Assorbimento e vie di somministrazione dei farmaci.
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Assorbimento e vie di somministrazione dei farmaci
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Assorbimento e vie di somministrazione dei farmaci
ASSORBIMENTO:ASSORBIMENTO: passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica (o all’interstizio regionale in caso di somm. topica)circolazione sistemica (o all’interstizio regionale in caso di somm. topica)
Vie di somministrazioneVie di somministrazione
Sistemiche
Topiche
Enerali
Parenterali
Vie enteraliVie enterali Orale
Sublinguale
Rettale
(per os)
Vie Vie parenterali parenterali sistemichesistemiche
Intravascolare
Intramuscolare
Cutanea
Endovenosa (e.v.), intracardiaca, intrarteriosa
(i.m.)
Sottocutanea (s.c.) e intradermica (anche topica)
Altre vieAltre vie D’Organo
Intracavitaria
Transcutanea
Transmucosale
Intratecale, intrarticolare e inalatoria (anche sistemica)
Intraperitoneale e intrapleurica
Topica, ma anche regionale o sistemica (es. cerotti)
Oculare, vaginale, etc.
NB: la distinzione tra vie sistemiche e topiche non è assoluta (per es. la via s.c. è “sistemica” x l’insulina, “locale” per gli anestetici locali)
La scelta della via di somministrazione deve tenere conto di:
caratteristiche fisico-chimiche del farmaco:
- un farmaco molto idrofilo, poco assorbito per via enterale, deve essere somministrato per via parenterale se si desidera un effetto sistemico)
- un farmaco lipofilo, che attraversa bene le membrane, anche se somministrato per via topica potrà essere assorbito dando luogo ad effetti sistemici
strategia terapeutica:
- rapidità e durata dell’effetto (per es. e.v. e via i.m.; via sublinguale per la NTG)
- per terapie croniche si preferisce la via meno traumatica per il paziente (per os), mentre le vie parenterali sono preferite nei pazienti non collaborativi (per es. pz comatosi, neonati, etc.)
- alcuni regimi terapeutici sono seguiti con maggiore accuratezza dal paziente se la via di somministrazione è più complessa (per es. vie parenterali)
LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Ad esclusione della via e.v., tutte le altre vie di somministrazione richiedono il passaggio del farmaco attraverso cellule e/o membrane e la diffusione in spazi intercellulari prima di arrivare al sangue.
La velocità di assorbimento dipende sia dalla via di somministrazione che da una serie di variabili legate alle caratteristiche del farmaco e/o al tessuto.
LE VARIABILI CHE INFLUENZANO LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI DIPENDONO:
- dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica (coefficiente di ripartizione, dissolubilità)
- dalla superficie assorbente (estensione, permeabilità, vascolarizzazione)
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE:
Influenza l’assorbimento attraverso quelle vie (enterali, transcutanea, inalatoria, etc.) che prevedono la presenza di barriere cellulari (epitelio intestinale, cute, epitelio alveolare, etc.)
I farmaci più lipofili passano le barriere con maggiore facilità.
Il farmaco deve anche attraversare gli spazi intercellulari acquosi per cui deve possedere anche un certo grado di idrofilia.
Per farmaci molto idrofili si sceglie una via enterale (e.v.)
DISSOLUBILITA’ DEL FARMACO:La dissolubilità del farmaco è indispensabile per il suo assorbimento efficace.
DISSOLUBILITA’: capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente nell’ambiente da cui deve essere assorbita.
Per farmaci in forma solida o in sospensione: se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il passaggio in circolo del farmaco è regolato dalla velocità con cui la preparazione si dissolve. In alcuni casi (preparazioni ritardo) l’assorbimento lento e prolungato è desiderato.
La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica dipende da:
- superficie della preparazione
- solubilità della preparazione
- temperatura
- pH
- composizione degli eccipienti (rilascio razionale del farmaco mediante l’uso di particolari polimeri – drug delivery)
- presenza di eventuali rivestimenti protettivi (per es. compresse insolubili nell’ambiente acido gastrico)
LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Ad esclusione della via e.v., tutte le altre vie di somministrazione richiedono il passaggio del farmaco attraverso cellule e/o membrane e la diffusione in spazi intercellulari prima di arrivare al sangue.
