Aula 3 Biomedicina

09/04/2009 Antidepressivos e estabilizadores do humor

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Antidepressivos e estabilizadores do humor

Aula 3


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Programahttp://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-plano-de-aula3

• Depressão: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia

• Patofisiologia da depressão

• Alostasia e estresse

• Teoria monoaminérgica da depressão

• Corticoesteróides e depressão

• Neurogênese e depressão

• Marcadores bioquímicos da depressão

• Neuroimagem da depressão

• Genética da depressão (Genética comportamental, knock-outs e knock-ins, farmacogenômica)

• Fármacos utilizados no tratamento da depressão

• Outros tratamentos para a depressão

• TPM e depressão perimenopausal

• Transtorno bipolar: Gnosiologia, diagnóstico e epidemiologia

• Patofisiologia do transtorno bipolar

• Marcadores bioquímicos do transtorno bipolar

• Neuroimagem do transtorno bipolar

• Genética do transtorno bipolar (Genética comportamental, farmacogenômica)

• Fármacos utilizados no tratamento do transtorno bipolar

• Outros tratamentos para o transtorno bipolar


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Conceitos a revisar

• Divisões do sistema nervoso.

• Neurônios, potencial de ação e neurotransmissores.

• Sinapses abertas e sinapses fechadas.

• Vascularização do SNC

• Diencéfalo, sistema límbico, gânglios da base, formação reticular, sistema reticular, sistema nervoso autônomo

• Estados de consciência, vigília, sono, percepção, cognição, aprendizagem, memória, humor, comportamento, motivação.

• Ansiedade, depressão e esquizofrenia.


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Depressão: Nosologia e diagnóstico

Retardo psicomotorAgitação psicomotora

Atenção deficienteVelocidade mental diminuída

Diminuição na motivaçãoDisfunção executiva

Déficits na STMApatia

RuminaçõesCulpa excessiva

DisforiaAnedoniaSuicídio

Ansiedade

Falta de “energia”Diminuição da motivaçãoDiminuição da libidoMudanças no sonoMudanças no pesoMudanças no apetite

Desregulaçãocircadiana

Déficitsmotores

Alteraçõesde humor

Alteraçõescognitivas

Mayberg, 2004


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Epidemiologia da depressão

• Prevalência de cerca de 15%, com aproximadamente o dobro de mulheres apresentando depressão em relação ao número de homens.

• Idade do primeiro episódio: 20 50

• Mais de um episódio.

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Fatores de risco(Akiskal e McKinney, 1973)

Vulnerabilidadebiológica

Histórico familiarGênero feminino

NeuroticismoMarcadores bioquímicosMarcadores moleculares

Cargaalostática

Ambiente atualEstresse infantilEventos estressantesDoenças

Circuitoscórtico-límbicos

Alostasia Alostasia

Episódiodepressivo

Tratamento Descompensação


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Explicações em farmacologia

Aumento na atividadeda alça CSTC

Polimorfismosgenéticos

Estressoresambientais

Obsessõese compulsões

Clomipramina


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Patofisiologia da depressão

Hayley et al., 2005


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Alostasia e estresse

• ALOSTASIA: Processo adaptativo pelo qual a estabilidade é mantida em um ambiente em constante mudança (McEwen).

• MEDIADORES DA ALOSTASIA: Hormônios adrenais, neurotransmissores, imuno-citocinas.

• CARGA ALOSTÁTICA: O “preço” que o organismo paga por ser forçado a adaptar-se a situações físicas e psicossociais adversas.


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Alostasia e EEE

• EEE: Gaviões X Pombos (Maynard Smith, 1976):

• “Gaviões”: Quando em situação competitiva, apresentam comportamento agressivo, só parando quando feridos ou quando o oponente retira-se.

• “Pombos”: Quando em situação competitiva, retiram-se e evitam o custo.


