Bioequivalenza.concetti ed aspetti regolatori

Bioequivalenza: concetti ed aspetti regolatori

Achille P. Caputi e Maria Antonietta CataniaDipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia

Università di Messina

Pavia, 17 aprile 2010

Un contesto cambiato

1. invecchiamento della popolazione e riduzione di risorse per assistenza sanitaria

2.

richiesta, da parte dei cittadini, di maggiori informazioni (salute, farmaci, sicurezza)

3.

evoluzione scientifica e tecnologica (target biologici, basate sulla biotecnologia es.: anticorpi

monoclonali,

vaccini. Ecc.)4.

ridotta capacità

di trasferimento della conoscenze

dall’ambito sperimentale a quello applicativo (“gap traslazionale”)

5. scadenza brevetti (maggior parte entro il 2012)

Italia 1911

Italia 2000Proporzione della popolazione di età > 60 (%)

36

21

35 3330 29 28

2018 19

2217

ITALIA GERMANIA GIAPPONE FRANCIA UK USA

19902030

Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell’Economia e delle Finanze e IMS Health

Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo 1985-2009

Spesa farmaceutica territoriale di classe A-SSN: confronto 2004-2009(primi 9 mesi)

OsMed. Uso dei farmaci in Italia. Anno 2009. Roma, Ministero della Salute

Distribuzione

per età

e sesso

della

spesa

e dei consumi

territoriali

di

classe

A-SSN


62,3%57.0%

Andamento

delle

DDD/1000/ab/die e della

prevalenza

d’uso

per età

e sesso

dei farmaci

territoriali

di

classe

A-SSN (esclusa la distribuzione diretta e per conto)


Co-payments (Tickets?)

Diversi

studi

hanno

evidenziato

come un aumento

del co- payment dei

farmaci

si

associ

ad una

riduzione

della

prescrizione, anche

per farmaci

molto

efficaci

impiegati nella

gestione

di

condizioni

croniche

come diabete

mellito,

ipertensione

ed ipercolesterolemia.

(Huskamp et al,. NEJM. 2003;349:2224-32; Goldman et al. JAMA. 2004; 291:2344-50; Ellis et al, J Gen Intern Med. 2004; 19:638-45; Roblin et al. Med Care. 2005; 43:951-959).

La politica

sanitaria dovrebbe

ridurre

il

ricorso

al co- payment, aumentando

l’aderenza

alle

terapie

TERAPIE

SOSTENIBILITÀ

Invecchiamento popolazione

Prescrizione farmaci

Costo nuovi farmaci

Perché

i generici?

Per controllare

la spesa…

….. Chi è

responsabile

della

gestione

delle

risorse sanitarie

ed economiche

tende

ad incoraggiare

la

sostituzione

dei

farmaci

branded con le meno

costose versioni

bioequivalenti, che

possono

essere

legalmente

commercializzate

da

più

produttori

una volta

scaduto

il

brevetto.

Fischer MA, Avorn J. Economic implications of evidence-based prescribing for hypertension. JAMA. 2004;291:1850-6.

Costo

dei

farmaci

prescritti BMJ 2007 (26 May); 334: 1076

Ogni

anno, si

potrebbero risparmiare

fino

a £300m

(€440m; $590m) in Inghilterra, grazie ad una

prescrizione

più

intelligente da

parte

dei

MMG.

Questo

atteggiamento prescrittivo-che

include

anche

la prescrizione

di generici-potrebbe

portare

ad

un risparmio

per l’assistenza primaria

di

più

di

£200m

l’anno, ed altri

£100m potrebbero

essere

risparmiati

tagliando

le spese per farmaci

inutilizzati

Unused drugs returned by a single patient to Derbyshire County Primary Care Trust in 2006

I generici rappresentano una valida alternativa economica sia per il cittadino quando paga di tasca propria sia per il SSN, che riesce a contenere la spesa farmaceutica pubblica.

NEJM 2007; 357: 1993-6

TERAPIE

SOSTENIBILITÀ

Generici?

Tamir

O et al. Generic drug substitutionHarefuah 2006; 145:691-5, 701.

Il rapido

incremento

delle

spese

sanitarie, attribuito

soprattutto

all’elevato costo

dei

farmaci

da

prescrizione, ha portato

i governi

di

tutto

il

mondo

a

guardare

ai

generici

come un mezzo per contenere

i costi

nel

marcato farmaceutico.