La velocità di assorbimento dipende sia dalla via di somministrazione che da una serie di variabili legate alle caratteristiche del farmaco e/o al tessuto.
LE VARIABILI CHE INFLUENZANO LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI DIPENDONO:
- dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica (coefficiente di ripartizione, dissolubilità)
- dalla superficie assorbente (estensione, permeabilità, vascolarizzazione)
LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Ad esclusione della via e.v., tutte le altre vie di somministrazione richiedono il passaggio del farmaco attraverso cellule e/o membrane e la diffusione in spazi intercellulari prima di arrivare al sangue.
La velocità di assorbimento dipende sia dalla via di somministrazione che da una serie di variabili legate alle caratteristiche del farmaco e/o al tessuto.
LE VARIABILI CHE INFLUENZANO LA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI DIPENDONO:
- dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica (coefficiente di ripartizione, dissolubilità)
- dalla superficie assorbente (estensione, permeabilità, vascolarizzazione)
ESTENSIONE DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE:
Maggiore è la superficie assorbente, più rapido è l’assorbimento di un farmaco (per es. intestino vs stomaco).
PERMEABILITA’ DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE:
La permeabilità degli epiteli di rivestimento dipende dal loro spessore e dal loro grado di corneificazione.
La velocità di assorbimento di un farmaco è > attraverso l’epitelio intestinale (monostratificato) rispetto a quello faringeo (stratificato non corneificato) e alla cute (epitelio stratificato corneificato).
La permeabilità può variare in condizioni patologiche (per es. farmaci applicati su abrasioni o ulcere cutanee possono passare rapidamente in circolo).
Per le vie di somministrazione parenterali (non e.v. o i.a.) il farmaco deve superare la barriera endoteliale capillare (permeabile a sostanze idrofile anche di grosse dimensioni) => la velocità di assorbimento dipende dal grado di perfusione ematica al sito di inoculazione e, in minima parte, dallo stato di idratazione del tessuto connettivale circostante (varia tra tessuti e con l’età).
VASCOLARIZZAZIONE
La velocità di assorbimento è maggiore nelle zone di assorbimento più vascolarizzate e con maggiore flusso ematico.
La vascolarizzazione dipende da:
- Tipo di tessuto (i.m. > s.c.)
- Stati infiammatori locali
- Richieste funzionali (attività fisica nel muscolo, riscaldamento della cute, etc)
- Sostanze vasocostrittrici (v. per es. VC + anestetici locali)
VIE ENTERALIVIE ENTERALI
Vantaggi: la somministazione è semplice, non provoca dolore e non richiede l’intervento di personale specializzato.
Vie enterali Orale
Sublinguale
Rettale
(per os)
Vie parenterali sistemiche
Intravascolare
Intramuscolare
Cutanea
Endovenosa (e.v.), intracardiaca, intrarteriosa
(i.m.)
Sottocutanea (s.c.) e intradermica (anche topica)
Altre vie D’Organo
Intracavitaria
Transcutanea
Transmucosale
Intratecale, intrarticolare e inalatoria (anche sistemica)
Intraperitoneale e intrapleurica
Topica, ma anche regionale o sistemica (es. cerotti)
Oculare, vaginale, etc.
VIA DI SOMMINISTRAZIONE ORALEVIA DI SOMMINISTRAZIONE ORALE
Sangue
F -> Dissoluzione nel tubo digerente -> mucosa GI -> sist. portale -> fegato -> sangue
BIODISPONIBILITA’ ORALEBIODISPONIBILITA’ ORALE: la percentuale della dose somministrata che entra nella circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi a tutto l’organismo.
La biodisponibilità orale e la velocità dell’assorbimento dipendono da: stato funzionale dell’apparato digerente, stato fisico e composizione del contenuto, velocità di transito GI, attività della flora intestinale, eventuale metabolizzazione epatica del F.
L’assorbimento dal lume GI al sangue avviene principalmente per diffusione passiva (=> è influenzato dal CR e dall’eventuale grado di ionizzazione del F).
