Bb 1 Biocomp

7/17/2019 Bb 1 Biocomp

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Biomateriali

Lo sviluppo di biomateriali ha come obiettivo

l’ottimizzazione dell’efficienza funzionale in

rapporto all’ambiente biologico, agli scopi

terapeutici ed alle caratteristiche proprie del

materiale.

Biocompatibilità

• generale (citotossicità, carcinogenicità)

• specifica (in rapporto al tessuto es. sangue ≠ osso)

• materiale

– dimensioni (< 10 μm)

• dispositivo

• morfologica

• funzionale• biologica (biocompatibilità)

Reazioni all’interfaccia

Vi è la possibilità che la composizione chimicasuperficiale possa cambiare completamente a seguitodel contatto con i fluidi biologici e questo èparticolarmente vero nel caso dei materiali polimerici.

In aria In acqua

L’adesione di molti tipi cellulari, inclusi i batteri, i granulociti e glieritrociti, è in relazione con la tensione critica superficiale. Anchel’adsorbimento di proteine,in particolare l’immunoglobulina G ècorrelato con l’energia superficiale.

Il sistema immunitario

Il sistema immunitario si è evoluto per difendere i vertebrati

dalle infezioni. I sistemi di difesa che si rinvengono fra gli

invertebrati sono più primitivi, affidandosi spesso

principalmente alle cellule fagocitiche (macrofagi e i

neutrofili)

La capacità di distinguere le molecole estranee ( non-self ) da

quelle proprie ( self ) è un altro aspetto fondamentale del

sistema immunitario.

Anticorpi e Rigetto

anticorpo: molecola proteica (gamma-globulina) prodotta in

quantità notevole dai linfociti B in seguito all’introduzione di

un antigene ed in grado di interagire specificatamente con

esso

gene: tratto di DNA che funziona come unità genetica

antigene: sostanza capace di generare una risposta immune

rigetto: reazione dell’organismo nei confronti di un tessuto o

di un organo trapiantato secondo le leggi del sistema

immunitario

Biomateriale e risposta immunitaria

Non esistono casi riconosciuti di attivazione della rispostaimmunitaria specifica da parte di biomateriali.

Un biomateriale sintetico non può avere funzioni di antigene né esserericonosciuto come tale.

Tuttavia l’attivazione della risposta immunitaria può avvenire a seguito diopsonizzazione della superficie del biomateriale. Anticorpi rivestono(opsonizzano) l’impianto ed attivano la risposta macrofagica e quindil’infiammazione, favorendone la fagocitosi.

Il termine opsonizzare deriva dal greco e significa preparare ad esseremangiati. Il rivestimento di anticorpi sulla superficie rende un antigenefagocitabile con molta maggiore efficacia.



risposta non specifica

Linee di difesa contro microorganismi:

1. Tessuti

2. Fagocitosi – risposta infiammatoria locale

3. Attacco di macrofagi nelle vie linfatiche e nei linfonodi

4. Attacco di neutrofili e monociti nel torrente ematico

5. Attacco di macrofagi tissutali

Reazione infiammatoria

Complesso di fenomeni reattivi e difensivi (vascolari,umorali, tissutali, con i quali l’organismo risponde ad insulti

patogeni (meccanici, chimici, radianti, infettivi).Provoca ingrossamento delle linfoghiandole regionali, con

processi di degenerazione e necrosi delle cellule.

La riparazione fisiologica successiva ad un danno tessutale oad un generico atto chirurgico, ivi compreso l’impianto di undispositivo o protesi, segue un processo caratterizzatoinizialmente da una reazione flogistica (infiammatoria) noninfettiva e, successivamente, da una proliferazione di tessutoconnettivale che tende a ripristinare l’integrità tessutale.

Reazione da corpo estraneo

A. L’infiammazione acuta è di breve durata, da minuti a giorni, consistenell’essudazione di fluidi e proteine plasmatiche (edema) e migrazionedi leucociti (soprattutto neutrofli). L’infiammazione cronica dipendedalle proprietà chimico-fisiche del materiale e dai movimentidell’impianto; in genere è di breve durata e rimane circoscritta alsito di impianto. Richiama monociti/macrofagi e linfociti. Si haneovascolarizzazione e proliferazione di tessuto connettivo.

B. La reazione da corpo estraneo con sviluppo di tessuto di granulazioneè considerata la risposta normale di integrazione dell’impianto di

materiali. Si ha proliferazione di fibroblasti e cellule endoteliali,seguita da cellule giganti (FBGC - foreign body giant cell ).