I farmaci

generici

forniscono

un’alternativa

meno

costosa

ai

farmaci

“di marca”

perchè

non gravati

dalla

necessità

di

condurre

dei

lunghi

costosi

trial

clinici, necessari

invece

per i farmaci

innovativi.

La sostituzione

con un generico

può

essere

effettuata

solo dopo

la

dimostrazione

inequivocabile

che

la formulazione

generica

è

identica

nei

sui principi

attivi, nell’efficacia

e nella

via di

somministrazione

alla

controparte

di marca

Una novità?

Farmaci generici

FDA drug list: key to generic substitution.FDA Consum 1979; 13:15-7.

Americans sometimes pay a premium price for brand name drugs when lower-priced products that are "therapeutically equivalent" are available.

Two landmark projects recently unveiled by the Department of Health, Education, and Welfare and the Federal Trade Commission may help consumers save money on the prescription drugs they buy.

1984: Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (Hatch–Waxman Amendment)

This act authorized the FDA to approve generic versions of marketed drugs on the basis of establishing BE and pharmaceutical equivalence.

The goal was to provide the public with affordable medications that are therapeutically equivalent to the brand name products.

This act provided for three essential elements to the current generic drug approval process.

1. Generic drug approvals must be based on scientific considerations and minimize duplicative testing.

2. All generic and brand name drugs must meet the same quality criteria for manufacturing.

3. Generic versions of drugs must be equivalent to a degree, calculated statistically, which ensures that therapeutically equivalent drugs have the same clinical effect and no greater chance of adverse effect.

Within 2 years of the 1984 Hatch–Waxman Act, the FDA approved nearly 1000 generic drug products

1984 Hatch–Waxman Amendments

Required all abbreviated new drug applications, including those for dermatologic topical preparations, to provide evidence of BE.

Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician.

JAMA 1987; 258: 1200-4

The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act (1984) and Food and Drug Administration (FDA) policies are designed to approve for marketing generic drug products that are

therapeutically equivalent to their brand name counterparts.

With increased availability of generic drugs, physicians have expressed the need for more information about the FDA process for determining that generic versions of brand name drug products are both safe and effective

and that generic drug

products will produce the same therapeutic results as those achieved by the brand name products.

1997 FDA Modernization Act

The law with respect to BE further clarified with respect to drugs not intended to be absorbed into the blood stream.

Physician’s knowledge of bioequivalency

In 1997 a questionnaire to assess attitudes, beliefs, knowledge and experiences with generic drugs and

generic substitution

was sent to 3,639 physicians nationwide.

Only 17 percent of physicians could correctly identify the FDA standards for bioequivalency

Banahan

BF, Kolassa

EM: A physician survey on generic drugs and substitution of critical dose medications. Arch Int

Med 1997, 157:2080–8.

Domande?

Il concetto di bioequivalenza

Medicinale generico

Un medicinale che ha la stessa composizione

qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la

stessa forma farmaceutica del medicinale di

riferimento nonché

una bioequivalenza

con il

medicinale di riferimento dimostrata da studi

appropriati di biodisponibilità

Art. 10, comma 5, D.Lgs. 219/2006

Equivalenza…

farmaceutica

bioequivalenza

terapeutica

Definitions: Pharmaceutical equivalents

Drug products that:contain the same active ingredient(s).are of the same dosage form and route of administration.are identical in strength or concentration.

These products meet the same standards of strength, quality, purity and identity, but they may differ in characteristics such as shape, release mechanisms, packaging, excipients

(including colors, flavors,

preservatives), expiration time, and, within certain limits, labeling.

Peters JR et al., Generic drugs –

safe, effective and affordable. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40

Equivalenza farmaceutica

Gli equivalenti farmaceutici non necessariamente sono bioequivalenti

Two products are bioequivalent when they produce such similar plasma concentrations of the active ingredient that their clinical effects can be expected to be the same.

