ATTUALITÀ INTERAPIA ANTIRETROVIRALE

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SUPPLEMENTO A READ FILES - ANNO XVI, N. 2/2015Direttore scientifico e Coordinamento Scientifico HIV:Mauro Moroni, MilanoEditore: © Effetti srl

ATTUALITÀIN TERAPIAANTIRETROVIRALE

LINEE GUIDA ITALIANEE NUOVI DATI

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Atazanavir, le confermenei pazienti naiveM. Andreoni

Le strategie di semplificazioneper tossicità nell’ambitodell’ottimizzazione terapeutica:l’esperienza italianaS. Di Giambenedetto

Comorbosità cardiovascolarein HIVG. Guaraldi

Terapia antiretrovirale in corsodi infezione con virus epatiticiP. Nasta

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Supplemento a ReAdfilesAnno 16 Numero 2/2015

Direttore Responsabile: F. Tacconi

Coordinamento Scientifico HIV: M. Moroni

Redazione: A. Invernizzi, M. Luciani

Progetto grafico: effetti srl

Impaginazione: M. Compostini

Direzione, amministrazione:Via Gallarate, 106 - 20151 Milano, Tel. 02/3343281

Stampa: Magicgraph (Busto Arsizio, VA)

Pubblicazione registrata al Tribunale di Milanon. 73 del 06-02-2007

Quaderno in HIV edito da ©2014 - Tutti i diritti di riproduzione,traduzione e adattamento parziale o totale, con qualunque mezzo, sono riservati.

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A distanza di oltre 30 anni dall’introduzione della terapia antiretrovirale, l’approccio al paziente conHIV si è modificato in modo sostanziale, dopo l’ottenimento della cronicizzazione dell’infezione el’aumento della sopravvivenza dei soggetti sieropositivi. Oggi gli sforzi dei ricercatori sono dedicatial mantenimento del successo nel lungo termine, mediante la gestione delle nuove problematiche cli-niche emerse nell’era “post-HAART”: il trattamento dell’infezione da HIV non si deve, infatti, limitareal trattamento dell’infezione virale, ma deve prendere in considerazione le condizioni di età e stile divita del soggetto, in grado di influenzare in modo importante la morbosità e la mortalità HIV-corre-lata, con particolare attenzione alle malattie cardiovascolari, renali, epatiche (prima tra tutte la coin-fezione HIV-HCV) e alle neoplasie, oggi in aumento.

Immunoattivazione, infiammazione cronica, traslocazione microbica, carica virale residua, riattiva-zione di HIV nei santuari, sono i fenomeni a cui oggi viene attribuito il “delta” di morbilità e morta-lità ancora esistente a sfavore dei soggetti con HIV, malgrado il successo delle moderne terapie ARV.Si tratta di eventi legati al fenomeno, sicuramente preoccupante, dei cosiddetti “late presenter”, sog-getti ignari del proprio stato di sieropositività, mai trattati, riconosciuti tali all’atto del primo eventodefinente AIDS, e che oggi rappresentano una ampia percentuale (intorno al 50%) dei pazienti.

In questo nuovo numero di Quaderno in HIV abbiamo raccolto una serie di contributi sulla gestioneattuale del paziente con HIV, alle luce di alcune novità in tema di raccomandazioni di trattamento,come le conferme delle Linee guida italiane e di diversi studi (come l’ACTG A5257 nei naive) sul-l’efficacia di atazanavir con booster di ritonavir sia in strategie di terapia nel paziente naive che instrategie finalizzate all’ottimizzazione del trattamento (come nello studio AtLAS).Inoltre, accanto alle Linee guida, anche i dati emersi da diversi trial di intervento, come l’ACTG5260s, mostrano l’impatto della terapia antiretrovirale sulla progressione della malattia ateromasicanei pazienti con HIV, mentre nei pazienti coinfetti in diverse esperienze cliniche si dimostra il van-taggio di regimi basati su ATV/r sul metabolismo glucidico e la fibrosi epatica.

INTRODUZIONE

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Atazanavir, le conferme nei pazienti naiveMassimo Andreoni

Linee guida italiane: come iniziareLe Linee guida della Società Italiana di MalattieInfettive, scritte sotto l’egida del Ministero dellaSalute, prevedono che per l’inizio della terapiaantiretrovirale nel paziente con infezione da HIVsia al di sopra che al di sotto delle 100.000copie HIV-RNA/ml sia utilizzata l’associazione te-nofovir/emtricitabina (TDF/FTC) con un terzo far-maco appartenente a diverse classi di farmaci(Tabella 1) (1).Tra queste può essere utilizzato un inibitore della

trascrittasi analogo non nucleosidico (NNRTI) efa-virenz (EFV), un inibitore dell’integrasi (INI) qualeraltegravir (RAL) o elvitegravir/cobicistat (EVG/COBI) o dolutegravir (DTG), oppure un inibitoredella proteasi (PI) con booster di ritonavir qualeatazanavir (ATV/r) o darunavir (DRV/r).Tutte queste associazioni sono considerate regimipienamente soddisfacenti con quanto concerne laforza/evidenza (A1).Per quanto riguarda DTG, RAL e DRV/r, anche l’as-sociazione con abacavir/lamivudina (ABC/3TC)è utilizzabile con forza/evidenza A1 indipenden-temente dal livello di viremia al basale.In presenza di una viremia minore di 100.000copie HIV-RNA/ml al basale, è anche indicatoutilizzare un altro NNRTI, rilpivirina (RPV), in as-sociazione a TDF/FTC, mentre l’associazione diRPV con ABC/3TC, a causa di dati molto limitatie dell’assenza di studi specifici, è da considerarecome opzionale.E’ importante ricordare che la Commissione Eu-ropea ha di recente autorizzato l’utilizzo di cobi-cistat (COBI) come enhancer (potenziatore) di ATVe DRV. ATV + COBI, se associato a TDF/FTC, si èdimostrato non-inferiore ad ATV/r, indipendente-mente dalla viremia al basale (2). Lo studio tutta-via ha arruolato solo pazienti che presentavanovalori di eGFR > 70 ml/min ed è necessario unfollow-up più prolungato per una valutazione ac-curata della funzionalità renale nei soggetti trattaticon tale associazione.Non vi sono al momento studi clinici controllatisu DRV/COBI con qualsiasi backbone e su ATV +COBI combinato ad ABC/3TC, ma unicamentele dimostrazioni di bio-equivalenza alla basedella approvazione regolatoria.

ATAZANAVIR, LE CONFERME NEI PAZIENTI NAIVE

A cura diMassimo Andreoni, Università degli Studi Tor Vergata, Roma

Regimi raccomandati per l’inizio della terapia antiretrovirale

Tabella 1.Dalle Linee Guida Italiane 18/12/2014 (modificato)

Regime Rac. F/E

Preferito TDF/FTC + EFV [AI]ABC/3TC + EFV (se HIV-RNA < 100.000 cp/ml) [AI]TDF/FTC/RPV (se HIV-RNA < 100.000 cp/ml) [AI]TDF/FTC + ATV + r [AI]ABC/3TC + ATV + r (se HIV-RNA < 100.000 cp/ml) [AI]TDF/FTC + DRV + r [AI]ABC/3TC + DRV + r [AI]TDF/FTC + RAL [AI]ABC/3TC + RAL [AI]TDF/FTC/EVG/COBI [AI]TDF/FTC + DTG [AI]ABC/3TC + DTG [AI]

NELLE LINEE GUIDA ITALIANE RACCOMANDATACON FORZA DI EVIDENZA AI LA TRIPLICE TERA-PIA BASATA SU ATV/r + TDF/FTC NEI NAIVE


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Lo studio ACTG A5257nei pazienti naiveLa validità delle scelte operate dalla Lineeguida è stata avvalorata dallo studioACTG A5257 (3) di fase 3, randomiz-zato, open-label, finalizzato a valutare a96 settimane l’efficacia di ATV/r, DRV/re RAL, tutti associati a una combinazionedi TDF/FTC, in 1.814 soggetti naive.Nello studio è stato utilizzato un end point prima-rio combinato sia relativo al tempo al fallimento vi-rologico (definito come un livello confermato diHIV-1 RNA maggiore di 1.000 copie/ml alla odopo la 16a settimana e prima della 24a setti-mana oppure maggiore di 200 copie/ml alla odopo la 24a settimana) sia alla tollerabilità (tempoal cambio o interruzione della terapia per tossi-cità). Le analisi sono state fatte secondo il criteriointention-to-treat (ITT).Dopo 96 settimane valutando il fallimento virolo-gico DRV/r è stato significativamente inferiore ri-spetto a RAL rispetto ai predefiniti intervalli diconfidenza, mentre ATV/r si è dimostrato più ef-ficace, seppur non significativamente, rispetto aDRV/r (Figura 1).Relativamente al fallimento per tollerabilità, RAL eDRV/r sono risultati entrambi superiori a ATV/r.Nell’analisi combinata sia sui dati virologici chedi tollerabillità RAL è risultato superiore sia aDRV/r che a ATV/r, mentre DRV/r è risultato su-periore a ATV/r.Questo risultato è stato ottenuto a causa di un altonumero di pazienti (16%) che hanno interrotto iltrattamento con ATV/r per tossicità (gastrointesti-nale o iperbilirubinemia).L’incidenza di questo fenomeno è stata netta-mente superiore a quella registrata per ATV/r inaltri studi quali il CASTLE e il 103, nei quali si

era registrato globalmente solo il 3% e il 6% di in-terruzioni per tossicità, rispettivamente.Una parte di questo risultato può essere spiegatosia dal disegno in aperto dello studio ACTG5257 rispetto a quello in doppio cieco degli altridue studi, sia per diversità genetiche dei pazientiarruolati che prevedevano una maggiore quotadi pazienti di razza nera.Il profilo lipidico è risultato buono in tutte e tre lebraccia analizzate con un lieve vantaggio a fa-vore di RAL, mentre l’emergenza di mutazioni diresistenza al fallimento è stata più rilevante nelbraccio trattato con RAL a dimostrazione dell’altabarriera genetica dei PI.