L’assorbimento avviene soprattutto a livello del piccolo intestino per:
- elevata superficie assorbente (ca. 200 m2)
- elevata vascolarizzazione (flusso ematico ca. 1L/min)
- permeabilità elevata per molecole di piccole dimensioni anche se dotate di CR relativamente basso (x molti F la velocità di assorbimento dipende soprattutto dal flusso ematico intestinale)
Il tempo di transito nel piccolo intestino è di ca. 3 ore => variazioni del transito intestinale possono modificare l’assorbimento dei farmaci.
Poiché in genere l’assorbimento a livello gastrico è molto basso, lo stomaco funziona solo da organo di passaggio/deposito. Il tempo di svuotamento gastrico influenza la velocità di assorbimento (da parte dell’intestino) e la rapidità dell’insorgenza dell’effetto.
Farmaci o situazioni che alterano la Farmaci o situazioni che alterano la motilità gastricamotilità gastrica possono modificare possono modificare l’assorbimento di altri farmaci assunti per via orale (es: AD triciclici, atropina, ulcera l’assorbimento di altri farmaci assunti per via orale (es: AD triciclici, atropina, ulcera gastrica, emicrania rallentano lo svuotamento gastrico, mentre la metoclopramide e gastrica, emicrania rallentano lo svuotamento gastrico, mentre la metoclopramide e il digiuno aumentano la motilità gastrica)il digiuno aumentano la motilità gastrica)Sali di CaSali di Ca2+2+ o Al o Al3+3+ (antiacidi) rallentano lo svuotamento gastrico => riducono (antiacidi) rallentano lo svuotamento gastrico => riducono l’assorbimento di beta-bloccanti e di altri farmaci. I sali di Mg, invece, accelerano lo l’assorbimento di beta-bloccanti e di altri farmaci. I sali di Mg, invece, accelerano lo svuotamento gastrico.svuotamento gastrico.
Farmaci che alterano l’assorbimento
Effetto sull’assorbimento
Farmaci il cui assorbimento è alterato
Anticolinergici Ridotto
Aumentato
Paracetamolo, Tetracicline, Fenilbutazone, Litio (preparazioni ritardo)
Digossina
Analgesici narcotici Ridotto Alcool (morfina)
AD triciclici Ridotto
Aumentato
Fenilbutazone
Ac. para-aminosalicilico
Metoclopramide Ridotto
Aumentato
Digossina
Aspirina, Levodopa, Paracetamolo, Tetracicline, Litio (preparaz ritardo)
FATTORI CHE INFLUENZANO LO SVUOTAMENTO GASTRICOFATTORI CHE INFLUENZANO LO SVUOTAMENTO GASTRICO:
A digiuno: lo svuotamento gastrico di liquidi, e quindi dei farmaci in essi disciolti, può essere molto rapido. Lo stomaco presenta un’intensa contrazione espulsiva ogni ca. 30 min => il farmaco sciolto nei succhi gastrici passa all’intestino (se la dissoluzione non è completa, il farmaco può aderire alla parete gastrica e non essere espulso).
A stomaco pieno: contrazioni regolari e discrete provvedono a mescolare e a triturare il contenuto gastrico; attraverso il piloro passano solo particelle < 2mm (le forme farmaceutiche solide devono dissolversi in particelle più piccole di 2 mm). Tempo di svuotamento gastrico = ca. 7h (> pasti grassi, < pasti leggeri).
Presenza e tipo di cibo: la presenza e il tipo di cibo a livello intestinale influenzano il flusso ematico splancnico (> con cibi ricchi di proteine, < con i carboidrati) e quindi la velocità di assorbimento.
pH: l’aumento del pH accelera lo svuotamento a digiuno (le forme tamponate di ASA sono assorbite più rapidamente). Farmaci che aumentano il pH: antiacidi o inibitori della pompa protonica (omeprazolo).
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIOEFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
I farmaci assorbiti a livello intestinale passano attraverso il fegato, prima di raggiungere il sangue => a livello epatico possono essere metabolizzati.
Se il metabolismo durante il primo passaggio attraverso il fegato è tale da ridurre o annullare l’attività farmacologica (<<< biodisponibilità), si parla di effetto di primo passaggio.
