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Azienda Ospedaliero - Universitaria Policlinico - Vittorio Emanuele Azienda Ospedaliero - Universitaria Policlinico - Vittorio Emanuele Grazia Politi

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Le tireopatie rappresentano la malattia endocrina pi frequente, soprattutto nel sesso femminile. E stato stimato che in Italia circa il 50% della popolazione apparentemente sana presenti dei noduli tiroidei: - il 15% un gozzo palpabile; - il 10% alterazioni funzionali; - il 5% iper- o ipotiroidismo sintomatici.

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L unit funzionale il follicolo. La funzione principale della tiroide la sintesi e limmagazzinamento degli ormoni tiroidei (OT).

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tireociti I tireociti sono cellule differenziate che presentano una spiccata polarizzazione morfologica che permette loro di assolvere alle attivit complesse di captazione dello iodio, sintesi e secrezione ormonale.

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La colloide (30% della massa tiroidea) contiene la tireoglobulina, che pu essere considerata limpalcatura sulla quale avviene la sintesi degli OT. La tireoglobulina contiene infatti residui di tirosina che vengono iodinati e quindi accoppiati per formare T3 e T4.

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La regolazione della secrezione tiroidea avviene su due livelli: 1) Asse ipotalamo-iposifi-tiroide (per mantenere lomeostasi degli OT nel sangue) 2)Meccanismo di autoregolazione intratiroidea legato al contenuto intraghiandolare di iodio. (per mantenere costante la scorta di OT nella tiroide)

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Gli effetti degli ormoni tiroidei (T3) sulla cellula bersaglio: Gli effetti degli ormoni tiroidei (T3) sulla cellula bersaglio: - Azioni genomiche espressione del legame del T3 con recettori nucleari (a livello del DNA mitocondriale aumentata attivit termogenica calorigena) - Azioni non genomiche Recettori di membrana che appartengono alla famiglia delle integrine -site sulla membrana cellulare del Reticolo endoplasmatico-, membrana mitocondriale, membrana nucleare. (effetti cronotrtopo ed inotropo positivi)

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Effetti biologici degli ormoni tiroidei - Sono essenziali per un normale sviluppo psicofisico e per i processi di differenziazione. - Controllano il metabolismo proteico, glicidico e lipidico e la funzione di tutti gli organi con effetti biologici che variano da un tessuto allaltro. - A concentrazioni fisiologiche hanno azione anabolica, a concentrazioni patologiche hanno azione catabolica

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Diagnosi delle tireopatie 1)Valutazione clinica del paziente 2) Diagnostica per immagini 3) Diagnostica strumentale invasiva - Agoaspirato 4) Diagnostica di laboratorio - Anamnesi - Segni e Sintomi - Esame obiettivo - Ecografia - Ecodoppler - Scintigrafia - TAC - PET

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Diagnostica di laboratorio nelle tireopatie Indagini di primo livello - Dosaggio TSH e FT4 - FT3 permette di valutare l attivit funzionale dell asse ipotalamo-ipofisi-tiroide; - Dosaggio degli autoanticorpi ANTI TPO, ANTI TG, TRAB nelle tireopatie autoimmuni; - Dosaggio tireoglobulina, calcitonina diagnosi di alcune neoplasie tiroidee. Indagini di secondo livello -Colesterolo, CK, SHBG, ecc Non sono patognomoniche di tireopatie ma sono modificazioni di alcuni parametri di laboratorio che si riscontrano in alcune patologie, legate e strettamente connesse allazione degli ormoni tiroidei. Indagini di terzo livello (usate in casi specifici che necessitino ulteriore approfondimento) - Dosaggio dello Ioduro, - Test al TRH - Test di soppressione con L-T3 - Test al perclorato di potassio, - Test alla pentagastrina - Diagnosi molecolari delle forme familiari di Ca midollare tiroide e MEN2

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NN Eutiroidismo N TSH, N FT3 FT4 Ipotiroidismo TSH, FT3 FT4 Ipertiroidismo TSH, FT3 FT4 * TSH V.R. 0,2-4 mU/L La determinazione del TSH La determinazione del TSH l esame di laboratorio pi utile nellindagine iniziale di valutazione della funzione tiroidea