Ottimizzazione:la terapia dual con PI/r + 3TCUn altro aspetto interessante delle Linee guida èstato quello di valutare l’efficacia di terapie di ot-timizzazione del trattamento definita come stra-tegie finalizzate al miglior risultato possibile,attraverso cambiamenti dei regimi terapeuticianche differenti fra loro e con diversi scopi e ra-zionali, ma sempre in condizioni di soppressionevirologica (HIV-RNA < 50 copie/ml).Tra queste strategie quella che prevede la ridu-zione del numero di farmaci utilizzati, ed in par-ticolare quella che utilizza solo due farmaci (PI/r+ 3TC) risulta di particolare interesse per la po-

figura 1.Landovitz RL et al. CROI 2014, Abs #85

ACTG A5257: incidenza cumulativa di fallimento virologico

1.00

0.50

0.75

0.25

0.000 24 48 8064 96 112 128 144

Differenza incidenza cumulativa a 96 settimane (IC 97.5%)

ATV/r vs RAL3.4% (-0.7%, 7.4%)DRV/r vs RAL5.6% (1.3%, 9.9%)ATV/r vs RAL-2.2% (-6.7%, 2.3%)

Incid

enza

cumu

lativa

Settimane da ingresso studio

ATV/rRALDRV/r

-20 -10 100 20

LA VALIDITÀ DELLE SCELTE DELLELINEE GUIDA È AVVALORATADALL’ACTG A5257, SULL’EF-FICACIA DI ATV/r, DRV/r ERAL + TDF/FTC IN PRIMALINEA TERAPEUTICA


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tenziale riduzione sia della tossicità che dei costi.In particolare lo studio SALT (4), che ha arruolato286 pazienti con controllo della replicazione inregime stabile a tre farmaci, randomizzati 1:1 aricevere ATV/r + 3TC o ATV/r + 2 NRTI, ha do-cumentato a 48 settimane (end point primario) lasoppressione virologica < 50 copie/ml (TLOVR)nell’83.6% dei pazienti nel braccio ATV/r + 3TCe nel 78.4% dei pazienti nel braccio ATV/r + 2NRTI (differenza + 5.2%; 95% CI 15.2% -4.8%,con dimostrata non-inferiorità).Un altro studio randomizzato (Studio ATLAS-M),nell’interim analysis a 48 settimane sui primi 178pazienti randomizzati a cambiare verso ATV/r +3TC o mantenere la terapia in atto con ATV/r + 2NRTI ha mostrato la proporzione di pazienti liberida fallimento terapeutico a 40 settimane: 90% dipazienti nel braccio ATV/r + 3TC e 79.5% nelbraccio ATV/r + 2NRTI, associato a un lieve mi-glioramento di CD4 e della funzionalità renale, maa un lieve peggioramento del profilo lipidico neipazienti trattati con la duplice terapia.

Infine, lo studio pilota non randomizzato (StudioATLAS) ha arruolato 40 pazienti virologicamentesoppressi, in trattamento con ATV/r e 2 NRTI, chehanno proseguito il trattamento con ATV/r + 3TC,con follow-up giunto a 144 settimane.Un solo paziente ha avuto fallimento virologico,ma 4 hanno avuto coliche renali; in questo studiosi è osservato un miglioramento della funziona-lità renale con un peggioramento del profilo lipi-dico (5).In conclusione, la Linee guida e gli studi più re-centi confermano l’efficacia di atazanavir conbooster di ritonavir sia in strategie di terapia nelpaziente naive che in strategie terapeutiche fina-lizzate all’ottimizzazione del trattamento.

1. Linee Guida Italiane 2014 sull’utilizzo dei farmaci antire-trovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle personecon infezione da HIV-1. 18 Dic 2014.

2. Gallant JE, et al. Cobicistat versus ritonavir as a pharma-coenhancer of atazanavir plus emtricitabine/tenofovir di-soproxil fumaratein treatment-naive HIV type 1-infected pa-tients: week 48 results. J Infect Dis. 2013 Jul; 208(1):32-9.

3. Lennox JL, et al. ACTG A5257 Team. Efficacy and tolera-bility of 3 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-spa-ring antiretroviral regimens for treatment-naive volunteers in-fected with HIV-1: a randomized, controlled equivalence

trial. Ann Intern Med. 2014; 161(7):461-71.4. Perez-Molina JA, et al. Switching to dual therapy (ATV/RIT

+ 3TC) vs Standard triple therapy (aATV/RIT + two nu-cleos(t)ides) is safe and effective in patients on virologicallystable antiretroviral therapy: 48-week primary endpoint re-sults from a randomized clinical trial (SALT study). 20th IAC;2014. Jul 20-25, Abstract LBPE18.

5. Di Giambenedetto S, et al. Safety and feasibility of treatmentsimplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine in HIV-in-fected patients on stable treatment with two nucleos(t)ide re-verse transcriptase inhibitors + atazanavir/ritonavir with vi-rological suppression (Atazanavir and Lamivudine fortreatment Simplification, AtLaS pilot study). J Antimicrob Che-mother. 2013 Jun; 68(6):1364-7.

Bibliografia

DAGLI STUDI SALT, ATLAS-M EATLAS EMERGE L’EFFICACIA DI ATV/r+ 3TC NELL’OTTIMIZZAZIONE TERA-PEUTICA NEI PAZIENTI VIROSOPPRESSI


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Le strategie di semplificazione per tossicità nell’ambito dell’ottimizzazione terapeutica: l’esperienza italianaSimona Di Giambenedetto

Da alcuni anni la semplificazione terapeutica incorso di trattamento antiretrovirale è raccomandatadalle Linee guida italiane e rappresenta una validaopzione di ottimizzazione nei pazienti con soppres-sione virologica e con importanti comorbidità, pro-blemi di interazione farmacologica o di aderenza.Le opzioni terapeutiche principali di semplifica-zione sono:• la riduzione del numero di componenti del re-gime (less drug regimens)• la riduzione del numero di dosi/somministrazionie di compresse (semplificazione gestionale).Mentre nel secondo gruppo viene, di fatto, mante-nuta una terapia triplice, gli schemi dide-intensificazione propongono dellecombinazioni a 2 farmaci (duplici tera-pie) o delle monoterapie basate sugli ini-bitori delle proteasi boosterati: talistrategie permettono di ridurre sia la tos-sicità legata agli inibitori nucleosidicidella trascrittasi inversa sia i costi legatial trattamento antiretrovirale.

Le confermedelle Linee guidaLe duplici terapie, secondo quanto sta-bilito dal documento più recente delle Li-nee guida Italiane (1), che riconosconoper la prima volta a questa strategia laraccomandazione AI, sono state studia-te inizialmente per cercare di escluderedal regime gli inibitori della trascrittasi in-versa (NRTI) caratterizzati da tossicità alungo termine. Più recentemente si è cer-cato di esplorare la possibilità di regimibasati su PI/r e lamivudina (3TC) e/o em-

tricitabina (FTC), nell’ipotesi che questi ultimi sianosostanzialmente privi di tossicità a lungo termine oquantomeno siano notevolmente trascurabili ri-spetto alle altre molecole della classe.A supporto dell’efficacia virologica delle duplici te-rapie sono stati effettuati studi soprattutto nei pazienticon esperienza di trattamento.L’associazione di lopinavir/ritonavir (LPV/r) e 3TCo FTC ha mostrato pari efficacia nel mantenimentodella soppressione virologica rispetto ai pazientiin triplice: lo studio Olé (2) ha dimostrato, a 48settimane, la non-inferiorità della duplice terapiarispetto alla terapia triplice per quanto riguarda

figura 1.Di Giambenedetto S et al, dati personali

Studio AtLAS: fallimento terapeutico a 48 settimane

%di

pazie

ntise

nzaf

allim

ento

terap

eutic

o

100908070605040302010

0BL w4 w12 w24 w36 w48

89/90 88/88 87/90 83/88 85/90 79/88 83/90 75/88 81/90 73/88 81/90 70/88

98.8 100 97.6 94.3 94.489.7 91.7

85.190

8390

79.5

ATV/r + 3TCATV/r + 2NRTI

LA DUPLICE TERAPIA PI/r + 3TC AL CENTRO DELLO STU-DIO ATLAS È RACCOMANDATA COME AI, NELLA SEM-PLIFICAZIONE PER TOSSICITÀ NELLE LINEE GUIDA ITALIANE