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Alostasia e EEE

½ x (50 – 10) + ½ x (-10) = 150Pombo

50½ x (50) + ½ x (-100) = -25Gavião

PomboGaviãoOponente

Atacante


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Diferenças nas resposta neuroendócrinas de “Gaviões” e “Pombos”

AltaBaixaParassimpático (Variabilidade na taxa cardíaca)

MédiaAltaEixo adrenomedular (E + NE)

BaixaAltaSimpático (NE)

AltaBaixaSensibilidade do córtex adrenal

AltaBaixaPituitária (ACTH, % do basal)

Sem respostaSem respostaHipocampo (mRNA p/ glucocorticóides)

AltaSem resposta, exceto ↑ CA1Hipocampo (mRNA p/ mineralocorticóides)

AltaSem respostaHipotálamo (mRNA p/ CRF)

AltaBaixaSaída do eixo HPA (Cortisol ou corticosterona)

BaixaAltaSaída do eixo HPG (testosterona)

PombosGaviões


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Diferenças estruturais no hipocampo dorsal de “Gaviões” e “Pombos”

GrandesPequenosCampos terminais das fibras musgosas intra- e infra-piramidais

AltaBaixaExpressão gênica do citoesqueleto

BaixaAltaGAS5

AltaBaixaAtividade da cascata MAPK1

BaixaAltaReceptores 5-HT1A

PombosGaviões


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Custos e benefícios

• “Gaviões”, com seus níveis relativamente baixos de corticoesteróides e níveis relativamente altos de testosterona e DHEA, apresentam maior motivação na expressão de comportamentos agressivos; o custo é uma incidência mais alta de comportamentos anti-sociais.

• A presença de uma taxa baixa de neurotransmissão 5-HTérgica em “Gaviões” produz menos ansiedade, mas aumenta o risco para transtornos de controle de impulsos.


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Custos e benefícios• “Pombos”, com seus níveis relativamente altos de reatividade do

eixo HPA, corticoesteróides, e neurotransmissão 5-HTérgica, apresentam maior motivação na expressão de comportamentos de orientação e imobilidade tônica.

• Em combinação com um hipocampo bem desenvolvido, essas estratégias permitem que “Pombos” organizem a informação contextual e a entrada sensorial de acordo com as informações relevantes.

• “Pombos”, portanto, estão mais cônscios dos sinais de risco e segurança em seu ambiente do que “Gaviões”. Entretanto, têm mais risco de desenvolver transtornos de ansiedade.


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• Em “Gaviões”, a alta reatividade simpática e contraposição parassimpática relativamente baixa prepara o corpo para a ação vigorosa durante respostas de fuga-luta.

• O custo, entretanto, é um risco maior de hipertensão e arritmias cardíacas devido a uma mudança do equilíbrio autonômico na direção da dominância simpática.


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• Em “Pombos”, o humor de valência negativa estimula o consumo de alimentos, diminuindo a ansiedade via controle metabólico retrógrado do CRF no hipotálamo, que indiretamente diminui a ação dos glucocorticóides na amígdala central.

• Esse superávit energético beneficia a sobrevivência em situação de risco.

• O custo desse superávit é um risco maior de desenvolvimento de uma síndrome metabólica que incluir diabetes tipo II, hipertensão e doenças cardiovasculares.


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• “Gaviões” apresentam maior risco de ferimentos e infecções porque são mais agressivos do que “Pombos”; portanto, a resposta imune dominada pelo Th1 é adaptativa para lutar contra infecções.

• Esse estado hiperimune, em conjunto com uma atividade diminuída do eixo HPA, aumenta o risco de inflamações e doenças auto-imunes.


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• “Pombos”, com sua alta motivação para explorar ambientes novos em busca de recursos, apresentam maior risco de serem contaminados com parasitas. Assim, sua resposta humoral dominada pelo Th2 é adaptativa para lidar com parasitas.

• O custo é uma vulnerabilidade aumentada a infecções comuns, como resfriados, etc.


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• A reatividade parassimpática diminuída dos “Gaviões” sugere que esses são pior equipados para inibir a liberação de citocinas macrofágicas pela via parassimpática vagal.

• O aumento na liberação de citocinas pode levar a um estado de fadiga crônica e, combinado com a hipofunção de neurônios CRFérgicos, pode causar depressão atípica.


