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AGENTI AGENTI ADRENERGICIADRENERGICI

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

-Cervello e midollo spinale

SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

-Sistema afferente-Sistema efferente

Sistema nervoso somatico Sistema nervoso autonomo (o autonomico)

SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO

Principalmente involontario.

Innerva la muscolatura liscia, il muscolo cardiaco, le ghiandole esocrine, alcune ghiandole endocrine e siti effettori specializzati.

E’ ulteriormente suddiviso in sistema nervoso simpatico e parasimpatico.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMICO

E’ caratterizzato dall’ avere due tipi di neuroni fuori dal CNS:

- neuroni preganglionici (dal cordone spinale ai gangli)- neuroni postganglionici (dai gangli ai tessuti innervati)

Le fibre preganglioniche rilasciano come neurotrasmettitore acetilcolina

Le terminazioni postganglioniche rilasciano noradrenalina, mediatore chimico che influenza il tessuto bersaglio mediante legame con recettori sulle cellule effettrici.

Cenni storiciPer molti secoli gli estratti di alcune piante contenenti efedrina (alcaloide) sono state usate nella medicina cinese

Il principio attivo è stato isolato nel 1885 dall’estratto grezzo di Ephedra vulgaris, ed è stato purificato e chiamato efedrina da Nagai nel 1887

La prima sintesi risale al 1920, mentre la caratterizzazione farmacologica risale al 1924 (Chen e Schmidt)

NH

CH3

OH

CH3

Efedrina

Prima molecola caratterizzata per l’effetto “adrenergico”

Cenni storiciL’epinefrina (nota anche come adrenalina), ammina biogenica estratta dalle ghiandole surrenali, è stata chiamata così da Dale nel 1899.

La prima sintesi totale risale al 1904 (Stolz).

La prima risoluzione ottica degli enantiomeri risale al 1909 (Flacher)

OH

OH

NH

CH3

OH

Epinefrina

Cenni storici

OH

OH

NH

CH3

OH

Epinefrina

La caratterizzazione farmacologica (effetto pressorio) avvenne nel 1895 (Oliver e Schäfer)

L’epinefrina occupa un’importante posizione storica: è stato il primo ormone ad essere isolato e il primo ad essere sintetizzato.

Cenni storici

Estensive modifiche molecolari di epinefrina e di altre ammine simpatomimetiche hanno portato a identificare un gran numero di sostanze ad azione adrenergica tra le quali:

1.L’ isoproterenolo, introdotto nel 1940

2.L’ albuterolo, sintetizzato e caratterizzato dal punto di vista farmacologico nel 1968

OH

OH

OH

NH

OH

OH

NH

OH

isoproterenolo albuterolo

ADRENERGICIADRENERGICINorepinefrina e epinefrina sono neurotrasmettitori postganglionici

La stimolazione del Sistema Nervoso Simpatico:- Aumenta la velocità e la forza delle contrazioni cardiache- Aumenta la pressione sanguigna- Muove il flusso sanguigno verso i muscoli scheletrici- Dilata i bronchioli e le pupille- Aumenta i livelli di glucosio nel sangue

Farmaci adrenergici

Agenti chimici che esibiscono i loro principali effetti farmacologici e terapeutici aumentando o riducendo l’attività dei vari componenti del sistema simpatico.

ADRENERGICIADRENERGICI

Simpatomimetici/Stimolanti adrenergici

Sostanze che producono effetti simili alla stimolazione dell’attività nervosa simpatica

Simpatolitici/Antiadrenergici

Sostanze che diminuiscono l’attività nervosa simpatica


L-DOPA DOPAMINA

(Noradrenalina) (Adrenalina)

ADRENERGICIADRENERGICIEnzimi biosintetici e loro proprietà

ADRENERGICIADRENERGICILo schema precedente può così essere riassunto:

1) La tirosina viene trasportata attivamente nell’assoplasma e convertita in L-DOPA e poi in dopamina dagli enzimi citoplasmatici.1) La dopamina è trasportata nelle vescicole, dove avvengono sintesi e

immagazzinamento di norepinefrina (NE).2) Un potenziale d’azione causa l’influsso di Ca2+ nella terminazione nervosa,

con conseguente fusione della vescicola con la membrana plasmatica e esocitosi dell’ NE.

3) Il trasmettitore attiva recettori adrenergici α- e β- nella membrana della cellula post sinaptica.

4) La NE che penetra in queste cellule probabilmente viene rapidamente inattivata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) a normetanefrina.

