarino (Rosmarinus officinalis). I ri-sultati sono stati positivi dopo 60 giorni di trattamento, in alcuni casi si sono osserva-ti miglioramenti già dopo 30 giorni. Scopo del presente studio clinico è dimostrare che l’utilizzo di prodotti fitoterapici a base di estratto secco di carciofo e altri componenti può essere efficace nel trattamento di tali problematiche.

In particolare, la dispepsia provoca sen-sazione di fastidio, non definibili come vero e proprio dolore, che possono includere sintomi molto diversi tra loro: sensazione prematura di sazietà, di pienezza nel trat-to superiore dell’addome, gonfiore, nausea. Questi sintomi possono essere continui o intermittenti1 e nella maggior parte dei casi non sono correlabili a patologie qua-li ulcere 4 o ad infezioni da Helicobacter pylori 5. Una problematica spesso associa-bile ai disturbi legati alla dispepsia riguar-da la ridotta funzionalità epatica e biliare. È noto infatti come, a livello duodenale inizi una delicata sequenza ormonale e nervosa. La colecistochinina e forse altri peptidi or-monali gastrointestinali (GI, per esempio, il peptide di rilascio della gastrina) vengono secreti dalla mucosa duodenale; la coleci-stochinina stimola la contrazione della cole-cisti e il rilasciamento dello sfintere biliare. La bile defluisce nel duodeno, si mescola con il cibo qui contenuto e svolge le sue varie funzioni tra cui la solubilizzazione del colesterolo della dieta, dei grassi e del-le vitamine liposolubili per facilitarne l’as-sorbimento in forma di micelle miste. Gli acidi biliari inducono inoltre una secrezio-ne di acqua da parte del colon, quando vi giungono, promuovendone, così, lo svuota-mento; sono secrete con la bile anche varie proteine importanti per il corretto funziona-mento GI.

Condizioni patologiche che compromet-tono la funzionalità epatica e biliare, posso-no avere come conseguenza una ripercus-sione sulla corretta attività della colecisti, condizione questa a volte coinvolta nelle alterazioni digestive.

In tutti questi casi, la letteratura sug-gerisce terapie mirate che tengano op-portunamente conto del bilancio tra costi e benefici 4. In presenza di reflusso ga-stroesofageo o di altri sintomi epigastrici importanti è necessario l’uso di farmaci antinfiammatori, procinetici (cisapride o domperidone) 1, 6, antiacidi, antagoni-sti dell’H2, agenti citoprotettivi e altri 1, 7,

8. Tuttavia, i farmaci menzionati possono indurre effetti collaterali: ad esempio la cisapride, che ha prodotto ottimi risultati


CARCIOFO, CURCUMA, TARASSACO, ROSMARINO NELLA DISPEPSIA BILIARE E FUNZIONALITÀ EPATICA FORTI

tia di Whipple, tumori a carico degli organi dell’apparato digerente), renali (insufficien-za renale acuta, insufficienza renale cronica, rene policistico). Inoltre sono stati esclusi i soggetti in trattamento, nei 15 giorni pre-cedenti la sperimentazione clinica, con far-maci quali anticolinergici, antitumorali in genere, IPP (inibitori di pompa protonica), H2 antagonisti, digitalici, domperidone, en-zimi pancreatici, L-Dopa (levodopa), meto-clopramide, sulpiride. Non sono stati inclusi donne in gravidanza o in fase di allattamen-to e soggetti con intolleranze o allergie ad uno o più componenti della formulazione del prodotto.

I soggetti partecipanti allo studio, sono stati informati sullo scopo, la natura dello studio, sui possibili rischi e hanno sottoscrit-to un consenso informato prima dell’inizio dello studio.

I soggetti sono stati sottoposti ad una visita anamnestica durante la quale è stato compilato dai medici il questionario sin-tomatologico riportato in Tabella I. Inol-tre è stato effettuato un prelievo emati-co prima dell’arruolamento ed entro una settimana dalla conclusione dello studio per valutare gli andamenti dei parametri di funzionalità epatica (GOT/AST e GPT/ALT, gamma GT, bilirubina totale), cole-sterolo totale, colesterolo HDL, colestero-lo LDL e trigliceridi.