LE STRATEGIE DI SEMPLIFICAZIONE PER TOSSICITÀ NELL’AMBITODELL’OTTIMIZZAZIONE TERAPEUTICA: L’ESPERIENZA ITALIANA

A cura di Simona Di Giambenedetto, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma


l’incidenza di fallimenti virologici, di mutazioni diresistenza, di eventi avversi di grado 3 e 4, non-ché di interruzione per eventi avversi, senza evi-denziare cambiamenti nel profilo lipidico e neiparametri di funzionalità renale. L’incidenza diblip viremici è stata simile tra i due bracci di tera-pia.Le semplificazioni con darunavir/ritonavir (DRV/r)e 3TC, benché valutate attraverso studi osserva-

zionali, hanno ugualmente evidenziatoun’ottima efficacia nel mantenimentodella soppressione virologica: nell’espe-rienza italiana del Policlinico Gemelli (3)(118 pazienti alla baseline) l’82.4% dipazienti in 3TC e DRV/r è rimasto liberoda fallimento terapeutico a 12 mesi (duefallimenti virologici).Si sono, inoltre, confermati un ulteriorerecupero immunologico e un aumentodel colesterolo totale, delle LDL e dei tri-gliceridi a 6 mesi.I dati più importanti sulle dual therapysono, tuttavia, quelli che hanno indagatola combinazione di 3TC e atazanavir/r(ATV/r), provenienti da due studi multi-centrici randomizzati: lo studio SALT (4)e lo studio AtLAS (5).

Lo studio ATLASQuest’ultimo, in particolare, ha l’obiet-tivo primario di valutare la non-inferio-rità della duplice terapia con ATV/r e3TC rispetto ad una triplice, contenenteun backbone di due nucleosidici asso-ciato ad ATV/r.Anticipata dal successo dell’omonimostudio pilota (6) eseguito su 40 pazienti(77.5% di probabilità di successo tera-peutico a 144 settimane nei pazienti inATV/r e 3TC), la recente analisi a 48settimane su 178 pazienti dei 266 ar-ruolati suggerisce la non-inferiorità delladuplice terapia nel mantenimento dellasoppressione virologica e nella percen-tuale di interruzione di trattamento: si èevidenziata una sopravvivenza liberada discontinuation del 90% nel bracciodi duplice contro il 79.5% nel braccio di

triplice (Figura 1); due sono stati i fallimenti viro-logici nel braccio sperimentale, cinque nel bracciodi controllo.Tra le cause di discontinuation, solo un evento av-verso è emerso nel braccio di studio (rash cutaneoalla settimana 4), mentre 4 eventi avversi (tutti ri-conducibili a tossicità renale) sono stati responsa-bili di interruzione terapeutica nel braccio ditriplice terapia.

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Recupero immunologico a 48 settimane

Conta cellule CD4

Varia

zione

media

CD4

(cellu

le/mm

c)

100

80

60

40

20

0

-20 Settimana 4 Settimana 12 Settimana 24 Settimana 36 Settimana 48

67

2

8090

7079

25 2410

-5


LA RECENTE ANALISI A 48 SETTIMANE DELLO STUDIOATLAS INDICA LA NON INFERIORITÀ DELLA DUPLICETERAPIA NEL MANTENIMENTO DELLA SOPPRESSIONEVIROLOGICA


Colesterolo totale: cambiamenti a 48 settimane

Varia

zione

media

coles

terolo

(mg/

dl)

30

25

20

15

10

5

0

-5

-10Settimana 4 Settimana 12 Settimana 24

p<0.001 p<0.001p<0.001

p<0.001p=0.001

Settimana 36 Settimana 48

19

-3

1816 70 18

0 0 -6-1



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I risultatiCome nello studio monocentrico, a 48settimane si è confermato un recuperoimmunologico nel braccio di studio, su-periore a quello ottenuto mantenendo ilregime a 3 farmaci (CD4+ rispetto albasale: +79 cellule/mmc in duplice te-rapia vs +24 cellule/mmc in triplice; p=0.088) (Figura 2).L’evoluzione del bilancio lipidico, al contrario,ha ulteriormente evidenziato un aumento del co-lesterolo totale e delle frazioni HDL ed LDL nelbraccio di semplificazione (Figura 3) e, d’altrocanto, un miglioramento della funzionalità renalestimata (Figura 4): le differenze tra i due braccidi terapia sono risultate, per tutti i suddetti para-metri, statisticamente significative.Non sono emerse, invece, differenze nei cam-biamenti dei parametri di funzionalità epatica,in particolare per quanto riguarda i livelli di bi-lirubina totale e diretta e poche, per entrambi igruppi, sono state le tossicità di grado 3-4, nes-

suna delle quali ha condotto ad interruzione deltrattamento.

ConclusioniLe duplici terapie (specialmente quelle basate suATV/r e 3TC) si confermano, nell’ottica di ottimizza-zione del regime, una valida scelta per il clinico:unita all’efficacia virologica, l’associazione degli ini-bitori delle proteasi con 3TC sembra garantire un’ot-tima tollerabilità e una riduzione degli eventi avversi(specialmente quelli legati a tossicità renale), per-mettendo, inoltre, un ulteriore recupero immunolo-gico in pazienti già virologicamente controllati.

figura 4.Di Giambenedetto S, dati personali

Recupero della funzionalità renale a 48 settimane nel braccio di studio

Funzione renale (eGFR MDRD)

Varia

zione

media

eGFR

seco

ndoM

DRD

109876543210

-1-2-3-4-5 Settimana 4 Settimana 12 Settimana 24

p=0.049p=0.018

p=0.002

p=0.014p=0.024

Settimana 36 Settimana 48

2

-11

4

21

-3 -2 -4-1


L’ASSOCIAZIONE DEGLI INIBITORIDELLE PROTEASI/r CON 3TCSEMBRA GARANTIRE UNA BUONATOLLERABILITÀ E IL MIGLIORA-MENTO DELLA FUNZIONE RENALE

1. Linee Guida Italiane 2014 sull’utilizzo dei farmaci antire-trovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle personecon infezione da HIV-1. Disponibile su: http://www.sa-lute.gov.it/ imgs/C_17_pubblicazioni_2261_allegato.pdf.Ultimo accesso in data 20 maggio 2015.

2. Gatell JM, et al. Non-inferiority of dual-therapy (DT) withlopinavir/ritonavir (LPV/r) plus lamivudine (3TC) vs. triple-therapy (TT) with LPV/r plus two nucleos(t)ides (NRTIs) formaintenance of HIV viral suppression: 48-week results ofOLE study. 20th IAC; 2014. Jul 20-25, Abstract LBPE17.

3. Fabbiani M, et al. Simplification to a dual regimen with daruna-vir/ritonavir plus lamivudine in virologically-suppressedHIV-infected

patients: an observational study. JAC-2015-0490 under revision.4. Perez-Molina JA, et al. Switching to dual therapy (ATV/RIT +

3TC) vs Standard triple therapy (aATV/RIT + two nu-cleos(t)ides) is safe and effective in patients on virologicallystable antiretroviral therapy: 48-week primary endpoint re-sults from a randomized clinical trial (SALT study). 20th IAC;2014. Jul 20-25, Abstract LBPE18.

5. Di Giambenedetto S, et al. AtLAS study. Dati personali.6. Di Giambenedetto S, et al. Safety and feasibility of treatment

simplification to atazanavir/ritonavir + lamivudine in HIV-in-fected patients on stable treatment with two nucleos(t)ide re-verse transcriptase inhibitors + atazanavir/ritonavir with vi-rological suppression (Atazanavir and Lamivudine fortreatment Simplification, AtLaS pilot study). J Antimicrob Che-mother. 2013 Jun; 68(6):1364-7.

Bibliografia


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Comorbosità cardiovascolare in HIVGiovanni Guaraldi, Marcella Manicardi

La malattia cardiovascolare è il prototipo delle co-morbosità associate all’infezione da HIV, anche det-te “HIV Associated Non AIDS conditions” (HANA).Tali patologie, comprendenti insufficienza renale,osteoporosi, disturbi neurocognitivi, BPCO, ricono-scono HIV e la terapia antiretrovirale quali elemen-ti patogenetici indipendenti rispetto ai fattori di rischioclassici e, soprattutto, rispetto all’età. In questo con-testo la malattia cardiovascolare è la HANA condi-tion, che maggiormente risente dell’invecchiamentodelle persone con infezione da HIV, pertanto è la con-dizione destinata ad aumentare in maniera più si-gnificativa nei prossimi anni.Occorre allora interrogarsi su quali siano gli elementiche caratterizzano questa patologia nelle personeche vivono con HIV dal punto di vista patogenetico,clinico e di approccio al trattamento.