5) Il più importante meccanismo per la terminazione dell’azione della NE nello spazio giunzionale è il re-uptake attivo nel nervo e nelle vescicole dove viene immagazzinata.

6) Altri potenziali neurotrasmettitori (e.e. ATP, peptidi, etc..) possono essere immagazzinati nelle stesse vescicole o in altre differenti.

Recettori AdrenergiciRecettori Adrenergici Recettori accoppiati alle Proteine G Prima classificazione in sottoclassi recettoriali α e β (Ahlquist 1948) La classificazione è basata sulla risposta a differenti

agonisti recettoriali adrenergici come epinefrina, norepinefrina

e isoproterenolo.

Risposta tissutale alla stimolazione adrenorecettorialeRisposta tissutale alla stimolazione adrenorecettoriale

α1-Adrenocettori = α1AAR, α1BAR, α1DAR

α2-Adrenocettori = α2AAR, α2BAR, α2CAR

β-Adrenocettori = β1, β2, β3

Sottotipi recettoriali adrenergiciSottotipi recettoriali adrenergici

Sottotipi Sottotipi recettoriali recettoriali adrenergiciadrenergici

Sottotipi recettoriali adrenergiciSottotipi recettoriali adrenergici

1) Ci sono tre sottotipi noti per ciascuna delle popolazioni dei sottotipi recettoriali α1-, α2- e β.

2) Tutti i sottotipi recettoriali β-adrenergici sono accoppiati alla stimolazione dell’attività dell’adenilil ciclasi.

3) In maniera analoga tutti i sottotipi recettoriali α2-adrenergici influenzano gli stessi sistemi effettori, cioè l’inibizione dell’adenilil ciclasi, l’attivazione dei canali del K+ e l’inibizione dei canali del Ca2+ sensibili alla differenza di potenziale.

4) Al contrario, differenti sottotipi recettoriali α1-adrenergici si accoppiano a differenti sistemi effettori. Ψ indica i siti di N-glicosilazione.

ββARAR ααARAR

GGii GGSS

ACAC

cAMPcAMP

PKAPKA

(-) (+)

GGqq

PLCPLC

IPIP33

PKCPKC

DAGDAG

CaCa

NEpi Binding SiteNEpi Binding Site

FarmaciFarmaciA. Inibitore della biosintesi delle Catecolammine

1) Inibitore competitivo della Tyrosine hydroxylase.

2) Usato nelle fasi pre-operatorie del feocitocroma (tumore benigno della corteccia surrenale che, a causa del rilascio eccessivo di catecolammine, crea episodi di ipertensione)

3) La forma attiva è l’isomero (-); ma il farmaco viene usato in forma racemica.

FarmaciFarmaciB. Inibitore dell’immagazzinamento nelle vescicole

1) Isolata dalle radici dell’arbusto Rauwolfia serpentina

2) Previene l’immagazzinamento della NE nei neuroni simpatici e dell’epinefrina nella corteccia surrenale

3) Si lega fortemente ai trasportatori delle monoammine e blocca il trasporto delle ammine dal citoplasma nelle vescicole

4) Lento inizio ma lunga durata d’azione

5) Indicata nel trattamento dell’ipertensione e di disordini psicotici come la schizofrenia.

FarmaciFarmaciC. Agenti del blocco neuronale

1) Contengono un gruppo guanidinico altamente basico (pKa > 12)

2) Prevengono il rilascio di NE dalla terminazioni nervose simpatiche verso lo spazio sinaptico

3) Si accumulano nelle vescicole e prevengono la fusione delle stesse con la membrana neuronale.

4) Indicati nel trattamento dell’ipertensione.

5) T1/2 (guanethidine) = 5 giorni; T1/2 (guanadrel) = 12 ore

FarmaciFarmaci

SAR di ammine agoniste adrenergicheSAR di ammine agoniste adrenergiche

1) La struttura di base è la β-feniletilammina

2) Per maggiore attività agonista, l’anello aromatico e l’ammina devono essere separate da 2 atomi di C

3) Sostituzioni d’anello consentite:- R1 = 3-OH e 4-OH. Si massimizza l’attività agonista α, β (3-OH: più

α; 4-OH: più β)- R1 = 3-OH e 5-OH. Selettività verso i recettori β2 (con sostituente

sull’N ingombrato). In questo modo la molecola non è più substrato per le COMT e dunque avrà maggiore durata d’azione.

- R1 = H. Si perde l’attività simpatomimetica; aumenta la permeabilità verso la barriera ematoencefalica; aumenta la biodisponibilità orale.