C. La fibrosi o l’incapsulazione fibrotica rappresenta in genere l’ultimostadio della risposta infiammatoria

Fagocitosi

Molte cellule hanno una elevata capacità di eliminare sostanze e corpiestranei per pinocitosi o fagocitosi, che nell’insieme sono indicati comeendocitosi. Nella pinocitosi vengono assunte gocciole di liquido insieme aisoluti e a macromolecole o piccole particelle. La fagocitosi generalmenteconsente l’assunzione di particelle di diametro superiore a 0.5 m, peròè necessario che le particelle si attacchino alla superficie della cellulafagocitica prima di essere assunte all’interno della cellula stessa.

Macrofagi

I macrofagi hanno una elevata attività di pinocitosi e di fagocitosi.

Una volta attivata la cellula, la superficie della membrana plasmatica si

solleva in numerose pieghe e estroflessioni digitiformi (protrusioni,

filamenti, pseudopodi) che prendono parte ai fenomeni di espansione

(spreading), di fagocitosi e di movimento cellulare.

Nella reazione a corpi estrane i e a certe infezioni batteriche i macrofagi si

fondono, formando cellule giganti che possono avere 20 o più nuclei.

pH < 5

> Rilascio ionico

Il processo riparativo

Il processo riparativo può coinvolgere 2 distinti aspetti :

• rigenerazione (sostituzione del tessuto danneggiatocon cellule dello stesso tipo)

• sostituzione con tessuto connettivo della capsulafibrotica (influenza stato di sollecitazione).

La perfetta guarigione comporta la restituzione dellastruttura normale e non il persistere della capsulafibrotica.



Rilascio di prodotti tossici

prodotti chimici localmente tossici

impianti con proprietà antigenichedanno immunologico

Infezione e setticemia

Infezione: penetrazione nell’organismo di agenti unicellulari

(batteri, funghi, protozoi) di virus o di altri organismi

intermedi

Setticemia:

infezione generalizzata provocata dall’ingresso e

dalla moltiplicazione di microorganismi nel sangue

Sterilizzazione e Asepsi

dispositivi/ambiente

Allergia

Complesso di reazioni immunitarie a sostanze estranee

(allergeni) che non hanno azione tossica l’organismo.

Vengono prodotti particolari anticorpi (immunoglobulineIgE) che si fissano sulla membrana di particolari cellule

(mastociti) che contengono sostanze farmacologicamente

attive (istamina).

Il contatto fra allergene e mastocita provoca la liberazione di

istamina che comporta aumento della permeabilità dei vasisanguigni e contrazione delle fibre muscolari lisce specie nei

bronchi

Affidabilità

Dipende da:

• tempo

• posizione

• funzione

L’affidabilità globale è pari al prodotto delle singole affidabilità

)(1)( i I i A −=

ng A A A A A ...321 •••=

FASI SVILUPPO BIOMATERIALI

•Sostitutiva: notevole uso di leghe metalliche (es. in titanio)

concentrazione sulla funzionalità da sostituire e valutazione

empirica della biocompatibilità;

•Ricostruttiva: supporto al recupero della funzione perduta

con utilizzo di scaffold in materiali il più possibile porosi e

biocompatibili (polimeri per ricostruzione tessutale, ceramici

per ricostruzione ossea);

•Rigenerativa: biocompatibilità naturale di strutture

assemblantesi in modo gerarchizzato (materiali naturali).

Materiali smart

Applicazioni:

• sistemi di trasporto di cellule o farmaci (carrier)

• sistemi di supporto per la rigenerazione di tessuti e organi

(in vitro e in vivo)

• materiali biomimetici

• materiali intelligenti (ad interazione programmata)

Materiali che rispondono con una variazione significativa di una

proprietà sotto l’applicazione di una “driving force” esterna.

Sistemi in grado di rispondere a variazioni di:

- pH - temperatura - concentrazioni enzimatiche - sollecitazioni

meccaniche



Materiali smart Materiali smart

• materiali a memoria di forma

• materiali piezoelettrici

• materiali elettroattivi

• fluidi elettroreologici

Materiali a memoria di forma

capacità di un materiale di essere deformato in una forma temporanea

e di ritornare alla sua forma originale in appropriate condizioni

metallici polimerici

calore

luce

agenti chimici

L’effetto di memoria di forma

può essere controllato da:

Materiali a memoria di forma

Programming Recovery

permanentshape

temporaryshape

permanentshape

polimeri a memoria di formaApplicazioni SMP

materiale per occlusione di aneurismi

• mini-invasività;

• elevato recupero della deformazione

inelastica (fino a 400%)

variazione della permeabilità

in funzione della temperatura



Applicazioni SMP

Fili di sutura in SMP biodegradabile

• minore invasività nella chirurgia mini-invasiva• procedura di sutura semplificata