Bioequivalence

Aust

Prescr

2007;30:41–3

Definizione di Bioequivalenza

Due

equivalenti farmaceutici

le cui

velocità ed entità di assorbimento

non differiscono

statisticamente quando

essi

sono

somministrati

alla

stessa

dose e in condizioni

sperimentali

simili

sono

definiti

bioequivalenti

Prof. M. Tonini, Università di Pavia

Switching inequivalent

products may lead to lower or higher blood concentrations of a drug in a patient. This may increase the risk of therapeutic failure or drug-

related toxicity.

Clinical

importance

of bioequivalence

Aust

Prescr

2007;30:41–3

Bioequivalenza: definizione generico vs

branded

Non vi è

ragione scientifica per ipotizzare diversa efficacia o sicurezza se il generico viene prodotto in modo tale da garantirne che profilo farmacocinetico

(bioequivalenza) e qualità

siano perfettamente sovrapponibili a quello del branded.

Aust

Prescr

2007;30:41–3

Definitions: Therapeutic equivalents

Are therapeutic equivalents drugs that :

•are pharmaceutical equivalents•can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling



Definitions: Therapeutic equivalents

Are therapeutically equivalent drugs those meeting the following general criteria

pharmaceutical equivalents

bioequivalent

approved as safe and effective

adequately labeled

with the same conditions of use.

manufactured in compliance with Current Good Manufacturing Practice regulations.



EQUIVALENZA FARMACEUTICA

BIOEQUIVALENZA

EQUIVALENZA TERAPEUTICA

++

TEORIA DELLA BIOEQUIVALENZATEORIA DELLA BIOEQUIVALENZA::se si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anchse si dimostra che due forme farmaceutiche equivalenti sono anche e bioequivalentibioequivalenti, si può assumere che esse siano anche , si può assumere che esse siano anche terapeuticamenteterapeuticamente equivalentiequivalenti

Relazione tra equivalenza farmaceutica, bioequivalenza ed equivalenza terapeutica

Prof. M. Tonini, Università di Pavia

Il produttore, per ottenere l’AIC di un medicinale equivalente, è

dispensato, salvo

casi particolari, dal presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola è

già

nota.

Deve invece produrre dati che dimostrino la bioequivalenza

e la qualità

con il

“branded”.

BioequivalenzaQualità

Bioequivalenza

Come si dimostra la Come si dimostra la bioequivalenzabioequivalenza

di 2 farmaci?di 2 farmaci?

Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza

si

propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile.

Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.

“essential

similarity”

Schematic representation of the standard two-treatment crossover study design commonly employed in bioequivalence trials.

Balthasar

JP. American Journal of Pharmaceutical Education 1999; 63: 194-8

Aust

Prescr

2007;30:41–3

Bioequivalence is then determined by comparing the peak plasma concentration (Cmax), time to achieve a maximal concentration (Tmax) and the extent of absorption (area under the concentration-time curve, AUC) of the products.

The same bioequivalence principles apply to new drugs when different formulations of an active ingredient are compared.

Qual Qual èè

ll’’intervallo accettabile per definire intervallo accettabile per definire 2 prodotti 2 prodotti bioequivalentibioequivalenti??

Il range

di diversità

che si può avere nelle curve concentrazione/tempo in seguito all’assunzione di due unità

posologiche

dello

stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti è

del

20%, ossia

compreso tra 80-125%**questi limiti sono asimmetrici a causa della trasformazione

logaritmica dei dati impiegati per la comparazione.

Qual Qual èè

quindi la massima differenza quindi la massima differenza ammessa?ammessa?

Teoricamente la variazione fra un prodotto e l’altro potrebbe raggiungere il 45%,

in realtà

l’obbligo di

presentare un intervallo di confidenza entro i limiti stabiliti spinge i produttori a mantenersi abbastanza vicini al 100%.

Infatti le differenze fra prodotto originatore e generico sono di solito contenute entro il 10%

di variazione e più

spesso entro il 3%.