I pazienti sono stati trattati con CINAREPA® al dosaggio di due capsule al giorno distri-buite in due somministrazioni prima dei pa-sti principali per 60 giorni. CINAREPA® è un integratore alimentare fitoterapico i cui in-gredienti sono: Cynaran®, estratto secco di

Materiali e metodi

In questo studio sono stati reclutati 162 soggetti caucasici di sesso maschile e fem-minile (età compresa tra i 18 e i 96 anni) affetti da dispepsia biliare e presentanti la seguente sintomatologia:

— digestione lenta e difficoltosa; — senso di pienezza gastrica; — nausea; — eruttazioni; — sonnolenza; — cefalea postprandiale.

Per l’associazione con probabili disfun-zioni epatiche lievi i parametri ematochimi-ci esaminati sono stati:

— AST>50U/L; — ALT>40U/l; — GAMMA GT >33U/L — BILIRUBINA TOT>1,2 mg/dL;

Sono stati esclusi dallo studio i sogget-ti affetti da patologie endocrine (diabete mellito, malattia di Addison), ematologiche (emofilia, leucemia acuta e cronica, talas-semia, sindrome da immunodeficienza ac-quisita AIDS), neurologiche (sindromi di-speptiche conseguenti ad eventi cerebrali ischemici o emorragici, anoressia nervosa, bulimia, etilismo, dipendenza da sostanze stupefacenti), gastroenterologiche (ulcera peptica, malattia da reflusso gastroesofa-geo, sindrome post-vagotomia e/o resezio-ne gastrica, epatite virale, epatite cronica attiva, cirrosi epatica, colecistite acuta, cole-litiasi a piccoli calcoli, pancreatite acuta, ret-tocolite ulcerosa, malattia di Crohn, malat-

Tabella I. — Questionario sintomatologico.

Sintomo Punteggio

1 Nausea prima o dopo il pasto 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

2 Sensazione di gonfiore addominale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3 Flatulenza 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

4 Digestione lenta e difficoltosa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5 Sonnolenza postprandiale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

6 Cefalea post prandiale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

7 Eruttazioni 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

8 Dolore epigastrico 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10



fronti tra T0 e T30 e tra T30 e T60 hanno fornito lo stesso p-value (P<0,001) per tutti i sintomi. Tutti i parametri ematochimici e di funzionalità epatica sono migliorati si-gnificativamente al termine dello studio. La Tabella III e la Figura 2 mostrano le analisi relative ai parametri ematochimici e di fun-zionalità epatica che sono stati valutati pri-ma e al termine del trattamento. L’ANOVA per misure ripetute non ha indicato diffe-renze significative, per sesso o per possibile causa dei disturbi oggetto di indagine, nel miglioramento dei sintomi o dei parametri ematochimici e di funzionalità epatica.

Nel corso dello studio non sono stati evi-denziati eventi avversi nei pazienti trattati con CINAREPA®.

Discussione e conclusioni

La dispepsia può essere definita in prima istanza come una condizione patologica caratterizzata dalla presenza predominante di dolore e/o fastidio persistente o ricor-rente localizzato nell’epigastrio. Si tratta di una condizione molto frequente nella po-polazione e l’evidenza endoscopica e ra-diologica delle anomalie organiche è così variabile (dal 14% all’87%) che la stima della loro incidenza non ha alcun signifi-cato 1. I sintomi possono essere correlati a diverse malattie anche a carico di altri organi (fegato steatosico, colestasi etc) e quindi è difficile stabilire un rapporto tra loro e gli stati fisiopatologici. Quando i sin-tomi addominali non sono associati a le-sioni strutturali, clinicamente identificabili, il quadro patologico si colloca nell’ambito dei disturbi dispeptici 1.

Essi vengono definiti come una serie di sintomi che insorgono nel tratto dige-rente superiore ma che non risultano se-condari a malattie organiche, sistemiche o metaboliche. I sintomi intestinali spes-so si sovrappongono a quelli di GERD e IBS rendendone ulteriormente comples-sa la gestione 1. Se viene diagnosticata, l’infezione da Helicobacter pylori 5, que-sta deve essere trattata. In alcuni pazienti con sintomi moderati o intermittenti può

foglie e fiori di carciofo (Cynara scolymus) titolato al 15% in acido clorogenico; amido di mais pregelatinizzato; estratto secco di radice di tarassaco (Taraxacum officinalis) titolato al 2% in inulina; estratto secco di rizoma di curcuma (Curcuma longa) tito-lato al 95% in curcumina; olio essenziale di germogli di Rosmarino (Rosmarinus of-ficinalis) microincapsulato (olio vergine di oliva, olio essenziale di rosmarino, gelatina, silice); antiagglomeranti: talco, silice amor-fa, magnesio stearato. Costituente della cap-sula: idrossipropilmetilcellulosa.