La patogenesiNella popolazione generale, circa il 75% degli in-farti miocardici deriva dalla rottura di placche vul-nerabili, ovvero caratterizzate dalla presenza diun’elevata componente infiammatoria e dall’assenzadi calcificazioni. Tale tipologia di placca apparemaggiormente rappresentata nei pazienti HIV positiviper i quali l’infiammazione e l’attivazione del sistemaimmunitario sono, in parte, il risultato di una repli-cazione virale residua presente anche nei soggettiin efficace trattamento antiretrovirale. All’interno del-la coorte Veterans Aging Cohort Study, J. Salinas(Emory University) (1) ha recentemente mostrato chela viremia cumulativa, cioè gli anni di esposizionead una replicazione detectabile di HIV, e non la vi-remia rilevabile in un solo time-point, è in grado dipredire il rischio di infarto del miocardio.Un secondo potenziale trigger infiammatorio ca-ratteristico dei pazienti con infezione da HIV, è rap-presentato dalla traslocazione microbica intestina-le, esito del danno immunologico precoce dell’im-munità tissutale intestinale. Per la prima volta que-st’anno è stato possibile dimostrare l’associazionetra malattia cardiovascolare e traslocazione batte-rica intestinale mediante l’analisi dei livelli sierici ditrimetilamina (TMA), un derivato microbico della tri-metilamina N-ossidasi (TMAO) coinvolta nel meta-bolismo intestinale della colina ad opera del mi-crobiota intestinale (2).In uno studio presentato al CROI 2015, in 155 pa-zienti con infezione da HIV rispetto a 67 controlli,in angio TC coronarica si osservava una maggiorprevalenza di placche ateromasiche (53% vs 35%)e di volume di placca, entrambi associati ad elevatilivelli sierici di trimetilamina (TMA), nonché a più altilivelli di lipopolisaccaride (LPS).

figura 1.

TC coronarica di una placca coronarica ad alto rischio a livellodella CDx. PET-FDG infiammazione della parete arteriosaa livello di radice ed Ao ascendente

� Placca ad alto rischio � Infiammazione

Replicazione virale persistente Traslocazione microbica intestinale

Attivazione T-cellulare Attivazione dei monociti

NUMEROSI E DIVERSI SONO GLI ELEMENTI PATO-GENETICI DELLA MALATTIA ATEROMASICA IN HIV

COMORBOSITÀ CARDIOVASCOLARE IN HIVA cura di Giovanni Guaraldi, Marcella Manicardi Unità semplice “Ambulatorio multidi-sciplinare per il trattamento delle comorbidità legate all’infezione da HIV (Clinica Metabolica)”, Clinicadelle Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche del bambino e dell’adulto,Università degli studi di Modena e Reggio Emilia


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La Figura 1 riassume gli elementi patogenetici del-la malattia ateromasica in HIV: a sinistra un’im-magine di angio-TC mostra una stenosi critica del-l’arteria coronaria dx, a destra un’immagine PET-FDG evidenzia, invece, la componente infiamma-toria di parete espressa come segnale emesso dalglucosio radioattivo captato dai macrofagi attiva-ti a livello endoteliale.

La clinicaTutte le grandi coorti cliniche osservazionali sonoconcordi nel ritenere che la prevalenza di malat-tie cardiovascolari nei pazienti HIV positivi sia cir-ca doppia rispetto a quella osservata nella popo-lazione generale. Questo incremento del rischio,oltre ad esprimere alcuni elementi di specificità nel-la patogenesi, come sopra riportato, può anche es-sere attribuibile ad una diversa tipologia clinica dieventi cardiovascolari.L’infarto miocardico di tipo 1, o primario, è il ri-sultato di un evento trombotico acuto conseguen-te alla rottura di una placca coronarica; l’infartomiocardico di tipo 2, secondario o “da discre-panza”, invece, può derivare da una gamma di-

versificata di condizioni cliniche, quali una ipo-os-sigenazione da vasospsmo associato all’uso di co-cacina, o ad una sepsi. D. Drozd della WashingtonUniversity ha descritto due diversi quadri clinici as-sociati ad infarto miocardico nella coorte NorthAmerican AIDS Cohort Collaboration on Researchand Design (NA-ACCORD) (3).Su 25.094 partecipanti con un follow-up di oltre100.000 anni-persona, sono stati registrati 271 in-farti tipo 1 e 219 infarti tipo 2. Sesso maschile, te-rapia con statine e terapia antiretrovirale erano as-sociati ad infarto tipo 1, mentre sesso femminile, raz-za nera, uso di droghe per via endovenosa e l’es-sere naive alla terapia antiretrovirale ad infarto tipo2. Più del 50% degli infarti miocardici di tipo 2 era-no dovuti alla sepsi, o al vasospasmo, correlati al-l’uso di cocaina o di altre sostanze psico-attive.Fattori di rischio tradizionali come l’età, l’iperten-sione, il diabete ed elevati livelli di colesterolo siconfermavano predittori indipendenti di infarto mio-cardico.In aggiunta i fattori di rischio specificamente as-sociati ad HIV (carica virale sopra soglia, anam-nesi positiva per AIDS ed un basso numero di CD4)

Studio ACTG 5260s. ATV/r, RAL e DRV/r a confronto. Progressione di infarto miocardico in HIV

figura 2.

Analisi aggiustate per tempo e 2 fattori di stratificazione di HIV RNA e FRS a 10 anni.La differenza stimata tra i gruppi di trattamento è stata definita come differenza nel tassoannuale di variazione di CIMT

Spessore medio intimale biforcazione carotidea (CIMT) (µm/anno)Gruppo terapia Tasso stimato 95% CI p

variazione

ATV/r 8.7 5.6 _ 11.8 < 0.001DRV/r 14.7 11.6 _ 17.8 < 0.001RAL 11.5 9.7 _ 13.3 < 0.001

Differenza gruppo Differenza 97.5% CI pdi terapia stimata

ATV/r versus DRV/r -6.0 -11.0 _ -1.0 0.007ATV/r versus RAL -2.3 -7.4 _ 2.7 0.30DRV/r versus RAL 3.7 -1.4 _ 8.7 0.11

I pazienti che ricevevano ATV/r progredivano più lentamenterispetto a DRV/r (p= 0.007). Per RAL, la progressione vs DRV/rera intermedia (p= 0.030 versus ATV/r; p= 0.11 versus DRV/r)

Stein JH et al, ACC 2014, poster 147

Varia

zion

em

edia

della

IMT

della

bifo

rcaz

ione

caro

tidea

dalb

asal

e(m

icro

m)

Settimana di studio

100

75

50

25

0

-25

0 48 96 144

ATV/rRALDRV/r

I PAZIENTI RANDOMIZZATI AD UN TRATTAMENTO INIZIALE CON ATV/r SPERIMENTANO UNAPIÙ LENTA PROGRESSIONE DELLA IMT CAROTIDEA RISPETTO A QUELLI ASSEGNATI A DRV/r


risultavano tutti fattori predittivi indipendenti di in-farto miocardico tipo 1.Vista l’alta prevalenza di infarti miocardici tipo 2,sono necessari studi riguardanti il ruolo patoge-netico di HIV nella malattia cardiovascolare, defi-nendo meglio gli outcome clinici osservati.

La terapiaA dispetto degli elementi di unicità del quadro pa-togenetico e clinico della malattia cardiovascola-re in HIV, i principi di prevenzione e trattamentorimangono gli stessi della popolazione generale.La sospensione dell’abitudine tabagica resta l’in-tervento più efficace nella riduzione del rischio, acui vanno affiancati i trattamenti antipertensivi, an-tidiabetici, ipolipemizzanti ed antiaggreganti lad-dove indicati.Un ruolo particolare è oggi riconosciuto alle stati-ne, il cui effetto anti-infiammatorio a livello endo-teliale, rende ragione di un beneficio sulla pre-venzione del rischio cardiovascolare, indipen-dente rispetto all’effetto ipolipemizzante.Da ormai 10 anni lo studio SMART (4) ha dimo-strato il beneficio della terapia antiretriovirale mal’impatto di specifici regimi di terapia antiretrovi-rale nella patogenesi della malattia cardiovasco-lare è tutt’altro che risolto.La coorte osservazionale D:A:D: è nata specifica-

mente per rilevare il profilo di sicurezza cardio-vascolare dei farmaci di cui si abbiano almeno30.000 anni-persona di follow-up.Tra i farmaci di uso corrente, conosciamo il profi-lo di sicurezza cardiovascolare solamente per ata-zanavir (ATV) e tenofovir (TDF), mentre quello di da-runavir (DRV) o degli inibitori dell’integrasi non èancora noto, in quanto non ha ancora raggiuntoun follow-up considerato significativo.

Lo studio A5260s su funzioneendoteliale e aterosclerosiStudi randomizzati prospettici permettono, tutta-via, di poter studiare l’effetto che gli stessi farmacihanno sui test di funzione endoteliale e sulla ma-lattia ateromasica subclinica.Il sotto-studio cardiologico (ACTG 5260s) del trialACTG 5257 ha generato dati importanti perquanto riguarda il contributo di ATV/r, RAL, oDRV/r in associazione con TDF/FTC sulla fun-zione endoteliale e sulla progressione ateroscle-rotica misurata con spessore medio intimale dellacarotide (IMT) (5).L’analisi ha coinvolto 234 partecipanti dello studioACTG 5257, 68 randomizzati a ATV/r, 82 a RAL,e 84 a DRV/r.Il 10% erano donne, il 48% erano bianchi, il 29% neri,e il 19% ispanici; l’età media era di 38 anni. Allo

10


Studio A5260s: andamento del colesterolo non-HDL e dei trigliceridi nei gruppi ATV/r, RAL e DRV/r

FIGURa 3.