125%

100%

80%Farm

acoc

inet

ica

Farm

aco

rife

rimen

toProdotto

A

Bioequivalente

Prodotto

B

Non Bioequivalente

Farmaco

di

riferimento

Il Prodotto

A è

bioequivalente

al farmaco

di

riferimento; 90% CI della

AUC cade

tra

80% -

125% del farmaco

di

riferimento

Il Prodotto

B non è

bioequivalente

al farmaco

di

riferimento; 90% CI della

AUC cade

fuori

80% -125% del farmaco

di

riferimento

Requisiti

per la bioequivalenza

imposti

dalla

FDA

•

Studi di dissoluzione in vitro: informazioni su solubilità in mezzi acquosi e permeabilità

intestinale del farmaco

•

Parametri valutati:-

solubilità

e permeabilità

del principio attivo

-

similarità

del profilo di dissoluzione a diversivalori di pH

(generico vs

prodotto di marca)

-

eccipienti-

rischi connessi al principio attivo(indice terapeutico, indicazioni terapeutiche)

•

Quali prodotti medicinali?:

formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata e modificata (es. ad azione topica intestinale)

Farmaci generici che possono essere approvati solo sulla base di studi di dissoluzione in vitro

Linea guida OMS

•

Formulazioni solide per uso orale, a cessione non modificata, ad azione sistemica

-

farmaci per patologie critiche-

basso indice terapeutico

-

problemi documentati di biodisponibilità-

evidenza di polimorfismi chimici del principio attivo o degli eccipienti

•

Formulazioni non-orali e non-parenterali, ma con azioni sistemiche (es.: cerotti transdermici)

•

Formulazioni a cessione modificata, con azioni sistemiche•

Associazioni di più

principi attivi a dose fissa, con azioni

sistemiche•

Formulazioni non in soluzione per uso non sistemico (es.: prodotti per applicazione dermica)

Farmaci generici per i quali sono obbligatori studi di bioequivalenza in vivo (farmacocinetica clinica)

Linea guida OMS

PKs

are usually not helpful for evaluating drug delivery to the local site of action

Consequently, may be recommended one or more methods

1.

in vivo PD 2.

clinical end point trial

(For locally acting products, a PK BE study is not routinely requested unless systemic exposure may impact the safety or effectiveness of the product.)

•

Locally acting steroid suspension nasal sprays•

Vaginal estradiol products for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in menopausal women.

Peters JR et al.,. Dermatologic Therapy 2009; 22: 229-40

Locally acting steroid suspension nasal sprays

PK BE studies to ensure equivalent systemic exposure

In vitro BE studies to assess actuator performance (including plume geometry, droplet size distribution, spray pattern, priming and re-priming, etc.),

Clinical end point BE studies assessing change from baseline in total nasal symptom scores to ensure equivalent delivery of drug to the sites of action.


Vaginal estradiol

products for the treatment of vulvar

and vaginal atrophy in menopausal women.

A clinical end point BE study is requested to ensure equivalent drug delivery to the local site of action

A PK BE study is requested to ensure equivalent systemic exposure.


BioequivalenzaBioequivalenza

deidei

farmacifarmaci

brandedbranded

•

Modifiche nel procedimento industriale o nell’impianto di produzione dei farmaci condizionano la bioequivalenza

di tutti

i farmaci

•

Inoltre i farmaci con stesso principio attivo prodotti in co-marketing

contengono spesso

eccipienti differenti

In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di In tutti questi casi si applicano gli stessi concetti di bioequivalenzabioequivalenza validi per i genericivalidi per i generici

BioequivalenzaBioequivalenza

nelnel

prepre--marketingmarketing

•

Gli studi sperimentali sono eseguiti di solito con formulazioni del prodotto farmaceutico diverse da quelle successivamente introdotte sul mercato e spesso le aziende produttive modificano il procedimento industriale di produzione.

Anche in tutte queste circostanze si applicano Anche in tutte queste circostanze si applicano le regole che sono richieste per valutare la le regole che sono richieste per valutare la

bioequivalenzabioequivalenza di un prodotto generico.di un prodotto generico.

Controlli

previsti

per evitare

difetti

durante la produzione

di

formulazioni

farmaceutiche

•

uniformità

di

massa; •

tempo di

disaggregazione;

•

velocità

di

dissoluzione.

Uniformità

di

massa

delle

formulazioni farmaceutiche

La massa

delle

singole

compresse

può

essere

influenzata

da:•

umidità

delle

polveri

impiegate

(in quanto

ne

limita

lo scorrimento), •

cattiva

omogeneità

del granulato, •

da

deformazione

dei

punzoni, •

ecc. •

Controllo

dell'uniformità

di

massa

(% F.U. ).

massa

media deviazione

percentuale

250 mg o maggiore 5

oltre

80 e meno

di

250 mg 7.5

80 mg o inferiore 10

Per scarto

o deviazione

percentuale, si

intende

la differenza, in valore

assoluto, tra

la massa

media e la massa

delle

singole

unità

rapportata

a 100.