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CONDIZIONI CHE DETERMINANO VARIAZIONI DEI LIVELLI SIERICI DI TBG Aumentata TBG Diminuita TBG Cause genetiche Elevata TBG congenita Bassa o assente TBG congenita Cause acquisite 1. Ormonali: iperestrogenismo androgeni, glicocorticoidi 2. Farmaci : furosemide, salici- 3. lati, difenilidantoina 4. Malattie sistemiche: mieloma, cirrosi epatica epatiti sindromi nefrosiche porfirie

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Antigeni Tiroidei Principali antigeni tiroidei Tireoperossidasi (TPO) - Tireoglobulina (Tg) - Recettore del TSH (TSHR) Altri antigeni classici - second colloid antigen (CA2) - Ormoni tiroidei (T4 & T3) Nuovi antigeni tiroidei - Sodium-Iodide symporter (NIS) - Pendrina - Megalin (gp330)

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Anticorpi anti-tireoperossidasi (Anti-TPO,TPOAbs) Sottoclassi Ig1-Ig4 FC 90% TH 70% GD Policlonalit, eterogeneit,molecolare:profili o fingerprint epitopici trasmessi geneticamente (NishikawaT,JCEM 1994) Ruolo patogenetico? A)Attivit citotossica destruente (Rodien P, JCEM 1996,Guo J JCEM 1997) B)Coinvolgimento nella presentazione autoantigenica (Guo J Clin Exp Immunol 2000) C)Aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie indotto da TPO (Nielsen C, Clin Immunol 2009) Azione inibente ATPO Ipotiroidismo Attivazione di complemento Mediazione di ADCC

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Quando utile richiedere il dosaggio di TPOAb? 1)Per la diagnosi eziologica di disordini tiroidei autoimmuni 2)Fattore di rischio per - Patologie autoimmuni - Poliabortivit 3)Prima del trattamento con IFN ,IL-2,litio.

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Anticorpi Antitireoglobulina (Anti- Tg) Prevalentemente IgG1 (tutte le classi possono essere rappresentate) Non FC Nel 90-95% dei casi associati agli anti-TPO 70-80% di HT- 30% GD

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1)NON in prima battuta per diagnosi di autoimmunit tiroidea 2)Follow-up dei pazienti con CA differenziato (CDT) Quando utile richiedere il dosaggio di AbTG?

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- Individuazione o esclusione dellipertiroidismo autoimmune (diagnosi incerta) TSH-R-SAb - Monitoraggio della terapia dei pazienti affetti dal morbo di Graves - Oculopatia endocrina isolata - Diagnosi di tiroidite cronica atrofica - In gravidanza durante lultimo trimestre Quando richiedere i TRAb?

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Le indagini con il maggior rischio di inappropriatezza sono quelle di laboratorio Una razionalizzazione deve: 1) Non compromettere in alcun modo la qualit del servizio diagnostico 2) Essere razionale ed appropriata dal punto di vista fisiopatologico 3) Essere in linea con i centri di eccellenza endocrinologica internazionali 4) Non comportare alcun disagio per il paziente 5) Assicurare un risparmio in termini economici

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La BTA (British Thyroid Association) raccomanda TSH FT4

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GOZZO Aumento di dimensioni della tiroide non dovuto a patologie autoimmuni o neoplasie maligne ed associato ad una normale funzione tiroidea Gozzo endemico da carenza nutrizionale di Iodio Gozzo familiare rari difetti genetici di enzimi coinvolti nellormonosintesi Gozzo sporadico eziologia ignota

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Il laboratorio nel gozzo non tossico Diagnosi Eutiroidismo: Ipotiroidismo subclinico TSH FT4 N 1) Dosaggio ormoni tiroidei Eutiroidismo: Ipotiroidismo subclinico TSH FT4 N 2) Iodiuria indice dellapporto alimentare di iodio Monitoraggio terapia - Terapia con L-Tiroxina Obiettivo della terapia: mantenere TSH a livelli bassi o semisoppresso (tra 0,4 e 0,1 mU/l) per mettere a riposo la tiroide senza innalzare FT4 ed FT3 a livelli tossici (TSH < 0.1 mU/l) Tireotossicosi iatrogena TSH N FT4 N TSH N FT4 FT3 N/