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Custos e benefícios• Em “Pombos”, a alta reatividade do eixo HPA pode

representar o começo de uma “cascata de sensibilização ao estresse”. Os corticoesteróides aumentam os níveis de CRF na amígdala central e extendida e no hipotálamo paraventricular. Essas áreas apresentam alças de anteroalimentação com o loco cerúleo, produzindo um estado de alta ativação (arousal) e atenção, aumentando a detecção de riscos potenciais no ambiente.

• O custo é uma vulnerabilidade à disfunção desses mecanismos, levando ao desenvolvimento de depressão melancólica e estados psicóticos. A depressão recorrente pode tornar-se uma fonte de carga alostática através de uma passagem de hipertrofia inicial para atrofia de estruturas límbicas.


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Teoria monoaminérgica da depressão

• Schildkraut (1965): A depressão é causada por um déficit funcional dos transmissores monoaminérgicos em certos locais do cérebro

• Teoria pragmática; desenvolvida em resposta aos efeitos de drogas

• Inicialmente, referia-se à NE; posteriormente, a 5-HT entra em cena


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Neurônios monoaminérgicos: Anatomia


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Neurônios monoaminérgicos: Receptores e transportadores

Green, 2006

α1α2β


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Evidências farmacológicas da hipótese aminérgica

Melhora de humorAumento das respostas a NE e 5-HT?

ECT

Piora do humor; efeito sobre mania

Inibição do armazenamento de NE e 5-HT

Reserpina


Inibição da síntese de NEMetildopa


Inibição da síntese de NEα-metiltirosina

Melhora de humorBloqueio da MAO; conseqüente aumento das reservas de NA, DA e 5-HT

MAOIs

Melhora de humorBloqueio da recaptação de NE e 5-HT

Tricíclicos

Efeito em pacientes com depressão

Principal açãoFármaco


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Evidências farmacológicas contra a hipótese aminérgica

Melhora do humorNenhum efeito sobre monoaminasIprindol

NenhumAumento na síntese NEL-dopa

NenhumAntagonista 5-HTMetisergida

Pequena piora do humor com β-bloqueadores

Nenhum efeito sobre mania

Antagonismo NEAntagonistas adrenérgicos

?Precursor de 5-HTTriptofano

Nenhum; euforia em indivíduos normais

Inibição da recaptação de NECocaína

Nenhum; euforia em indivíduos normais

Liberação de NE e bloqueio da recaptação

Anfetamina

Efeito em pacientes com depressão

Principal açãoFármaco


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Corticoesteróides e depressão

• Hormônios do eixo HPA (CRH, ACTH, cortisol) estão associados com a depressão, assim como o CRH na amígdala, PFC e loco cerúleo.

• Níveis elevados de CRH foram observados no córtex frontopolar e no PFC dorsomedial de suicidas com depressão.

• O mRNA para CRH1, mas não para CRH2, apresentava-se reduzido.


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Papel do mPFC

• Ratos foram submetidos a choques escapáveis (ctrl) e inescapáveis (desamparo aprendido).

• Um grupo teve o mPFCv inibido temporariamente através da injeção de muscimol (agonista GABAA).

• Foram medidos o tempo de latência para fuga em uma segunda sessão, e a atividade dos neurônios 5-HTérgicos no DRN foi marcada com c-fos.


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Papel do mPFC

• A inativação do mPFCv durante a exposição ao estresse eliminou o impacto do controle comportamental sobre o estressor na ativação dos neurônios 5-HTérgicos do DRN e o comportamento subseqüente.

• O muscimol aumentou a expressão de c-fos em neurônios 5-HTérgicos e os níveis extracelulares de 5-HT no DRN para os níveis produzidos normalmente pelo choque inescapável, sem afetar esses parâmetros na condição incontrolável.


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Neurogênese e depressão

Berton et al., 2006


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• Os autores utilizaram um protocolo de estresse moderado crônico e imprevisível em ratos.

• Nas duas últimas semanas de exposição ao estresse, os animais foram tratados com os antidepressivos fluoxetina, imipramina, CP 156,526 ou SSR 1494515, sozinhos ou combinados com o metilazoximetanol, um agente citostático usado para impedir a neurogênese

• Os antidepressivos utilizados retém sua eficácia (reduzindo índices de depressão) mesmo quando a neurogênese é bloqueada.