ATV/rRALDRV/r

ATV/rRALDRV/r

Varia

zion

em

edia

inno

n-H

DL-C

dalb

asal

e(m

g/dl

)

Settimane di studio

Colesterolo non-HDL (non-HDL-C)

2 5

923 22 21

1177

-7 -5-3

0

-15 -20 -23

-5

10 10 11

15 14 165

Trigliceridi (TG)20

10

0

-10

-20

0 24 48 96

Varia

zion

em

edia

inTG

dalb

asal

e(m

g/dl

)

Settimane di studio

40

20

0

-20

-40

0 24 48 96

Stein JH et al, ACC 2014, poster 147

LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA ATEROMASICA, CHE SI OSSERVA DURANTE LA TERAPIAANTIRETROVIRALE, È SOLO IN PARTE GIUSTIFICATA DALLA DISLIPIDEMIA INDOTTA DAI FARMACI


di

11


screening i CD4 mediani erano 294 nel braccioATV/r, 347 nel braccio RAL e 337 nel braccio DRV/r;la carica virale mediana era di 40.000 copie.Tutti i partecipanti allo studio hanno raggiunto unacarica virale inferiore a 50 copie alla settimana 24di trattamento.L’obiettivo della ricerca era di confrontare l’impattodei 3 regimi di terapia antiretrovirale sulla pro-gressione dell’IMT carotideo. E’ stato utilizzato unmodello di analisi “intention to treat” (ITT), utiliz-zando un modello misto di regressione lineare concalcolo dell’IMT della carotide comune alle setti-mane 0, 48, 96 e 144.Come sottolineato nel documento più recente del-le Linee guida italiane HIV/AIDS, i pazienti che ini-ziano la cART con regimi contenenti ATV/r mo-strano una minor e più lenta progressione della IMTcarotidea rispetto a quelli che iniziano con DRV/r(Figura 2) (6).La differenza di progressione tra ATV/r e RAL nonraggiungeva la significatività, nonostante i pazientiin terapia con RAL avessero un miglior profilo li-pidico l’efficacia virologica fosse paragonabile neitre bracci di trattamento.La Figura 3 mostra nei tre bracci di trattamento, in-crementi modesti del colesterolo non-HDL rispetto al ba-sale mentre un rapido aumento dei trigliceridi più spic-cato e prolungato nel tempo in chi iniziava con ATV/re DRV/r, rispetto a chi veniva randomizzato a RAL.Appare, quindi, evidente che la progressione del-la malattia ateromasica, che si osserva durante laterapia antiretrovirale, è solo in parte giustificata dal-la dislipidemia indotta dai farmaci.

Lo studio sui biomarcatoriinfiammatoriParimenti in una recentissima pubblicazione (7),mettendo in relazione differenti biomarcatori al-l’inizio della terapia antiretrovirale, non è statopossibile dimostrare un pattern sostanzialmentedifferente nei tre bracci di randomizzazione taleda giustificare un differente impatto sulla pro-gressione dell’aterosclerosi.Per quanto concerne i marcatori infiammatori,hsCRP si riduce di un terzo alla settimana 96 conATV/r e RAL, ma non cambia sostanzialmente conDRV/r. IL-6 non si modifica sostanzialmente nel tem-po (dati non mostrati in Figura 4).

Studio A5260s: impatto sui biomarcatori infiammatori

FIGURa 4. Kelesidis T et al, CID 2015

Precoce Tardivo

Precoce Tardivo

Precoce Tardivo

N°

varia

zion

ida

lbas

ale

hsCRP%MNC; CD14+CD16+

%MNC; CD14(dim)CD16+

%CD8+; CD38+DR+

%CD4+; CD38+DR+

SIL-2rSCD163

SCD14

GlycAIL-6D-dimero

N° di variazioni dal basale in due momenti (precoce e tardivo): ATV/r

N° di variazioni dal basale in due momenti (precoce e tardivo): RAL

N° di variazioni dal basale in due momenti (precoce e tardivo): DRV/r

2.0

1.5

1.0

0.5

N°

varia

zion

ida

lbas

ale



%CD8+; CD38+DR+

%CD4+; CD38+DR+

SIL-2rSCD163

SCD14

GlycAIL-6D-dimero

2.0

1.5

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0.5

N°

varia

zion

ida

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%CD8+; CD38+DR+

%CD4+; CD38+DR+

SIL-2rSCD163

SCD14

GlycAIL-6D-dimero

2.0

1.5

1.0

0.5

PUR CON UNA TERAPIA EFFICACE, SI MANTEN-GONO UNO STATO DI INFIAMMAZIONE RESIDUAE DI ATTIVAZIONE IMMUNITARIA E PERSISTENTISERBATOI DI REPLICAZIONE VIRALE, RESPONSA-BILI DELLA PROGRESSIONE DELL’ATEROSCLEROSI


Tra i marcatori di coagulazione, D-dimero si ridu-ce con ATV/r e DRV/r ma non con RAL.Per i marcatori di attivazione macrofagica, sCD163si riduce in maniera omogenea nei tre gruppi di an-tiretrovirali, mentre la percentuale di CD14 + CD16+ cala in maniera più significativa con ATV/r eDRV/r rispetto a RAL. Per i marcatori di attivazio-ne linfocitaria, invece, non si osservano cambia-menti significativi nei tre bracci di trattamento.Complessivamente i ricercatori hanno concluso chenell’analisi dello studio a 96 settimane di follow-up, RAL non differiva dagli inibitori della proteasinel suo impatto sulla infiammazione sistemica o at-tivazione immunitaria.Si può allora postulare che, pur in presenza di unaterapia antiretrovirale efficace, permanga unostato di l'infiammazione residua ed attivazione im-munitaria e/o persistenti serbatoi di replicazionevirale responsabili della progressione dell’atero-sclerosi.Alla luce di tali risultati, l’esperienza clinica unitaai dati epidemiologici rimangono i pilastri fonda-mentali nella scelta della terapia antiretrovirale per

i soggetti ad alto rischio cardiovascolare, mentrel’uso dei biomarcatori non appare ancora giusti-ficato in ambito clinico.ATV/r rimane il farmaco meglio studiato circa il ri-schio cardiovascolare e quello meno associato alrischio di progressione di malattia ateromasica.

ConclusioniSottolineo, ancora una volta, l’importanza che il trat-tamento dell’infezione da HIV non si limiti solamenteal trattamento dell’infezione virale, ma prenda inconsiderazione le condizioni di età e stile di vitadell’individuo in grado di influenzare significati-vamente la morbosità e la mortalità HIV-correlata,con particolare attenzione alle malattie cardiova-scolari.

12


1. Salinas J, et al. Cumulative HIV Care Measures Highly As-sociated With Acute Myocardial Infarction | CROI Confe-rence. CROI 2015, Abstr 746. http://www.croiconfe-rence.org/sessions/cumulative-hiv-care-measures-highly-associated-acute-myocardial-infarction. Accessed May 2, 2015.

2. Srinivasa S, et al.Calcified Plaque Burden Is AssociatedWith Se-rum Gut Microbiota-Generated TMA in HIV | CROI Confe-rence. CROI 2015, Abstr 138. http://www.croiconference.org/sessions/calcified-plaque-burden-associated-serum-gut-microbiota-generated-tma-hiv. Accessed May 2, 2015.

3. Incidence and Risk of Myocardial Infarction (MI) by Type in theNA-ACCORD |. CROI Conference. http://www.croiconfe-rence.org/sessions/incidence-and-risk-myocardial-infarction-mi-type-na-accord. Accessed May 2, 2015.

4. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy(SMART) Study Group. CD4+ count-guided interruption ofantiretroviral treatment. N Engl J Med. 2006 Nov 30;355(22):2283-96.

5. Stein JH, et al. Prospective randomized clinical trial of theeffects of three modern antiretroviral therapies on carotidintima-media thickness in HIV-infected individuals (AIDSCLINICAL TRIALS GROUP STUDY A5260S). J Am Coll Car-diol. 2014; 63(12):A1322.doi:10.1016/S0735-1097(14)61322-X.

6. Linee Guida Italiane 2014 sull’utilizzo dei farmaci antire-trovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle personecon infezione da HIV-1. 18 Dic 2014.

7. Kelesidis T, et al. Changes in Inflammation and Immune Ac-tivation with Atazanavir-, Raltegravir-, Darunavir-Based Ini-tial Antiviral Therapy: ACTG 5260s. Clin Infect Dis. 2015.doi:10.1093/cid/civ327.