Analisi statistica

L’analisi statistica dei dati è stata effettua-ta mediante test t di Student bilaterale per dati appaiati. L’ANOVA per misure ripetute è stata calcolata per valutare possibili diffe-renze per sesso o causa presunta dei distur-bi della funzione digestiva. Un p value infe-riore a 0,05 è stato considerato significativo. Tutte le statistiche sono state calcolate con il software SPSS 17.0 per Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).

Risultati

Tra i 162 soggetti arruolati, 75 soggetti (46,3%) riportavano come possibile causa di dispepsia un’alimentazione disordina-ta, 5 (3%) uno stato ansioso/depressivo, 9 (5,6%) erano obesi e i restanti 73 (45,1%) non riportavano alcuna causa possibile. Tra i soggetti arruolati, 5 non hanno completato lo studio a causa dell’intervenuta necessità di sottoporsi a interventi chirurgici o di as-sumere farmaci durante i 60 giorni di trat-tamento. Il campione finale è risultato dun-que composto da 157 soggetti (106 uomini e 51 donne; età media: 54,4±16,1 anni).

I sintomi dei pazienti in studio sono mi-gliorati in maniera significativa già nei primi trenta giorni di trattamento ed il migliora-mento ha mantenuto la sua significatività al termine della terapia. La Tabella II e la Figura 1 riportano le statistiche descrittive dei sintomi percepiti e il P-value relativo al confronto tra T0 e T60. Anche tutti i con-



Tabella II. — Statistiche descrittive dei sintomi percepiti.

Sintomo Tempo Media±deviazione std. P value(T0-T60)

Nausea prima o dopo il pasto T00 3,38±2,94

<0,001T30 2,37±2,25

T60 1,39±1,63

Sensazione di gonfiore addominale T00 6,24±2,82

<0,001T30 4,53±2,44

T60 2,63±1,90

Flatulenza T00 5,34±2,86

<0,001T30 3,71±2,26

T60 2,38±2,01

Digestione lenta e difficoltosa T00 6,59±2,42

<0,001T30 4,60±2,08

T60 2,74±1,89

Sonnolenza post prandiale T00 5,39±2,75

<0,001T30 3,85±2,43

T60 2,45±2,05

Cefalea post prandiale T00 2,98±2,49

<0,001T30 2,05±1,96

T60 1,22±1,53

Eruttazioni T00 4,45±3,00

<0,001T30 2,86±2,31

T60 1,64±1,67

Dolore epigastrico T00 3,81±2,90

<0,001T30 2,61±2,30

T60 1,21±1,53

Figura 1. — Valori dei sintomi basali, dopo 30 giorni e alla fine del trattamento fitoterapico.



Tabella III. - Statistiche relative ai parametri ematochimici.

Parametro ematochimico Tempo Media±Deviazione std. P value

AST T00 51,81±21,78<0,001

T60 39,44±16,86

ALT T00 53,64±25,26<0,001

T60 40,64±19,39

GAMMAGT T00 66,20±47,87<0,001

T60 50,55±36,35

Colesterolo totale T00 218,58±42,234<0,001

T60 200,58±33,884

Colesterolo LDL T00 139,29±37,444<0,001

T60 124,67±31,264

Colesterolo HDL T00 57,38±26,52ns

T60 57,49±23,10

Trigliceridi T00 167,76±83,344<0,001

T60 151,20±67,944

Bilirubina TOT T00 1,07±0,44<0,001

T60 0,90±0,35

Figura 2. — Valori ematochimici basali e dopo il trattamento fitoterapico.



si sono ridotte di 10 U/l (P≤0,001). Inoltre i risultati significativi ottenuti nella riduzio-ne della sintomatologia si sono osservati già dopo i primi 30 giorni di trattamento. Per quanto riguarda i sintomi addominali, i dati del presente studio sono sovrapponi-bili ai risultati ottenuti con riduzioni stati-sticamente significative di tutti i parametri monitorati sia nel confronto tra T0 e T60 (P<0,001), sia tra T0 e T30 (P<0,001), sia tra T30 e T60 (P<0,001).