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Terziario Terziario (di origine ipotalamica) Ridotta attivit biologica del TRH IPOTIROIDISMI Ipotiroidismo primitivoCongenito Da ridotta massa tiroidea Agenesia-Disgenesia-Ectopia Da ridotta funzione Difetti dellormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare di farmaci o anticorpiAcquisito Processi autoimmuni Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica (mixedema idiopatico) Evoluzione della malattia di Basedow Processi infiammatori o degenerativi (tiroidite di De Quervain) Cause iatrogene e alimentari Tiroidectomia Terapia con radioiodio Farmaci (litio, perclorato, antitiroidei, amiodarone, interferone- ) Carenza iodica Ipotiroidismo centrale Secondario Secondario (di origine ipofisario) Deficit isolato di TSH Panipopituitarismo Ipotiroidismo periferico Ipotiroidismo da consumo Resistenza agli ormoni tiroidei Forma generalizzata (sindrome di Refetoff)

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IPOTIROIDISMO

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Il laboratorio negli ipotiroidismi Diagnosi A) Dosaggi ormonali TSH FT4 FT3 B) Altri parametri + prolattina + colesterolo totale + LDL + trigliceridi anemia C) Autoanticorpi AbATPO AbTG Altri (AGA,EMA,APGA,ecc) Monitoraggio della terapia con L-tiroxina

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Ipotiroidismo TSH - FT4 IPOTIROIDISMO PRIMITIVO Gozzo Gozzo Ipotiroidismo post-chirurgico Ipotiroidismo post-chirurgico Terapia con radioiodio Terapia con radioiodio Tiroiditi Tiroiditi TSH - FT4 N IPOTIROIDISMO SUBCLINICO

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TSH N - FT4 IPOTIROIDISMO CENTRALE COME DISTINGUERE LE DUE FORME? Deficit di TSH (forma secondaria) Deficit di TRH (forma terziaria) TEST DI STIMOLO CON TRH

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Picco di TSH (2-5 volte il valore basale) dopo 15-30 minuti e poi graduale ridiscesa Picco di TSH (2-5 volte il valore basale) dopo 15-30 minuti e poi graduale ridiscesa Aumento di FT 3 ed FT 4 dopo 120-180 minuti Aumento di FT 3 ed FT 4 dopo 120-180 minuti Risposte assenti o molto ridotte Risposte ritardate e/o protratte o esagerate NELLIPOTIROIDISMO IPOTALAMICO NEL SOGGETTO NORMALE NELLIPOTIROISMO IPOFISARIO NELLIPOTIROISMO IPOFISARIO iniezione ev di 200 g di TRH Utile anche per differenziare due forme di ipertiroidismo TSH-indotto: da resistenza ipofisaria allazione degli ormoni tiroidei e da adenoma TSH secernente

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Monitoraggio terapia con L-tiroxina Ipotiroidismo primario Obiettivo della terapia: mantenere il TSH entro lintervallo di riferimento Dosaggio TSH FT4 dopo 3-4 mesi dallinizio del trattamento. Raggiunto lindice di riferimento TSH ed FT4 1-2 volte lanno (tranne casi particolari quali gravidanza, terapia con amiodarone, ecc) Ipotiroidismo centrale Obiettivo della terapia: mantenere FT4 entro lindice di riferimento (terzo superiore) Dosaggio FT4

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Sidrome di Refetoff Resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei (pi del 90% dei casi) TSH FT4, FT3 Clinicamente: eu/ipotiroidismo Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei (8% dei casi) TSH FT4, FT3 Clinicamente: ipertiroidismo sin dallet pediatrica Diagnosi: test di soppressione con LT3 (si somministrano dosi gradualmente crescenti di T3 e si dosano alcuni parametri di laboratorio. Linterpretazione del test si basa sul grado di riduzione di: TSH, colesterolo LDL, trigliceridi e CK e aumento SHBG, ferritina e ACE.