• giusta tensione del filo nel corpo umano

Sistemi di rimozione di coaguli

• tecnica chirugica mini-invasiva

• attivazione mediante laser

Applicazioni SMP

endoprotesi vascolari (stent)

Applicazioni SMP

Fili per ortodonzia

Lenti a contatto

Applicazioni SMP

Sistemi di rilascio di

biomolecole in SMP

biodegradabile

mnemoBeadsmnemoBeadsKeratinocytes

Shape Memory

HEK-Sheet

Microsfere in SMP

Carrier di cellule in SMP per la separazione di cellule e il

possibile rilascio di sostanze bioattive indotta dalla

degradazione del polimero e/o dall’effetto di memoria di forma

ec.europa.eu/.../mnemoscience_engl2.ppt

materiali polimerici piezo(piro)elettrici materiali polimerici piezo(piro)elettrici



materiali polimerici piezo(piro)elettrici polimeri piezo(piro)elettrici

- applicazioni biomediche

polimeri conduttori polimeri conduttori

Fluidi magnetoreologiciFluidi elettroreologici



gel polimerici INNESTI OSSEI (BONE GRAFTS)

L'innesto osseo è ogni materiale impiantato che da solo od in combinazione

con altri materiali promuove una risposta curativa fornendo attività

osteogenica, osteoconduttiva o osteoinduttiva ad un sito locale.

L'attività osteogenica è l'abilità di sintetizzare nuovo tessuto osseo attraverso

cellule ossee vive contenute nell'innesto o nel sito dell'innesto (tramite

osteoblasti allineati, o cellule staminali mesenchimali (precursori indotti, che

diventano cellule ossee attraverso fattori di crescita).

L'attività osteoconduttiva è la proprietà fisica di un materiale di innesto che

permette la vascolarizzazione e l'infiltrazione di cellule precursori.

L'attività osteoinduttiva è la capacità di stimolare la formazione dell'osso

attraverso stimoli biologici, che inducono cellule locali o trapiantate ad

iniziare un processo di differenziazione, che porti ad osteoblasti maturi.

CARATTERISTICHE SCAFFOLD OSSEI

Nel caso del tessuto osseo lo scaffold deve essere mineralizzato e deve

essere poroso per permettere la migrazione delle cellule osetogenetiche e

per permettere lo sviluppo vascolare .

Gli scaffolds porosi mineralizzati vengono ottenuti da fonti naturali quali

corallo o osso naturale o sono completamente sintetici.

Normalmente hanno di pe r se stessi capacità osteoconduttive, solo in alcuni

casi hanno capacità osteoinduttive, come nel caso di scaffold in fosfato di

calcio, e osteogenetiche.

Materiali per scaffold ossei sono normalmente ceramici, come idrossiapatite ofosfato di calcio, a volte si utilizzano anche compositi p.es. acido

polilattico(PLA)/carbonato di calcio o PLA/collagene/idrossiapatite

(compositi gerarchizzati).

PROGETTAZIONE SCAFFOLD

STEREOLITOGRAFIA

La stereolitografia utilizza resina polimerizzabile ultravioletti ed un Laser a

raggi ultravioletti per costruire uno strato alla volta della parte richiesta.

Su ogni strato, il raggio Laser traccia la sezione sulla superficie della resina

liquida, poi l'esposizione al raggio Laser permette la polimerizzazione e

l'adesione allo strato sottostante.

Dopo il tracciamento della sezione, la piattaforma scende dello spessore di

uno strato (tra 0.05 e 0.15mm) e ripete l'operazione.

STEREOLITOGRAFIA

LASER Nd:YVO4LASER Nd:YVO4 GALVANOMETER MIRRORSGALVANOMETER MIRRORS

ELEVATORELEVATOR

RECOATERRECOATER

RESIN LEVELRESIN LEVEL

DETECTIONDETECTIONRESINRESIN

PARTPART



FONTI NATURALI PER SCAFFOLD OSSEI

Corallo: Gli esoscheletri dei coralli sono costituiti da carbonato di calcio. E'

possibile sia utilizzarli, una vol ta purificati, come innesti ossei, che come fonti

di Idrossiapatite.

Ossi di seppia: Sempre costituiti da carbonato di calcio (aragonite), sono stati

utilizzati come scaffold, anche con formazione di idrossiapatite

Molluschi: Conchiglie costituite da carbonato di calcio con piccole quantità di

materiale proteico come collante.

Leghe a memoria di forma(Shape Memory Alloys, SMA)

Materiali capaci di recuperare la forma iniziale anche dopoelevate deformazioni

Punto di vista macroscopico: due effetti non presenti in

materiali tradizionali

Effetto memoria di forma

Recupero termico



Leghe a memoria di forma

(Shape Memory Alloys, SMA)







Dispositivi per la chiusura

di difetti interatriali


Il Nitinol contiene piùNichel dell’acciaio AISI 316L, ma il Nichel è un allergene.