• Entretanto, o re-estabelecimento da plasticidade neural (remodelagem dendrítica e contatos sinápticos) no hipocampo e no córtex pré-frontal foi observado.


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• A desregulação do eixo HPA é um dos marcadores mais reprodutíveis da depressão. Inclui:– Aumentos na produção de cortisol urinário;

– Aumentos nos níveis de CRH no fluido espinal;

– Teste de supressão de dexametasona;– Queda na resposta do ACTH ao CRH

exógeno.

Marcadores bioquímicos da depressão: Eixo HPA


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Teste de supressão de dexametasona

• Administração oral de 1.0 mg de dexametasona às 23:00.

• Às 16:00 e às 23:00 do dia seguinte, o nível de cortisol no plasma é marcado.

• Uma quantidade maior do que 5 μg / dL em qualquer dos testes é considerado um teste positivo.

• Falsos positivos: Anticonvulsivantes e hipnóticos.


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• Alterações de 5-HT e NE vêm sendo relatadas a pelo menos 30 anos, sob influência da hipótese monoaminérgica. Incluem:– Diminuição de 5-HIAA no CSF;– Diminuição do MHPG na urina;– Diminuição de sítios de ligação de

transportadores de plateletas.

Marcadores bioquímicos da depressão: Monoaminas


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Neuroimagem da depressão

Mayberg, 2004


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Neuroimagem da depressão: Meyer et al. (1999)

• Alterações nas densidades de receptores 5-HT2A no córtex pré-frontal (PET com [18F]setoperona).

• Essas densidades alteradas são restabelecidas com a aplicação de um SSRI (paroxetina).


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Genética comportamental da depressão: Herdabilidade realizada


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Genética comportamental da depressão: Estrutura multivariada


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KO e KI da depressão

• KO do gene 5-HTT (Holmes et al., 2003)

• KO do gene HTR1A (Heisler et al., 1998)

• KO do gene HTR7 (Guscott et al., 2004)

• KO do gene SLC6A2 (Haller et al., 2002)

• KO (heterozigoto) do gene BDNF (MacQueen et al., 2001)

• KO do gene GR (Ridder et al., 2005)


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iMAOs

• A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em tecidos neurais e não-neurais.

• Sua função é desaminar ou inativar neurotransmissores.

• Os iMAO podem inativar esta enzima, permitindo que os neutransmissores escapem da degradação.


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iMAOs


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iMAOs: Afinidade e efeitos colaterais


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iMAOs: Farmacocinética

• Bem absorvidos por via oral

• Os efeitos ocorrem a 2 a 4 semanas de tratamento.

• São metabolizados e excretados na urina.


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Tricíclicos

• Bloqueiam a recaptação de monoaminas no terminal sináptico, competindo pelo sítio de ligação da proteína carreadora.

• Pouco seletivos; inibem a recaptação de NE e 5-HT de forma igual.

• Produzem uma série de efeitos colaterais.


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Tricíclicos


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Tricíclicos: Afinidade e efeitos colaterais


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Tricíclicos: Farmacocinética• São bem absorvidos pela administração pela via oral

• Distribuição ampla pelo seu caráter lipofílico

• Possuem meias-vidas longas

• Biodisponibilidade dos ADTs é baixa →metabolismo de primeira passagem

• Utiliza-se a resposta do paciente para ajustar a dosagem

• Período inicial de tratamento de 4 a 8 semanas


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SSRIs

• Inibem especificamente a recaptação de serotonina

• Devem ser utilizados com cautela até seus efeitos a longo prazo tenham sido avaliados.


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SSRIs


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SSRIs: Afinidades e efeitos colaterais


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SSRIs: Farmacocinética

• Seu metabólico ativo é a norfluoxetina

• São eliminados lentamente pelo organismo

• É uma potente inibidora do sistema P-450.


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NARIs e NASSAs


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Especificidade dos antidepressivos


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Eficácia e efeito placebo (Rief et al., no prelo)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Tratamentos Placebo

Efeito estatístico d


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Farmacogenômica (Arias et al., 2005)


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Tensão pré-menstrual

• Não é considerada transtorno, mas há uma categoria de pesquisa (disforia pré-menstrual).