Farmaci sensibili all’effetto di primo passaggio:
Amitriptilina, Desipramina (AD triciclici)
Diltiazem, Nifedipina, Verapamil (Ca-antagonisti)
5-Fluorouracile, Mercapropurina (chemioterapici)
Isoproterenolo (agonista beta-adrenergico)
Lodocaina (anestetico locale)
Metoprololo, Propanololo (beta-bloccanti)
Morfina (analgesico oppiaceo)
Neostigmina (inibitore colinesterasi)
Testosterone (ormone sessuale)
Nitroglicerina (antianginoso) => somm. sublinguale (o buccale)
Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato
Ampicillina
Amoxicillina
Rifampicina
Aspirina
Isoniazide
Levodopa
Griseofulvina
Carbamazepina
Propanololo
Metoprololo
Spironolattone
Idralazina
Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull’assorbimento di alcuni farmaci somministrati per os
NB: la biodisponibilità orale del propanololo è influenzata dalla presenza di cibo poiché i processi di cattura epatica del farmaco sono saturati da substrati presenti negli alimenti => l’effetto di primo passaggio del F è ridotto e la conc plasmatica > se assunto durante i pasti.
REAZIONI CHIMICHE A LIVELLO DEL LUME GI:REAZIONI CHIMICHE A LIVELLO DEL LUME GI:
Nel lume GI il farmaco può reagire con i cibi, con altri farmaci, con l’HCl gastrico o può essere trasformato dalla flora batterica intestinale => alterazioni della biodisponibilità.
Reazione Farmaco Effetto
Formazione di complessi insolubili
Tetracicline Ridotto assorbimento dei complessi con Ca2+ (latte) o Al3+ (antiacidi)
Solfoconiugazione
Glucuronazione
Isoproterenolo
Salicilamide
Perdita di attività farmacologica
Idrolisi acida
Idrolisi enzimatica
Penicillina G, Eritromicina
Aspirina
Perdita di attività farmacologica
Formazione di ac. salicilico, attivo
Riduzione (flora intestinale)
Sulfasalazina Formazione di ac. 5-aminosalicilico attivo
Vantaggi della somministrazione orale:
- Somministrazione facile, economica, poco rischiosa
- Possibile modulazione della velocità di assorbimento (in base alla forma
farmaceutica)
- Possibile assorbimento di “complessi” sia per trasporto attivo che per pinocitosi
Svantaggi della somministrazione orale
- Irritazione => vomito
- Inattivazione per idrolisi enzimatica (insulina)
- Inattivazione per l’acidità gastrica (penicillina G)
- Metabolizzazione epatica (effetto di primo passaggio)
- Distruzione della flora intestinale (antibiotici a largo spettro)
Per farmaci che vengono disattivati nel lume GI o che subiscono effetto di primo passaggio si preferiscono le vie sublinguale o rettale (bocca e plessi emorroidari -> vena cava -> ventricolo dx)
VIA DI SOMMINISTRAZIONE SOTTOLINGUALEVIA DI SOMMINISTRAZIONE SOTTOLINGUALECARATTERISTICHE DEL CAVO ORALE:
- pH = 6
- superficie limitata
- intensa irrorazione (la NTG viene assorbita rapidamente!)
CARATTERISTICHE DEI F ASSORBITI X QUESTA VIA:
- elevato CR olio/acqua (es. NTG)
- elevata potenza (attivo a basse dosi)
- rapida solubilizzazione
VANTAGGI:
- assorbimento rapido => azione immediata (v. NTG)
- passaggio diretto nel ventricolo dx (no effetto di 1° passaggio)
SVANTAGGI:
- sostanze sgradevoli o irritanti non possono essere somministrate x questa via
- la ridotta superficie di assorbimento limita l’uso di tale via ai pochi farmaci dotati di CR elevato
VIA DI SOMMINISTRAZIONE RETTALEVIA DI SOMMINISTRAZIONE RETTALE
La maggior parte del F assorbito non passa attraverso il fegato. Solo la vena emorroidaria superiore si immette nel circolo portale mentre la vena emorroidaria media e la inferiore si immettono nella vena cava inferiore -> cuore
La via rettale viene utilizzata in caso di:
-irritazione gastrica provocata dal farmaco
-chirurgia GI
-vomito protratto
-pazienti incapaci di deglutire o non cooperanti (es. bambini)
SVANTAGGI:
-modesta area di assorbimento
-assorbimento non costante => biodisponibilità imprevedibile
-assorbimento più lento e prolungato=> consente il matenimento di conc efficaci di
alcuni F antinfiammatori o boncodilatatori durante le ore notturne
-facile irritazione -> possibile espulsione
-inattivazione locale da parte dei batteri
VIE PARENTERALI SISTEMICHEVIE PARENTERALI SISTEMICHE
Vie enterali Orale
Sublinguale
Rettale
(per os)
Vie parenterali sistemiche
Intravascolare
Intramuscolare
Cutanea
Endovenosa (e.v.), intracardiaca, intrarteriosa
(i.m.)