Tempo di

disaggregazione delle

formulazioni

farmaceutiche

Può

dipendere

da

eccessiva

pressione

dei

punzoni,

eccessiva quantità di legante,

presenza

di

un lubrificante.

Il saggio

previsto

dalla

FU permette

di

determinare

se le compresse o le capsule si

disaggregano

entro

il

tempo prescritto

quando

poste in un mezzo liquido

con specifiche

condizioni

sperimentali.

Velocità

di

dissoluzione delle

formulazioni

farmaceutiche

All'interno

di

un recipiente

è

posto

un cestello

a maglie

che

ruota con velocità

costante

(20-200 giri/minuto) in un liquido

opportuno: •

normali

compresse: liquido

gastrico

artificiale

(pepsina,HCl, NaCl, acqua

a pH acido), •

compresse

gastroresistenti

si

usa

un liquido

intestinale

artificiale (pancreatina, NaHPO, NaOH, acqua

con pH quasi neutro).

Dopo

l'inizio

della

prova, ad intervalli

di

tempo regolari, si

prelevano campioni

del liquido

dosandovi

quantitativamente

il

farmaco.

E' stato

molto

raramente

dimostrato

che

esiste

una

correlazione precisa

tra

il

test di

dissoluzione

e la biodisponibilità, anche

se la velocità

di

dissoluzione

rappresenta

una

delle

fasi

di

assorbimento

di un prodotto

ed è

molto

utile per il

controllo

della

costanza

dei

vari lotti

non essendo

pensabile

controllarne

la biodisponibilità.

Rispetto al farmaco di Rispetto al farmaco di riferimento, il genericoriferimento, il generico

è

ugualePrincipio attivoForma farmaceuticaQuantità

di farmaco (compresse, fiale, quantità

di sciroppo…) nella confezioneDosaggio Indicazioni e controindicazioni

è diversoColore della confezione Colore, forma e sapore del medicinaleDenominazione

Domande?

Il problema della bioequivalenza

è sempre esistito in Italia, ma nessuno ci faceva caso!!!!

Continuità terapeutica T/O•

Quando si viene ricoverati in ospedale e si è

già

in terapia cronica con uno o più

farmaci (es. IPP, ACE-I), è

probabile che la continuità

terapeutica venga assicurata con un altro principio attivo della stessa classe terapeutica, in funzione della disponibilità

codificata dal

PTO. •

Nessun medico si è mai posto problemi di equivalenza.

Co-marketing e bioequivalenza•

Prodotti con stesso principio attivo, ma spesso con eccipienti lievemente differenti

•

Ci si è mai posto un problema di bioequivalenza ?

Biodisponibilità dipendente

da…•

Quando diverse persone dello stesso sesso, peso ed età

assumono una compressa, ciascuno

prelevandola dalla stessa confezione di un farmaco, Cmax, Tmax, AUC, T1/2 , ecc. non sono mai completamente sovrapponibili

•

Per la stessa dose di farmaco griffato, con la stessa formulazione (eccipienti, ecc) e per la stessa tipologia di pazienti si può trovare una differenza di bioequivalenza

con un intervallo di

confidenza compreso fra l’80% ed il 125%.

L’uso dei generici all’estero

I generici in Europa: Regno Unito

Il mercato inglese si basa sulla prescrizione per principio attivo

Nel 2003 il 76% (~ 90% nel 2007) delle prescrizioni era sul principio attivo ed il 55% (~60% nel 2007) delle corrispondenti dispensazioni

era relativa al generico.

I generici non hanno un prezzo di riferimento fisso, fintanto che il prezzo di vendita rimane sotto quello dell’originator.

La sostituzione non è

ammessa per legge. I medici prescrittori hanno degli incentivi legati al

rispetto dei budget stabiliti per la spesa farmaceuticaI farmacisti ricevono profitti per oltre 500 milioni di £

annualmente solo dai prodotti generici.