• O ciclo menstrual está associado a alterações na resposta da prolactina a– m-CPP (aumento na fase lútea)– Buspirona (aumento na fase lútea)– L-triptofano (diminuição na fase lútea)– d-fenfluramina (aumento na transição, diminuição na

fase folicular)


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Papel da serotonina na TPM

• A 5-HT modula uma série de comportamentos que variam com o ciclo menstrual, como o humor, a impulsividade, o apetite, o sono, e a libido.

• Na TPM:– Diminuição na captação de 5-HT por plateletas periféricas;– Diminuição nos níveis plasmáticos de 5-HT;– Diminuição da resposta neuroendócrina a agonistas da 5-HT

durante a fase menstrual;– Diminuição dos sintomas da DPM em ~60% das mulheres que

os apresentam.


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Alvos de esteróides (Bloom et al., 2003)


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Transtorno bipolar


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Transtorno bipolar

• Componente genético: Polimorfismos nos genes P2RX7 e/ou TPH1.

• Aumento nos ventrículos laterais (~17%).

• Tratamento: Carbonato de lítio, valproato de sódio, carbamazepina, lamotrigina, antipsicóticos.


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Possíveis mecanismos do lítio

• Depleção do inositol;

• Inibição de autoceptores 5-HT (i.e., 5-HT1A);

• Aumento nos níveis do fator anti-apoptótico Bcl-2;

• Inibição da glicogênio sintase cinase-3 em altas concentrações;

• Sobreregulação da recaptação de glutamato.


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Estudo de caso: Dr. R.

• Um matemático de 33 ano, recentemente empossado de um cargo como professor e pesquisador em uma universidade, é encaminhado para tratamento devido a uma queixa de depressão crônica.

• O paciente foi tratado com diversas drogas antidepressivas nos 10 anos anteriores, com taxas de sucesso altamente variáveis.

• Medicamentos que pareciam funcionar por alguns meses repentinamente paravam de funcionar, levando o paciente a uma depressão profunda, da qual demorava meses para sair.


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• A incrível inteligência e capacidade para “explosões” de esforço sustentado permitiram que o Dr. R. terminasse o seu doutorado, e ele está casado com uma esposa devotada e apaixonada já fazem 6 anos; entretanto, ambos estiveram relutantes em ter filhos devido ao estado emocional precário do Dr. R.

• O Dr. R. era o mais novo de cinco filhos, nascidos em uma família abastada que chegou a sê-lo devido ao tino para negócios do pai. Quando criança, o Dr. R. foi objeto de abuso emocional e físico sádico não só por parte do pai, mas também por parte de seus irmãos mais velhos, que não eram supervisionados por sua mãe alcoolista.


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• O Dr. R não se recorda de abuso sexual, mas tem um sonho recorrente com um homem mais velho que o penetra, e tenta enganá-lo e ridicularizá-lo.

• Dentre seus irmãos, somente o Dr. R. foi capaz de deixar a família de forma substancial; ele encerrou seu contato com o pai e tinha contatos breves e dolorosos com a mãe (que quase sempre estava bêbada).


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Estudo de caso: Dr. R.• Durante as sessões de terapia, o Dr. R. desenvolveu uma forte

aliança terapêutica; o seu terapeuta o ajudou a começar a tolerar melhor a consciência do impacto de sua infância e da relevância dos acontecimentos infantis para as relações atuais.

• Depois de uma série de ciclos de humor que pareciam não responder aos efeitos de antidepressivos, o Dr. R. e seu médico começaram a considerar os “surtos” de alta atividade como equivalentes a uma fase maníaca do transtorno bipolar. Com a adição do valproato e da olanzapina a um SSRI e um estimulante, o Dr. R. teve um breve período de estabilidade que foi interrompido pelo desenvolvimento de uma inabilidade em terminar um artigo que, se publicado, daria uma grande adição ao currículo do Dr. R.

• Analista e Dr. R. interpretaram essa inibição como estando relacionada a conflitos iniciais acerca do sucesso e da competição. Nesse ponto, o Dr. R. entra em análise.


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http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula3

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