Bibliografia

ATV/r É IL FARMACO MEGLIO STUDIATOPER IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE EMENO ASSOCIATO AL RISCHIO DI PRO-GRESSIONE DI MALATTIA ATEROMASICA


di

13

Terapia antiretrovirale in corso di infezione con virus epatiticiPaola Nasta

La rapidità con la quale stiamo assistendo al-l’evoluzione della storia della cura dell’epatite Cè entusiasmante e nello stesso tempo preoccu-pante. La malattia da virus epatitici rimane di granlunga la più rappresentata nel mondo coinvol-gendo milioni di persone.In Italia, spinta dalla necessità di definire un nu-mero di pazienti a cui rivolgere le nuove terapie,la comunità scientifica si è sforzata di fornire unprofilo numerico all’epidemia con risultati al-quanto contrastanti. La popolazione con infezioneda HCV in Italia viene definita con numeri che va-riano dalle decine alle centinaia di migliaia. Que-sta confusione è dovuta alla mancanza di registridedicati e alla scarsa attenzione alla problema-tica epidemiologica nel nostro paese.La riflessione più rilevante è emersa negli ultimi in-contri internazionali dedicati al rischio di reinfe-zione nei soggetti che hanno ottenuto l’SVR. AlCROI 2015 sono stati presentati i dati di una me-tanalisi, condotta su 66 studi in 11.071 pazienti,che ha analizzato la probabailità di re-infezioneo late relapser dopo avere raggiunto l’eradica-zione di HCV (Figura 1) (1).In questa analisi il rischio a 5 anni era di:• 1.14% (95% CI 0.92-1,41) negli HCV monoin-fetti (basso rischio)• 13.22% (95% CI 18.34-17.21) negli HCV mo-noinfetti IVDU o detenuti• 21.72% (95% CI 18.34-25.27%) nei coinfettiHIV/HCV.Tali dati dovranno indurre una discussione in am-bito di sanità pubblica relativa ai costi dei ritrat-tamenti in alcune categorie di pazienti.In Italia, con quasi due anni di ritardo rispetto agliStati Uniti, è finalmente stato reso disponibile il

TERAPIA ANTIRETROVIRALE IN CORSO DI INFEZIONECON VIRUS EPATITICI

A cura di Paola Nasta, Clinica di Malattie Infettive, Spedali Civili di Brescia

primo farmaco di nuova generazione per la curadell’HCV: sofosbuvir (SOF).Inevitabilmente, il ritardo e la mancanza di fondi,costringe a restringere l’uso di questo farmaco neisoggetti con malattia epatica molto avanzata.L’efficacia di sofosbuvir, senza interferone, si ri-duce in base al numero dei fattori negativi (vire-mia elevata, presenza di cirrosi, età del paziente,fattori metabolici sfavorevoli, fallimento alle tera-pie precedenti ecc) e tale aspetto impedisce diconfezionare, ad oggi, terapie anti HCV di effi-

figura 1.Hill A et al, CROI 2015

Rischio di reinfezione o late relapser a 5 annidopo il raggiungimento dell’SVR

30

25

20

15

10

5

0Basso rischio

Tasso

dire

cidiva

a5an

nipo

st-SV

R

Alto rischio HIV/HCVcoinfetti

1.1%(95% CI 0.9-1.4%)

13.2%(95% CI 9.9-17.2%)

21.7%(95% CI 18.3-25.5%)

Basso rischio43 studi

N= 9,419FU medio = 4.1 ± 2.1 Anni

Alto rischio16 studiN= 819

FU medio = 2.9 ± 1.6 Anni

HIV/HCV coinfetti7 studiN= 833

FU medio = 3.1 ± 1.2 Anni

HCV È ANCORA UNA DELLE CAUSE EMERGENTIDI EPATOPATIE E DECESSI: FORTE L’IMPATTO DELLEREINFEZIONI SULLE RECIDIVE POST-TERAPIA


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cacia soddisfacente con questo regime soprattuttoper i soggetti cirrotici experienced alla terapia conpeginterferone (Peg-IFN) e ribavirina (RBV) (2-4) (Fi-gura 2). In particolare i soggetti affetti da HCV ge-notipo 3, se presente malattia avanzata, storia difallimento ai pregressi trattamento e intolleranzaalla terapia con Peg-IFN, non trovano, nell’asso-ciazione SOF + RBV, una possibilità di sicura effi-cacia (2-4).Come nella storia della terapia per HIV, l’uso diun singolo farmaco efficace non sembra essere suf-ficiente per eradicare con sicurezza l’infezione daHCV, pertanto la disponibilità di combinazioni ef-ficaci e poco costose saranno la base per costruirei regimi terapeutici migliori.La disponibilità dei farmaci sopra citati da asso-ciare a SOF sembra “ristretta” ma, spesso, le lun-gaggini amministrative, prima che il farmacogiunga a disposizione del medico, possono essereestenuanti.Il tempo di attesa è, oggi come ieri, il peggiore

nemico per la sopravvi-venza dei soggetti concoinfezione HIV-HCV ed,attendere farmaci efficacigià disponibili in buonaparte d’Europa, è ancorapiù “doloroso”.I soggetti con coinfezioneHIV/HCV continuano amorire di più per qual-siasi causa, epatica enon, nonostante l’assun-zione corretta di terapiaantiretrovirale di 3° gene-razione (5).Da un’analisi presentataal 22° CROI emerge cometrattare pazienti con fi-brosi avanzata, riduca lechance di sopravvivenzarispetto ad un trattamentoeseguito con livelli di fi-brosi inferiori, nonostanteil raggiungimento dell’SVR(6) (Figura 3).Tuttavia, anche nei sog-getti con cirrosi epatica,

il raggiungimento dell’SVR riduce la mortalità (7-10), pertanto non è possibile, ad oggi, soprattuttonei coinfetti HIV/HCV, non pensare di indicarecon urgenza la terapia in soggetti con funzionalitàepatica molto compromessa.La rapidità di progressione della malattia epaticanei soggetti con coinfezione HIV/HCV è dimo-strata dal fatto che le probabilità di sopravvivenzasono inferiori nei soggetti HIV/HCV anche in pre-senza di bassi livelli di fibrosi (11). Tale dato èconfermato dall’analisi sul rischio di comparsa diepatocarcinoma (HCC) nei soggetti HIV/HCV coin-fetti rispetto ai soggetti HCV monoinfetti. Nei pa-zienti HIV/HCV coinfetti la comparsa di HCC èanticipata di 10 anni rispetto ai soggetti con mo-noinfezione da HCV, l’HCC recidiva più spesso edha caratteristiche di operabilità inferiori rispetto aisoggetti non immunodepressi (12).Tutte queste osservazioni portano ad una ovviaconclusione: la necessità di anticipare la terapiaanti HCV nei soggetti con infezione da HIV anche

figura 2.Sulkowsky M et al. Ann Int Med 2014; Molina M et al. Int AIDS Conf 2014

Efficacia dei regimi con sofosbuvir e ribavirina (SVR 12) in base alle caratteristichedel paziente

%SV

R12

100908070605040302010

0HCV G1

SVR 104 181

65

80

64

91 93 91

77

88 8591

60

80

97

8489

36

HIV_ HIV+

HCV G1cirr.

HCV G2 HCV G3naives

HCV G3exp

HCV G3exp non

cirr.

HCV G3exp cirr.

HCV G4*

N 159

4 14

11 22

301 67

329 75

98 52

105 57

112 58

145 56

85 49

100 54

28* 26

29* 31

27 23

45 29226

VIREMIA ELEVATA, CIRROSI, ETÀ AVANZATA, FATTORI METABOLICI SFA-VOREVOLI E FALLIMENTO ALLE TERAPIE PRECEDENTI CONDIZIONANO I RI-SULTATI NEI SOGGETTI CON HCV GENOTIPO 3 E MALATTIA AVANZATA


di

15


in presenza di bassi livelli di fibrosi.Nonostante la forte raccomandazione di trattarel’HCV anche in presenza di METAVIR 1, presentenelle Linee guida italiane per la gestione del sog-getto con HIV/AIDS (13) (Tabella 1) purtroppo almomento i pazienti con HIV vengono trattati, se-condo le predisposizioni AIFA (Tabella 2), con lestesse tempistiche previste per soggetti mono-in-fetti HCV.Fa riflettere come sia stata data la possibilità diun accesso precoce ai soggetti trapiantati di or-gano solido, qualsiasi sia il grado di fibrosi epa-tica, mentre ai soggetti con infezione da HIValtrettanto, se non forse più, immunodepressi nonsia stata concessa la stessa opportunità.Vista la mancanza di politiche destinate ad acce-lerare la rapida introduzione delle terapie antiHCV nei soggetti con infezione da HIV, rimane difondamentale importanza mettere in atto tutte leconoscenze disponibili al fine di rallentare la pro-gressione della malattia epatica.Le indicazioni delle Linee guida italiane (13), intermini di monitoraggio e scelta della terapia an-tiretrovirale, si possono riassumere in poche righe:In assenza di malattie epatiche virali e in caso diipertransaminasemia:• Valutare l’uso di alcol, farmaci o sostanze tossiche

• Valutare sempre la presenza di NAFLD o NASHe malattia metabolica correlata con eventuale in-dicazione al cambio dello stile di vita• Porre attenzione all’uso di nevirapina, e in ge-