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Ipotiroidismi TSH, FT4 N subclinico TSH, FT4 conclamato Primitivo (tiroide) TSH, FT4 N subclinico TSH, FT4 conclamato ) TSH, FT4 Centrale (ipofisi/ipotalamo ) TSH, FT4 TSH, FT3 FT4 eu/ipotiroidismo Periferico (resistenza generalizzata agli OT) TSH, FT3 FT4 eu/ipotiroidismo

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IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI ipertiroidismo: eccesso di sintesi e secrezione di T3 eT4 da parte della tiroide tireotossicosi: sindrome clinica, fisiologica e biochimica dovuta allesposizione dei tessuti a eccessivi livelli di ormoni tiroidei ipertiroidismo presuppone tireotossicosi tireotossicosi pu non dipendere da ipertiroidismo

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TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Senza iperfunzione tiroidea Fase di tireotossicosi nella tiroidite silente Fase di tireotossicosi nella tiroidite subacuta Non di origine tiroidea Factitia e iatrogena Struma ovarico Metastasi funzionanti di carcinomi tiroidei differenziati

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TIREOTOSSICOSI CLASSIFICAZIONE Con iperfunzione tiroidea Gozzo diffuso tossico (Morbo di Basedow) Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico (Morbo di Plummer) Ipertiroidismo da eccesso di iodio Fasi di ipertiroidismo nella tiroidite di Hashimoto Ipertiroidismo da spillover specificity da tumori secernenti CG Inappropriata secrezione di TSH - Da adenoma ipofisario TSH secernente - Da resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei

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Il laboratorio negli ipertiroidismi Dosaggio ormoni Diagnosi Dosaggio ormoni : TSH FT4 FT3 N Subclinico TSH FT4 FT3 N TSH /soppresso FT4 FT3 Conclamato TSH /soppresso FT4 FT3 Altri parametri Altri parametri -Ipocolesterolemia - aumento enzimi epatici -Aumento SHBG - Diminuzione LDL -aumento Ca - Anemia Autoanticorpi 3) Autoanticorpi TRAB AbTPO AbTG ecc..

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Monitoraggio della terapia dellipertiroidismo Obiettivo della terapia: mantenere FT4 e TSH entro il range di riferimento Dosaggio dopo 1 mese e mezzo-2 mesi FT4 Dopo 3-4 mesi TSH (perch si normalizza pi tardivamente) FT4 e TSH 3-4 volte lanno. -Elevati livelli di TSH anche in presenza di valori di FT4 nella norma indicano sovradosaggio -.

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- Adenoma ipofisario secernente TSH (Tsoma) - Resistenza ipofisaria agli OT (THR) 1)Test di stimolo con TRH (nel Tsoma assenza di risposta, nella THR aumento della risposta) 2)Test di soppressione con LT3 (Tsoma non si sopprime, nella THR TSH soppresso ) IPERTIROIDISMO CENTRALE DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI TSH TSH FT4 FT3

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Test al TRH - Assenza di risposta : Tsoma - Risposta normale : Resistenza agli OT (THR)

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Adenocarcinomi Differenziato : - Papillare - Follicolare NEOPLASIE TIROIDEE Indifferenziato: A piccole cellule A cellule giganti Carcinoma Midollare Altri (sarcoma, linfoma, tumori metastatici)

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Il contributo del laboratorio nei Ca tiroidei Follow-up del Ca differenziato Diagnosi precoce e follow-up del Ca midollare

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Follow-up del Ca differenziato Monitoraggio della terapia con L-tiroxina Obiettivo della terapia : Monitoraggio della terapia con L-tiroxina Obiettivo della terapia : - Correggere lipotiroidismo post chirurgico mantenendo FT4 entro IR - Mantenere TSH soppresso e ridurre lo stimolo alla crescita indotto dal TSH (

Diagnosi precoce e follow-up del Ca midollare Dosaggio Calcitonina Test alla Pentagastrina un aumento di 3-5 volte il valore basale (>100pg/ml sono indicativi di Ca midollare) Indagini citogenetiche mutazione puntiforme del gene RET( la presenza nel tessuto neoplastico e nelle cellule germinali depone per la forma familiare)

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In gravidanza Aumento del carico funzionale tiroideo con aumentato fabbisogno funzionale di Iodio Aumento tolleranza immunologica 54