I generici in Europa: Germania

La forte presenza di medicinali generici sul mercato tedesco è

legata all’introduzione (1993-2001) di un sistema

che spingeva i medici a prescrivere medicinali meno cari, pena il pagamento di una multa se veniva superata una certa cifra.

Il sistema sanitario tedesco è

caratterizzato da un circuito assicurativo pubblico, basato sulla presenza di casse mutue, e di uno privato, a cui può accedere la parte di popolazione con reddito elevato.

Il sistema di acquisto dei farmaci nel mercato retail

è recentemente mutato in un sistema di gare di acquisto

pluriennali ed è

al momento sotto inchiesta da parte della CE perché

a rischio di limitazione del gioco concorrenziale.

Generici

in USA

I generici in Europa: Italia

Come si dimostra la Come si dimostra la bioequivalenzabioequivalenza

di 2 farmaci?di 2 farmaci?

Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza

si

propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile.

Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36) ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto.

“essential

similarity”

La bioequivalenza

si

valuta

confrontando

il

picco

di

concentrazione plasmatica

(Cmax), il

tempo per raggiungere

la concentrazione

massima (Tmax) e l’entità

dell’assorbimento

(area sotto la curva

concentrazione- tempo, AUC) dei

prodotti.

Gli

stessi

principi

di

bioequivalenza

si

applicano

ai

nuovi

farmaci

quando

si confrontano

diverse formulazioni

di

un ingrediente

attivo

Poo et al., Clin Ther 2008; 30: 693-699

0 2 4 6 8 10 120

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Time (h)

Mea

n Pl

asm

a O

mep

razo

leC

once

ntra

tion

(ng/

mL) Test formulation (Inhibitron®)

Reference formulation (LosecA®)

Bioavailability of two single-dose oral formulation of omeprazole 20 mg

Hutt et al., Clin Drug Invest 2001; 21: 361

UN CASO DI…. BIOINEQUIVALENZAPl

asm

a co

ncen

trat

ion

(mg/

L)

Time (h)

0

2

4

6

140 4 8 10 18 20 242216141262

Aulin ®Nimesulide Dorom

“Poichè di solito i farmaci generici costano meno dei farmaci branded, molte persone

credono erroneamente che i generici siano inferiori rispetto ai branded”

Doug SpornDirector of FDA’s

Office of Generic Drugs

Il problema

generale

Perplessità…•

La definizione standard di “similarità

essenziale” tra generico ed innovatore non è

sufficientemente rigorosa.

•

I test di BE interessano solo un piccolo numero di volontari sani (circa 20–30) e non un ampio campione di pazienti che saranno gli “utilizzatori finali”

del

farmaco e che possono avere co- morbidità

ed essere sottoposti ad altre

terapie che possono influenzare l’attività del farmaco testato.

I problemi

specifici

•

Ristretto

indice

terapeutico•

Azione

topica

•

Qualità•

Sostituzione

•

Efficacia

Antiepileptic

drugs: generic

versus

branded

treatments Heaney DC & Sander JW

Lancet Neurol 2007; 6: 465–68

Mesalazina

(800 mg, compresse)Confronto

di

profili

di

dissoluzione

Del Tacca

et al., BJCP, 2009; 68: 34–42

Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers

Intervalli di confidenza 90% (IC)Rapporto

AUC vs

amoxicillina branded

Generico

A: 0.8238-1.0502 (rapporto

0.9302) Generico

B: 0.8116-1.1007 (rapporto

0.9452).

Rapporto

Cmax

vs

amoxicillina brandedGenerico

A: 0.7921-1.0134 (rapporto

0.8960)

Generico

B 0.8246-

1.1199 (rapporto

0.9610).

Secondo le linee guida EMEA, il generico A non soddisfa strettamente i criteri (0.8) per la bioequivalenza farmacocinetica

Del Tacca

et al., BJCP, 2009; 68: 34–42

Quali sono i possibili problemi nel passaggio Quali sono i possibili problemi nel passaggio da un prodotto di marca ad un generico da un prodotto di marca ad un generico

(o viceversa)?(o viceversa)?

generico

A vs

generico

B

Rapporto

AUC: 0.8400-1.1528 (rapporto

0.9841) Rapporto Cmax

: 0.7972-1.0863 (rapporto

0.9307).