Linee guida italiane: indicazioni al trattamento della coinfezione da HIV/HCV

Tabella 1.Linee Guida AIDS/HIV 2014

Livello di priorità per il trattamento Condizione clinica

Massima [AI] Pazienti con epatopatia scompensata o epatocarcinoma e candidati a trapianto di fegatoPazienti trapiantati di fegato o che hanno ricevuto altri trapianti di organo solidoPazienti con cirrosi epatica o fibrosi avanzata (> F1 METAVIR o S3 ISHAK all’istologia e/o con Stiffness > 10 ad una misurazione adeguatacon fibroscan e/o con FIB4 > 3.25) §Pazienti con crioglobulinemia e vasculite sintomaticaPazienti con sindrome nefrosica o glomerulonefrite membrano-proliferativa non HIV correlata

Molto elevata [AII] Pazienti con fibrosi moderata (> F1 METAVIR o S2 ISHAK all’istologia e/o con Stiffness > 7.1 ad una misurazione adeguata con fibroscane/o con FIB4 > 1.45)

Elevata [AII] Tutti gli altri pazienti con coinfezione da HIV

§ Nei pazienti con cirrosi scompensata o con epatocarcinoma non esistono evidenze di un prolungamento della sopravvivenza in seguito all’eradicazione di HCV.La scelta di trattare il paziente va valutata caso per caso e la terapia va gestita da specialisti esperti nella gestione dello scompenso epatico

NELLE LINEE GUIDA ITALIANE PER LA GESTIONE DEL SOGGETTO CON HIV/AIDS È PRESENTELA FORTE RACCOMANDAZIONE DI TRATTARE L’HCV ANCHE IN PRESENZA DI METAVIR 1

figura 3.Zahnd C, et al. CROI 2015

Percentuale di soggetti che muoiono per cause epatichedopo la clearance di HCV in base al livello di fibrosi raggiunta

30

20

10

0

%pz

cond

eces

sope

repa

topati

aTempo di trattamento

1 mese 1 anno F2 F3 F4

Prima della clearance di HIVDopo la clearance di HIV

TRATTARE PAZIENTI CON FIBROSI AVANZATA RIDUCELE CHANCE DI SOPRAVVIVENZA RISPETTO AD UNTRATTAMENTO PRECOCE, NONOSTANTE L’SVR


16


Indicazioni AIFA per l’accesso precoce alle terapia anti-HCV

Tabella 2.

1. Cirrosi in Child A o B oppure epatocarcinoma con risposta completa a terapia chirurgica o loco regionale, non trapiantabili e con epatopatopatia determinante

2. Recidiva di epatite dopo OLT con fibrosi ≥ 2 o fibrosantecolestatica

3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extraepatiche HCV correlate (sindrome crioglobulinemica, sindrome linfoproliferativa a cellule B)

4. Epatite cronica con fibrosi ≥ 3

5. In lista per OLT con cirrosi MELD < 25 oppure con epatocarcinoma all’interno dei criteri Milano, con possibile lista d’attesa di almeno 2 mesi

MALGRADO LA MAGGIOR RAPIDITÀ DI PROGRESSIONE DELLA COINFEZIONE, OGGII PAZIENTI HIV/HCV VENGONO ANCORA TRATTATI CON LE STESSE TEMPISTICHEPREVISTE PER I SOGGETTI MONO-INFETTI HCV

nerale agli NNRTI di prima generazione, comestavudina (d4T) e didanosina (ddI)• Viene proposto di cambiare gli NRTI di vecchiagenerazione• In caso di iperbilirubinemia, o aumento delleAST/ALT di 5-10 volte rispetto al valore normale,viene suggerito di passare a farmaci meno epa-totossici• In caso di NAFLD viene suggerito (con bassaforza di evidenza CIII) di passare a farmaci conminore impatto metabolico.In caso di malattia da virus epatitici non vi sono rac-comandazioni specifiche sull’identificazione di altrecause di malattia epatica in caso di ipertransami-nasemia. Rimane sottinteso, comunque, che le co-morbidità metaboliche, l’emocromatosi, la presenzadi fattori autoimmuni ecc possono complicare unamalattia epatica virale e, pertanto, andrebbero mo-nitorati e studiati con regolarità.Le attuali Linee guida italiane propongono l’uso delTherapeutic Drug Monitoring (TDM) nei soggetti, so-prattutto con cirrosi epatica, sottolineando che nes-sun farmaco potrebbe essere dato in caso discompenso epatico e Child > 9.Le schede tecniche dei farmaci antiretrovirali, tuttitranne fosamprenavir (FPV/r), non ne indicanol’uso in caso di scompenso epatico, ma sospenderela HAART in questi casi accelera il rischio di de-cesso (14, 15).Nella più recente Consensus italiana sull’uso deifarmaci antiretrovirali nei soggetti con coinfezione

HIV/HCV ed ESLD, viene data indicazione a man-tenere la terapia antiretrovirale, nonostante visiano indicazioni limitate solo per fosamprenavirse Child C. Il TDM viene suggerito per ottimizzareil dosaggio della terapia e soprattutto per l’uso didosaggi off label.Nella Consensus viene dato largo spazio alla cor-retta scelta della terapia antiretrovirale in caso didanno metabolico, in particolare diabete e insuli-noresistenza. Sono molti, infatti, i dati emersi,negli ultimi anni, relativi all’impatto del danno me-tabolico, sul rischio di progressione della fibrosiepatica o lo sviluppo di HCC nei soggetti conNAFLD, ma soprattutto nei soggetti con malattiaepatica virale anche dopo clearance dell’HCV(16, 17).

Come e quando iniziare la HAARTA fronte di tali dati di letteratura, una particolareimportanza riveste la scelta di quando iniziare laterapia antiretrovirale e di quali farmaci scegliere.Le attuali Linee guida propongono di iniziare unaHAART precocemente (CD4+ > 500 cellule/mmc)in caso di rapida progressione della malattia daHIV e di preferire una terapia anti HCV in caso dicondizione immunitaria stabile.Tale indicazione, oggi, potrebbe valere solo incaso di soggetti con fibrosi avanzata (stiffness >10), mentre per i pazienti con fibrosi 0-2 l’unicaopportunità terapeutica rimane l’associazionestandard Peg-IFN/RBV.


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Dai dati disponibili solo i soggetti con infezioneda HCV genotipo 2, naive e senza cirrosi potreb-bero trovare in una terapia standard con Peg-IFN/RBV un’efficacia simile a quella garantita daSOF + RBV.D’altro canto, la possibilità di accedere a terapieIFN-free, senza eccessivi rischi per il paziente, ètale da imporre quanto meno una riflessione sul-l’opportunità di iniziare una terapia interferonicacon livelli di fibrosi bassa.Rimane forte l’evidenza di come l’infezione daHCV aumenti in modo “catastrofico” lo stato in-fiammatorio, predisponendo a tumori AIDS e nonAIDS definenti: controllare la viremia di HIV,anche con linfociti CD4 elevati, dovrebbe essereuna proposta più che consigliata, vista la scarsatossicità dei farmaci antiretrovirali di ultima gene-razione (18-20).Le attuali Linee guida propongono di iniziare unaHAART nei soggetti con coinfezione HIV/HCV te-nendo presenti alcune considerazioni:• Escludere HLAB57-01 se l’epatopatia cronica èavanzata• Didanosina (ddI) e stavudina (d4T) rimangonodi seconda scelta dopo la valutazione rischio/be-neficio• In generale escludere gli NRTI in caso di cirrosiChild B 9 (valutare caso per caso)• Evitare nevirapina (NVP) e tipranavir (TPV)• In assenza di DAA usare inibitori della proteasia basso impatto metabolico oppure NNRTI o INI• Se Child > 7 attenzione a efavirenz (EFV), lo-pinavir (LPV), raltegravir (RAL) e maraviroc (MVC)• Preferire gli NNRTI, ad eccezione di NVP, o gli INI• Indicazioni a considerare le possibili comorbi-dità renali ed ossee senza particolari indicazionidi management.Sono molti le osservazioni ed i suggerimentiemersi negli ultimi anni, soprattutto sulle tossicitàa lungo termine che molti antiretrovirali possonoscatenare in soggetti “fragili”.

L’uso degli NNRTI nei soggetti con coinfezione èsempre stato molto discusso. NVP ha dimostratodi avere effetti tossici, in particolare in presenzadi CD4 > 250 cellule/mmc nelle donne e > 400cellule/mmc negli uomini.EFV è notoriamente correlato ad un aumento diGGT e le GGT elevate sono fattore pronostico sfa-vorevole per la sopravvivenza dei soggetti conmalattia epatica (21); EFV inoltre, mostra un pro-filo metabolico poco soddisfacente.I dati di tossicità epatica di rilpivirina (RPV) sonoscarsi (22) così come quelli di etravirina (ETV) (23,24), mentre sono assenti per elvitegravir/cobici-stat (EVG/COBI).Tra gli INI, RAL deve essere usato con attenzionenei pazienti con Child > B 7 e la tossicità epaticaintesa come rischio di incremento delle AST/ALTdi qualsiasi grado è riportata nel 10% dei pa-zienti, superando il 20% nei coinfetti (25).I dati relativi alla sicurezza epatica di dolutegra-vir (DTG) nei soggetti con coinfezione sono scarsie soprattutto la pratica clinica è solo all’inizio(25).MVC ha dimostrato, in dati preliminari, di avere unimpatto positivo sulla fibrosi epatica nei soggetticon coinfezione HIV/HCV (27), nonostante l’indi-cazione ad usarlo con cautela se Child > B 7.Tra gli inibitori della proteasi, sono molto recentialcune evidenze relative ad ATV o DRV.I regimi basati su ATV e DRV sono senza dubbio ipiù usati tra i soggetti con infezione da HIV in ge-nerale ed in particolare nei soggetti con coinfe-zione. I dati favorevoli relativi al profilo metabolicoconsentono di mantenerli con sicurezza anche neisoggetti con epatopatia avanzata e con malattiametabolica.In uno studio randomizzato e controllato, ATV mo-stra un vantaggio sul metabolismo glucidico esulla progressione della malattia epatica nei sog-getti con coinfezione HIV/HCV rispetto ai PI diprima generazione (LPV/r, FPV/r) (28).