In conclusione, il trattamento fitotera-pico con CINAREPA®, costituito da estrat-to di carciofo, in combinazione con altri fitocomplessi ad azione antidispeptica ed epatoprotettiva, si conferma un intervento terapeutico valido per il miglioramento dei sintomi legati a dispepsia biliare associati ad alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, bilirubina e dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

Riassunto

Obiettivo. La dispepsia è definita come un dolore o un fastidio percepito nel tratto superiore dell’ad-dome. I sintomi che si manifestano sono tra loro molto diversi: sensazione prematura di sazietà, sen-sazione di pienezza nel tratto superiore dell’addo-me, gonfiore e nausea. Non tutte le cause di tali disturbi richiedono necessariamente la somministra-zione di farmaci: esistono forme che possono essere affrontate con altri approcci terapeutici. Nel presen-te studio clinico viene sperimentato l’impiego di un composto fitoterapico a base di Cynara scolymus, Taraxacum officinalis, Curcuma longa e Rosmari-nus officinalis (CINAREPA®).

Metodi. Centocinquantasette soggetti (106 uomi-ni e 51 donne; età media: 54,4±16,1 anni) affetti da dispepsia biliare associata a lievi alterazioni dei pa-rametri di funzionalità epatica, colesterolemia e tri-gliceridemia, sono stati sottoposti ad un questiona-rio sintomatologico e ad un prelievo ematico prima e dopo il trattamento, quest’ultimo per monitorare l’andamento dei livelli di transaminasi (GOT/AST e GPT/ALT), gamma GT, bilirubina totale, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceri-di. I soggetti hanno assunto due capsule del fitote-rapico al giorno, in due somministrazioni prima dei pasti principali, per 60 giorni.

Risultati. Tutti i sintomi (nausea, gonfiore ad-dominale, flatulenza, digestione lenta, sonnolenza, cefalea, eruttazioni, dolore epigastrico) sono mi-gliorati significativamente (P<0,001) così come tutti

essere sufficiente intervenire sullo stile di vita 1. Nei pazienti che non rispondono alle misure menzionate o affetti da sinto-mi più severi deve essere impiegata la te-rapia farmacologica. Sia gli inibitori della pompa protonica (IPP) 7, 8 sia i pro cine-tici 6 possono essere impiegati nella far-macoterapia iniziale empirica: l’IPP può essere efficace se è presente bruciore o dolore epigastrico, mentre un procinetico è maggiormente efficace nelle problema-tiche associate a prematuro senso di sa-zietà o di pienezza postprandiale. In altri casi che non rispondono può essere con-siderato l’uso di antidepressivi o la possi-bilità di riferire i pazienti allo psichiatra o allo psicoterapista. In ogni caso, a dispet-to delle ricerche condotte, il trattamento dei disturbi della funzione digestiva rima-ne spesso insoddisfacente 1.

In un precedente studio clinico 38, è sta-ta stimata l’efficacia nel trattamento dei di-sturbi dispeptici per mezzo di un composto fitoterapico (CINAREPA®) a base di estratti di foglie di carciofo (Cynara scolymus), ra-dice di tarassaco (Taraxacum officinalis), rizoma di curcuma (Curcuma longa) e olio essenziale di rosmarino (Rosmarinus offici-nalis). Il miglioramento dei sintomi è stato statisticamente significativo dopo 60 giorni di trattamento; alcuni pazienti hanno mi-gliorato il proprio quadro sintomatologico già dopo 30 giorni.

L’obiettivo di questo studio è stato quel-lo di confermare ed ampliare i dati ottenuti nel precedente studio 38, al fine di conva-lidarne le conclusioni. Il campione reclu-tato, oltre a diagnosi di dispepsia biliare, presentava lievi alterazioni dei parametri di funzionalità epatica quali transaminasi, GammaGT, bilirubina e dei livelli di co-lesterolo e trigliceridi. I risultati di questo studio sono paragonabili a quelli ottenuti nello studio precedente 38, dove i livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi sono diminuiti del 6-8% (P≤0,001), le concentra-zioni di transaminasi (AST, ALT) e gamma GT sono diminuite di 13-20 U/L (P<0,01). Nei pazienti del presente studio, il livello di colesterolo LDL si è ridotto mediamente di 4 mg/dl (P≤0,001) e le transaminasi AST



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Conclusioni. Dallo studio emergono risultati po-sitivi nel trattamento dei disturbi della dispepsia bi-liare e nel miglioramento dei livelli dei parametri di funzionalità epatica, colesterolemia e trigliceride-mia, a fronte dell’assenza di effetti avversi. È rimar-cabile il fatto che i risultati sono indipendenti dalle diverse possibili cause della patologia. Parole chIave: Fitoterapia - Dispepsia - Cynara sco-lymus - Taraxacum officinalis - Curcuma longa - Rosmarinus officinalis.

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