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A)In donne con tiroiditi autoimmuni in secondo o terzo trimestre di gravidanza si ha riduzione del titolo anticorpale del 50-70% rispetto allinizio della gravidanza (terapia con L-Tiroxina > 30-40%) B)Il 17-20% di donne gravide con anamnesi negativa per AIDT nel primo trimestre presentano anticorpi AbTPO e AbTG Risposta positiva 1) Aborti ricorrenti (tasso 3-4 volte pi alto) 2)Parto pre-termine (tasso 2 volte pi alto) 3)Insuccesso delle tecniche di fecondazione artificiale Risposta positiva al pretrattamento con L-Tiroxina Risposta negativa PPT Risposta negativa al pretrattamento con L-Tiroxina 55 AbTPO e AbTG in gravidanza

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PPT Fattori di rischio: multiparit ed aborti spontanei Gozzo piccolo non dolente - Tireotossicosi transitoria, a bassi livelli di captazione - Risoluzione 3-9 mesi dal parto - 20-30% dei casi ipotiroidismo permanente (a 3-4 anni dopo il parto) Fattore predittivo AbTg ed AbTPO ad alto titolo, ipotiroidismo grave - Rischio di recidiva 70% - Pretrattamento con L-T4: non previene la PPT

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TSH-AbTPO Soprattutto familiarit In tutte le gravide, nel primo trimestre di gravidanza, andrebbe effettuato uno screening della funzionalit tiroidea TSH-AbTPO Soprattutto se presente familiarit per: - Malattie autoimmuni - Tireopatie - Diabete mellito I tipo - Aborto ricorrente Lipotiroidismo clinico e subclinico devono essere trattati immediatamente. (1 trimestre TSH>2,5 ; 2-3 trimestre TSH > 3) Nel terzo trimestre di gravidanza Nelle gravide con morbo di Basedow o mixedema primitivo vanno dosati i TRAB Nel periodo post-partum (3-9 mesi) devono essere seguiti frequenti controlli della funzione tiroidea.

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Caso clinico: soggetto maschio di 82 anni Il paziente si presenta in laboratorio per un controllo degli esami di laboratorio riferendo di avere gonfiore agli arti inferiori e dolore con difficolt alla deambulazione da circa una settimana. Da alcuni mesi lamenta ansia, irritabilit, insonnia, dimagrimento di circa 7kg senza polifagia. E in cura da 2 anni con lantiaritmico Cordarone per alcuni episodi di fibrillazione atriale. Esame Obiettivo : Rigonfiamento degli arti inferiori (ginocchio-caviglia) con segno della fovea negativo alla digitopressione (Mixedema). Esami di laboratorio : TSH 100 pmol/L (v.n. 12 - 22) FT3 20 pmol/L (v.n. 3 6,8)

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IPERTIROIDISMO DA ECCESSO DI IODIO: AMIODARONE Tipo I insorgenza su una preesistente tireopatia (generalmente gozzo uni o multinodulare) Tipo II insorgenza su una tiroide sana MECCANISMI Tipo I Aumentata sintesi di OT per eccesso di Iodio Tipo II Rilascio di ormoni tiroidei immagazzinati in tiroide mediante un processo distruttivo

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Tireopatie e farmaci Amiodarone ipo/ipertiroidismo IFN- Ipertiroidismo Litio Ipotiroidismo (blocca la dismissione degli OT) Glucocorticoidi Diminuiscono secrezione TSH e dismissione di OT Iodofori (mezzi di contrasto antisettici, sciroppi per la tosse) Ipo/ipertiroisismo L-Dopa Diminuzione TSH Fenotiazine Aumento TSH Anfetamine Riduzione della conversione periferica dell FT4 in FT3 Salicilati Riduzione della capacit legante della TBG

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Sindrome da bassa T3 T3/FT3 TSH N / TSH FT3 FT4 E una condizione caratterizzata da T3/FT3 TSH N / E una condizione adattiva di ipotiroidismo volta a limitare il consumo energetico riducendo le propriet eccito-cataboliche degli ormoni tiroidei. Si manifesta nel corso di alcune malattie acute e croniche come infezioni, neoplasie, ustioni, infarto, digiuno prolungato, interventi chirurgici importanti. La patogenesi da ricercarsi nella ridotta conversione periferica della T4 in T3 per diminuzione dellattivit della D1 D2 e aumento dellattivit della D3 ad opera delle citochine della fase acuta. Nei casi pi gravi si pu avere: TSH FT3 FT4 Variazione dei dati di laboratorio per condizioni extratiroidee. Patologie sistemiche interferenti

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Grazie per lattenzione!