La mancanza di bioequivalenza si evidenzia quando si confronta la Cmax del generico A con quella del generico B, dato che il limite

inferiore di IC cade al di fuori del range predefinito (0.8)

Del Tacca

et al., BJCP, 2009; 68: 34–42

Intervalli di confidenza 90% (IC)

020406080

100120

%

Generic 1 Innovator Generic 2 Generic 3 Generic 4

Relative BA

Relative BA

„Bio-Creep“

Interchangeable

Not Interchangeable

Piperacillina/tazobactam

Efficacia?

Alcuni

medici

e pazienti

non

sono

pienamente

convinti

che

i generici

siano equivalenti

ai

branded di

riferimento

in termini di

effetti

su

diversi

parametri clinici, tra

cui frequenza

cardiaca

o pressione

arteriosa, parametri

di laboratorio

ed outcomes come il

ricorso

al sistema

sanitario

o la mortalità.•Banahan et al Formulary. 1998;33: 1082-96.•Gaither et al . J Am Pharm Assoc. 2001;41:729-36.

Anche

se ci

sono

poche

evidenze

di

differenze

clinicamente

importanti

tra farmaci

generici

e branded nelle

malattie

cardiovascolari, molti

editoriali hanno

espresso un parere

negativo

sulla

interscambiabilità

dei

generici contribuendo

ad alimentare

le perplessità

di

medici

e pazienti.Tale parere

non si

è

modificato

nel

tempo: •il

43% (6/14) degli

editoriali

più

recenti

(2000-2008) ha espresso parere negativo

sulla

sostituibilità;•il

49% (23/47) dei

RCT e quasi tutti

i commenti

non hanno riportato le fonti di finanziamento.

Efficacia?

Una

possibile

spiegazione

di

questa

discrepanza

tra dati

ed editoriali

potrebbe

consistere

nel

fatto

che

i

commenti

siano

più

indicati

ad esprimere

i dubbi

dei medici, perchè

basati

su

esperienze

aneddotiche

o

comunque

ambiti

diversi

dai

trial clinici.

Un’altra

spiegazione

potrebbe

essere

che

le conclusioni potrebbero

essere

viziate

da

rapporti

economici, non

sempre

dichiarati, tra

editorialisti

e ditte

produttrici di

farmaci

branded.

Efficacia

Issues in Bioequivalence and Generic Substitution for Antiarrhythmic Drugs

Peter R. Kowey, American Heart Association

Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease:

A Systematic Review and Meta-analysis

Revisione

sistematica

di

studi pubblicati

nel

periodo

1984-2008

Obiettivo: riassumere le evidenze relative al confronto tra farmaci generici e branded

utilizzati nelle

malattie cardiovascolari ed esaminare i punti di vista degli editorialisti su questo argomento

Kesselheim

AS et

al. JAMA. 2008; 300:2514-26

Kesselheim

AS et

al. JAMA. 2008; 300:2514-26

Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease:

A Systematic Review and Meta-analysis Kesselheim

AS et

al. JAMA. 2008; 300:2514-26

Conclusioni

Le evidenze non supportano la superiorità dei farmaci branded rispetto ai generici.

I medici dovrebbero essere rassicurati dai risultati di questo studio che sottolineano la mancata evidenza di una superiorità

clinica dei farmaci cardiovascolari di marca

Tuttavia, i dati disponibili presentano delle limitazioni ed è

quindi importante che i medici facciano attenzione a possibili reazioni

idiosincrasiche

ed ai pazienti ad alto rischio quando sostituiscono farmaci salvavita.

I dubbi persistenti sulla sicurezza della versione generica di verapamil

o farmaci antiaritmici in specifiche popolazioni devono essere affrontati disegnando studi più

adeguati.

Questo potrebbe essere utile a stabilire se le esperienze aneddotiche e le perplessità

teoriche descritte possano essere riprodotte in trial clini condotti in maniera accurata.