4) Di solito, l’aumento delle dimensioni del sostituente dell’ammina (R4) aumenta l’attività β-recettoriale.

5) Ammine I e II: potenti agonisti

6) Ammine III e sali quaternari: deboli agonisti

7) Sostituzione sul C-α (R3):- Me o Et aumentano la stabilità metabolica contro le MAO;

aumenta la durata d’azione;- tali sostituzioni aumentano anche la selettività verso il recettore:

α2 > α1 e β2 > β1


8) Sostituzione sul C-β (R2):- R2 = OH; massima attività agonista sia su recettori α che β;- stereochimica (R-) richiesta per la massima potenza.

9) Quando i C α e β sono asimmetrici, la stereochimica β su entrambi i centri conferisce la massima attività agonista.

Ipotesi di binding Ipotesi di binding della NE nel della NE nel

recettore umano recettore umano ββ 22 adrenergicoadrenergico


Agenti simpatomimeticiAgenti simpatomimeticiAzione Diretta: l’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, provocando la risposta simpatomimetica

Azione Indiretta: l’agente causa il rilascio di NE dalle terminazioni nervose adrenergiche

Meccanismo Misto: l’agente interagisce direttamente con i recettori adrenergici, e contemporaneamente causa anche il rilascio di NE

Il meccanismo d’azione è strettamente correlato alla struttura chimica

Agonisti dei recettori Agonisti dei recettori αα-adrenergici-adrenergici

Agonisti α1-selettivi

1) Stimolazione della muscolatura liscia vasale

2) Regolazione della pressione nell’ipotensione o nello shock

Entrambe le molecole sono potenti vasocostrittori, più stabili dell’epinefrina

La O-demetilazione metabolica dà luogo al meta-fenol derivato attivo

L’anello imidazolinico e l’anello aromatico sostituito sono a distanza di 1 atomo di C (equivalente alla feniletilammina) Potenti vasocostrittori La sostituzione lipofila sull’anello aromatico, in posizione orto al ponte metilenico è richiesta per l’attività agonista α 1 e 2 Gruppi lipofili ingombrati in posizione meta o para aumentano l’affinità per i recettori α1


Agonisti dei recettori Agonisti dei recettori ββ-adrenergici-adrenergiciTrattamento della broncocostrizione in pazienti con asma o COPD

USO:Stimolazione delle contrazioni cardiache nei pazienti bradicardici o infartuati

Potente broncodilatatore Non selettivo (β1 e β2) Metabolizzato dalla COMT

Agonisti adrenergici Agonisti adrenergici ββ 22-selettivi-selettivi

Agenti simpatomimetici con meccanismo indirettoAgenti simpatomimetici con meccanismo indiretto

Agiscono causando il rilascio di NE endogena Entrano nelle vescicole neuronali via uptake attivo e spiazzano NE dai depositi Potenti stimolanti del CNS

Caratteristiche strutturali generali:

• Composti non-catecoli

• I gruppi OH in posizione β diminuiscono l’attività

• Un gruppo α-metile aumenta l’attività

• L’atomo di N diminuisce l’attività

Agenti simpatomimetici con meccanismo mistoAgenti simpatomimetici con meccanismo misto

Caratteristiche strutturali generali:• Assenza di gruppi OH sull’anello aromatico• Presenza di gruppi OH in posizione β

Alcaloide Diastereomero dell’efedrina Usato come decongestionante nasale

Antagonisti dei recettori adrenergiciAntagonisti dei recettori adrenergiciAntagonisti dei recettori Antagonisti dei recettori αα-adrenergici-adrenergici

Inibizione della contrazione recettore-mediata della muscolatura liscia arteriosa e venosa, che porta all’abbassamento della pressione sanguigna. Composti strutturalmente diversi, con poche somiglianze con gli agonisti Prevenzione dell’interazione di NE, EPI e altri agenti con i recettori adrenergici Principalmente sono antagonisti competitivi, ad eccezione della classe delle β-aloalchilammine.

αα 11 −−Antagonisti selettiviAntagonisti selettivi

Classe strutturale: piperazinil chinazoline

Alta selettività verso i recettori α1 (α1 : α2 = 1000 : 1)

Antagonisti dei recettori Antagonisti dei recettori β−β−adrenergiciadrenergici Importantissimi nell’uso clinico per l’efficacia nel trattamento dell’ipertensione, dell’infarto e delle aritmie Rallentano la velocità dei battiti e la forza delle contrazioni cardiache

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