Grazie alla formazione sulla superficie del dispositivo in NiTi di uno strato di intermetallico di

TiO2, viene impedita l’ossidazione del Nichel;

• numerosi test hanno dimostrato che il NiTi è chimicamente più stabile e meno corrosivo

dell’acciaio, ma meno stabile del titanio puro;

• numerosi test in vivo e in vitro hanno dimostrato che il Nitinol è altamente compatibile;

• numerosi dispositivi sono ormai impiantati dagli anni Ottanta

In letteratura vi sono numerosi studi con visioni discordanti.

Biocompatibilità ??

materiali bioriassorbibili

E’ un materiale che all'interno del sistema biologico subisce

una progressiva degradazione senza che questa induca reazioni

indesiderate o effetti tossici.

Tale degradazione è provocata da fenomeni quali la fagocitosi

cellulare, la dissoluzione fisica dovuta ai liquidi biologici e la

degradazione enzimatica.

Esempi di questi materiali sono l'acido polilattico (PLA) e

l'acido poliglicolico (PGA), e alcune ceramiche contenenti

fosfato di calcio.


I ceramici biodegradabili sono di solito calcio fosfati, come

l’idrossiapatite (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) o il fosfato tricalcico

(TCP,Ca3(PO4)2), ma possono essere composti da solfati di

calcio idratati (CaSO4*2H2O) o vetri bioattivi.

I ceramici biodegradabili sono spesso usati nelle applicazioni

ortopediche in ragione della loro somiglianza chimica e

strutturale al fosfato di calcio che si trova nel tessuto osseo.




requisiti di carattere generale:

1. deve essere coerente con il prodotto che si vuole creare;2. dovrebbe essere sufficientemente versatile per quanto

riguarda le tecniche di produzione;

3. dovrebbe mantenersi inalterato per un tempo pari a quello

della terapia voluta;

4. durante il periodo in cui il materiale si trova all'interno del

corpo, non dovrebbe evocare reazioni infiammatorie che ne

richiedano la rimozione;

5. dopo il completo riassorbimento del materiale, non devono

rimanere evidenze, istologiche o fisiologiche, dell'impianto

iniziale: in altre parole, l'organismo non deve conservare

memoria del corpo estraneo ricevuto



Un acaro esamina degli ingranaggi prodotti a livello nanometrico.

da www.mems.sandia.gov

sviluppo delle nanotecnologie

35 atomi di xenon1989 D.M. Eigler (IBM)

scrive il nome

della sua azienda con 35

atomi di Xenon

1991 S. Iijima scopre

i nanotubi di carbonio

i nanotubi

Proprietà•Dimensioni: 0.6-1.8 nm (tubi singoli)

•Resistenza: 20 volte maggiore del migliore acciaio

•Flessibilità: molto superiore alle fibre di carbonio

•Elettricità: conducono fino a 1000 volte più del rame

•Stabilità: resistono fino a 2800°C

•Costi: 150 volte più dell’oro

Future applicazioni• Nanocircuiti: autoaggregazione per formare circuiti 100 volte più

piccoli di quelli attuali

• Muscoli artificiali: 100 volte più forti di quelli umani

• Nanopinze: per afferrare le molecole

• Nanobilance: per pesare gli atomi

• Celle a combustibile: per immagazzinare idrogeno



Biologia Sintetica

La Biologia Sintetica realizza sistemi

biologici non esistenti in natura.

http://2009.igem.org/Team:Bolognahttp://2009.igem.org/Team:Bologna

La Biologia Sintetica Sfrutta i microrganismi (batteri o lieviti) come“macchine” programmabili.

La programmazione è eseguita trasformando le cellule con molecole diDNA esogeno (programma genetico) che contengono le “istruzioni” perrealizzare una funzione biologica predeterminata.

Il programma genetico è assemblato impiegando i BioBricks (“mattoncini”di DNA) che sono componenti genetiche standard con funzioni biologiche predefinite.

Attualmente, sono disponibili alcune migliaia di BioBricks le cuicaratteristiche specifiche sono descritte nel Registry of Standard BiologicalParts (http://partsregistry.org).

Chip neuronali

(interfacce aptiche)

Neurone a lumaca cresciuto dal Max

Planck Institute su un dispositivo

che misura l’attività elettrica

neuronale accoppiando chip

elettronici e cellule viventi

Segnali biologici: depolarizzazione membrane cellulari e rilascio di elementi

chimici negli spazi fra le cellule nervose

Segnali artificiali: flusso di elettroni in materiali (conduttori, transistor)

bio hybridized interface

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