Kesselheim

AS et

al. Letter

JAMA, 2009: 301, 1655

Proportion of Individuals With a Medication Possession Ratio of >80%

Becky et al, Medication Adherence and Use of Generic Drug Therapies. Am J Manag

Care. 2009;15:450-6

Ranbaxy Laboratories

Nell’anno fiscale 2008, l’FDA ha effettuato 2.221 ispezioni,che hanno portato alla revoca di 25 genericirevoca di 25 generici prodotti dallaRanbaxy Laboratories, India, uno dei maggiori produttori digenerici al mondo.Le violazioni più importanti riscontrate sono state:

• errori nel packaging• errori nei test di stabilità• inadeguata pulizia degli impianti di sintesi

Nature 458, 20 (2009)

a) AIFAb) Servizi farmaceutici delle AUSLc) Servizi farmaceutici Regioned) Guardia di Finanzae) Istituto superiore di sanità

E' stato approvato il programma per il controllo dei lotti dei generici prelevati a campione dai NAS ed analizzati dai laboratori dell'ISS anche se i generici sono registrati per la grande maggioranza con procedura di mutuo riconoscimento.

Lo stesso generico è presente in tutti i Paesi europei, poichè è registrato sulla base dello stesso Dossier di bioequivalenza,.

Qualora un medico rilevi la mancanza di effetto di un medicinale è tenuto a trasmettere l'informazione all'ufficio di Farmacovigilanza dell'AIFA.

In Italia chi controlla ???

omeprazolo: revoca di alcuni generici

Gazzetta Ufficiale 293 del 17.12.2009

Revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio per alcuni generici dell'omeprazolo, a causa di studi sulla bioequivalenza

"non condotti in conformità

alle norme vigenti e senza rispettare i principi e le linee guida delle GCP.

L'AIFA ha precisato che non ci sono rischi per la salute pubblica e che il provvedimento è

stato preso a fronte di alcuni problemi formali riscontrati negli studi portati avanti dalla Fondazione Università

Gabriele d'Annunzio di Chieti nel mese di aprile dello scorso anno.

La revoca riguarda alcuni medicinali, generici ma anche copie, prodotti da varie ditte.

Dalla data del provvedimento, i farmaci in questione non potranno essere mantenuti in commercio.

Una

proposta

dellaDichiarare

apertamente

nella

scheda

tecnica

del medicinale

equivalente•Quali

studi

di

bioequivalenza

sono

stati

condotti,

•Con quale

medicinale

di

riferimento, •Su quanti

pazienti

•Con quali

risultati

(soprattutto

il

margine

di

oscillazione dei

parametri

farmacocinetici

succitati).

L’autorità regolatoria

ed i produttori

potrebbero accordarsi

in tal

senso.

Sono

considerati

bioequivalenti

ai

branded di

riferimento.

“AA”: si

ritiene

improbabile

la possibilità

di

problemi

di

biodisponibilità

(si

tratta di

solito

di

soluzioni

orali

o di

farmaci

per os

che

si

sciolgono

rapidamente

in acqua).

“AB”: la bioequivalenza

è

stata

dimostrata

da

studi

di

biodisponiblità

Altre

"A“

(AN, AO, AP, AT): formulazioni

non orali

considerate bioequivalenti dalla

FDA.

Soli

i prodotti

classificati

come "A" sono

interscambiabili

con i rispettivi branded, secondo

la FDA.

FDA: Suddivisione dei genericiA e B

Generici di classe A

Non hanno

dimostrato

di

essere

bioequivalenti

mediante

un test in vivo.Si

tratta

di

solito

di

farmaci

più

vecchi

approvati

dalla

FDA in base alla

chimica, ai

controlli

di

produzione

ed a test di

dissoluzione

in vitro.

Meno

del 3% dei

farmaci

generici

commercializzati

è

stato

classificato come "B“.

FDA: Suddivisione dei genericiA e B

Generici di classe B

Product-Specific

Bioequivalence

Products

are Available

for Comment

La FDA ha emanato direttive specifiche per prodotto sul disegno di studi di BE a sostegno dell’abbreviated

new drug

applications

(ANDAs) per circa 100 farmaci

http://www.mmsend7.com/ls.cfm?r=237501564&sid=8199436& m=889975&u=PDA_&s=http://pdaconnector.org/content/view/ 22/36

I Farmaci Generici sono tutti uguali? NO!!!!

TERAPIE

SOSTENIBILITÀ

Generici…scelta

economica

Grazie a Mirosa

Dellagiovanna per l’invito

e

Grazie a voi tutti per l’attenzione

Bioequivalenza.concetti ed aspetti regolatori

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