I REGIMI BASATI SU ATV/r, TRA I PIÙ USATI TRA I SOGGETTI CON HIV IN GENE-RALE ED IN PARTICOLARE CON COINFEZIONE HIV/HCV, MOSTRANO DATI FAVORE-VOLI SUL PROFILO METABOLICO, CHE CONSENTONO DI MANTENERLI CON SICUREZZAANCHE NEI SOGGETTI CON EPATOPATIA AVANZATA E CON MALATTIA METABOLICA


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Una recente analisi condotta sulla coorte MASTERe presentata ad ICAR 2014 mette in evidenza unvantaggio sul metabolismo glucidico dei regimibasati su ATV, soprattutto quando unboosted, ri-spetto ai regimi basati su DRV/r con un lieve van-taggio anche sulla fibrosi epatica nei soggetti concoinfezione HIV/HCV (29).I dati emersi sul rischio di sospensione di ATV periperbilirubinemia sono stati oggetto di una re-cente analisi retrospettiva sulla coorte MASTER,che mostra come nonostante l’iperbilirubinemiaappartenga, come noto, ad ATV, il rischio di in-terruzione della terapia non sia superiore aquello di altri PI (30).Patologie extraepatiche legate all’HCV impat-tano, in particolare, sulla salute di organi comerene e osso.Una recente metanalisi ha confermato come i sog-getti con coinfezione HIV/HCV abbiano un ri-schio più elevato rispetto ai soggetti monoinfettiHIV di sviluppare una riduzione della massa mi-nerale ossea e di incorrere in fratture (31).Non sono chiari i fattori implicati nel danno osseo

nel soggetto con malattiaepatica virale, soprattuttonon è facilmente scindi-bile l’effetto della ridotafunzione epatica, deldanno virale diretto edello stato di infiamma-zione cronico.E’ tuttavia verosimile, eduna recente analisi retro-spettiva sulla coorte MA-STER lo dimostra, che lapresenza di SVR non siassocia ad una ridotta

presenza di danno minerale osseo (32).Alla stregua del danno osseo anche il rene è ber-saglio di localizzazione extraepatica di HCV edella “tempesta” immunitaria che ciò provoca.La presenza di comorbidità renale nel soggettocon coinfezione HIV/HCV è accertata da moltiautori (33) e l’impatto di farmaci nefrotossici po-trebbe peggiorare una condizione di preesistentefragilità.Vi sono dati discordanti sulla possibilità che ilraggiungimento dell’SVR possa ridurre il dannorenale soprattutto se non legato alla presenza dicrioglobuline (34).

Interazioni con i farmaci anti HCV:interrompere, cambiare, “spacchet-tare” la HAART in corso di DAA?Dai dati emersi sembra che l’efficacia dei nuoviDAA sia simile nei soggetti con o senza infezioneda HIV, pertanto le differenze nei due gruppi dipazienti, fatta eccezione per la rapidità di pro-gressione della malattia, si limitano a problemi diinterazione con i farmaci antiretrovirali.

Interazioni tra farmaci antiretrovirali e nuovi antivirali per la cura dell’HCV

TABELLa 3.

SMV DCV SOF LDV/SOF OBV/PTV/r + DSV

Abacavir u u u u uDidanosina u u u u uEmtricitabina u u u u uLamivudina u u u u uStavudina u u u u uTenofovir u u u n uZidovudina u u u u u

Efavirenz l u 90 mg u n * lEtravirina l u 90 mg u u lNevirapina l u 90 mg u u lRilpivirina u u u u * n

Atazanavir/r l u 30 mg u u * n no RTVDarunavir/r; Darunavir/Cobicistat l u u u * n no RTV bassa Cth DRV/rFosamprenavir l u 30 mg u u * n no RTVLopinavir l u u u * lSaquinavir l u 30 mg u u * l

Dolutegravir u u u u uElvitegravir/Cobicistat l u 30 mg u n * lMaraviroc u u u n n 150 mg MVCRaltegravir u u u u u

NRTI

Inibit

oride

llapro

teasi

NNRT

IIni

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ingres

so/int

egras

i

Modificata da hep-druginteractions.org

RECENTI DATI EVI-DENZIANO LE INTERA-ZIONI TRA FARMACIANTIRETROVIRALI ENUOVI FARMACI ADAZIONE DIRETTAANTI-HCV


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Durante il CROI 2015 sono emersi dati importantisul rischio di interazione con gli ARV tanto da in-durre seriamente alla riflessione sull’opportunità omeno di “spacchettare” regimi terapeutici efficacie sicuri nei soggetti coinfetti, magari con cirrosiavanzata e resistenze ai farmaci antiretrovirali le-gate al lungo corso della malattia.I dati emersi mettono in evidenza soprattutto leforti interazioni tra ARV e ledipasvir (LDV), con-fermano le interazioni note con daclatasvir (DCV)e simeprevir (SMV) (Tabella 3).Le principali interazioni emerse dagli ultimi datidi farmacocinetica sono relative all’interazione diLDV, in combinazione con SOF, quando assuntocon tenofovir (TDF). SOF + LDV incrementa l’AUCdi TDF del 98% e la Cmin del 163% (35).LDP/SOF provoca un incremento moderato diTDF (30-60%) quando associato ai PI/r (35).SMV, quando combinato con SOF, incremental’AUC di SOF del 216%.LDP/SOF altera l’AUC dei boosted PI, in partico-lare aumenta la Cmin di ATV/r mentre meno si-gnificativa è l’interazione con DRV/r (35).Entrambe queste interazioni sono verosimilmentelegate all’inibizione delle proteine di trasporto.La somministrazione di ombitasvir (OBV)/parita-previr/ritonavir (PTV/r) + dasabuvir (DSV) è con-troindicata con EFV a causa di severi effetticollaterali.E’ controindicata, inoltre, l’associazione conEVG/COBI così come l’associazione con LPV/rper il rischio di effetti tossici legati al doppio boo-ster.Controindicata anche l’associazione con ETV eNVP per il possibile effetto induttore dei CYP 3 Ae verosimile riduzione dell’efficacia della combi-nazione dei farmaci anti HCV.La combinazione con saquinavir non è stata stu-diata e pertanto viene controindicata.OBV/PTV/r può essere somministrato con ATVsenza ritonavir, non è raccomandata l’associa-zione con DRV a causa di una riduzione della

Cmin di DRV del 50%, è controindicata anchel’associazione con FPV/r. L’associazione conMVC non è stata studiata, tuttavia una riduzionedel dosaggio di MVC come quando somministatocon altri regimi boosterati può essere necessaria.L’associazione delle tre molecole anti HCV è con-troindicata con RPV a causa di un possibile effettoadditivo sull’allungamento del QT.

ConclusioniLa scelta della terapia antiretrovirale deve tenerepresente tre fasi nella vita di un soggetto con coin-fezione da HIV/HCV:• in una prima fase, di attesa di farmaci in gradodi eradicare l’infezione da HCV, la terapia anti-retrovirale dovrebbe essere mirata quanto megliopossibile ad evitare ulteriori tossicità, in partico-lare epatica e metabolica (con attenzione al me-tabolismo glucidico strettamente correlato alrischio di HCC) e al rallentamento, se possibile,della progressione della fibrosi epatica.Altro “must” della terapia antioretrovirale è quellodi evitare, quanto possibile, di aggredire organiquali rene ed osso, già resi fragili, dalla condi-zione epatica.• Una seconda fase, in corso di terapia conDAA, dove le drug-drug interaction (DDI) giocanoun ruolo importante.• Una terza fase dopo la clearance dell’HCV.Molti dei soggetti con HIV, a meno di un cam-biamento nelle politiche sanitarie, verranno trat-tati con epatopatia molto avanzata. In talisoggetti, anche dopo l’SVR, il rischio di HCC ve-rosimilmente non sarà scongiurato, pertanto l’at-tenzione al monitoraggio e alla gestione deidanni metabolici dovrà continuare.Alcuni dati mettono infatti in evidenza come ildanno osseo non migliori dopo il raggiungi-mento dell’SVR e pertanto il rischio di frattura,molto più elevato nei coinfetti, dovrà essere ge-stito adeguatamente anche con scelte terapeuti-che mirate.

LA SCELTA DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE DEVE EVITARE ULTERIORI TOSSICITÀA LIVELLO EPATICO E METABOLICO, MA ANCHE RENALE ED OSSEO, PER LA FRA-GILITÀ DI QUESTI ORGANI NEI COINFETTI HIV/HCV


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