Sottocutanea (s.c.) e intradermica (anche topica)
Altre vie D’Organo
Intracavitaria
Transcutanea
Transmucosale
Intratecale, intrarticolare e inalatoria (anche sistemica)
Intraperitoneale e intrapleurica
Topica, ma anche regionale o sistemica (es. cerotti)
Oculare, vaginale, etc.
VIA INTRAVASCOLAREVIA INTRAVASCOLARE
VANTAGGI:
- rapidità di intervento (terapia d’urgenza*)
- controllo rapido dell’efficacia del farmaco (utile per farmaci a basso IT)
- biodisponibilità = 100% (anche per farmaci ad alto PM, es. emoderivati, o per farmaci rapidamente metabolizzati prima o durante l’assorbimento)
- possibilità di somministrare farmaci irritanti (somm dolorosa x via s.c. o i.m.)
- somministrazione in unico bolo o per infusione continua (fleboclisi, anche x volumi elevati)
La via endoarteriosa, meno usata, è sfruttata in quelle situazioni in cui il F deve raggiungere conc. elevate in un organo specifico (es. chemioterapici o angiografia).
SVANTAGGI/COMPLICANZE:
- una volta immesso nel torrente circolatorio il F non è più recuperabile
- la somministrazione rapida può indurre danni a carico degli organi + perfusi (cuore e cervello) => è consigliabile somm. la dose e.v. molto lentamente (ca. 2 min), anche per avere il tempo di interrompere l’iniezione in seguito a comparsa di effetti tossici acuti.
- infezioni causate dall’utilizzo di materiale e/o composti non sterili (es. tossicodipendenti)
- embolismo causato dalla somministrazione di sostanze oleose (non destinate alla somm e.v.), aria o gas, precipitati presenti nella soluzione, soluzioni ipertoniche (-> aggregati di globuli rossi) o ipotoniche (-> emolisi).
VIA INTRAMUSCOLAREVIA INTRAMUSCOLARE
La sede più utilizzata è il muscolo gluteo (anche deltoide) che consente di iniettare anche volumi elevati (> 5ml). Negli anziani e nei bambini: attenzione alle lesioni del nervo sciatico.
L’assorbimento dipende da:L’assorbimento dipende da:
- sito dell’iniezione (la velocità di assorbimento è > nel deltoide rispetto al gluteo)- sito dell’iniezione (la velocità di assorbimento è > nel deltoide rispetto al gluteo)
- irrorazione del muscolo (> con l’attività fisica, VD e massaggio)- irrorazione del muscolo (> con l’attività fisica, VD e massaggio)
- CR del F- CR del F
- volume e osmolarità della soluzione iniettatavolume e osmolarità della soluzione iniettata
- presenza di tessuto adiposo (deposito di sostanze lipofile => assorb + lento)presenza di tessuto adiposo (deposito di sostanze lipofile => assorb + lento)
Le molecole piccole passano direttamente nel sangue, mentre grosse proteine vi Le molecole piccole passano direttamente nel sangue, mentre grosse proteine vi arrivano dopo essere passate dal circolo linfatico.arrivano dopo essere passate dal circolo linfatico.
Farmaci in soluzione acquosa: assorbimento in 10-30 min
Farmaci insolubili al pH interstiziale o sospesi in soluzione oleosa: assorbimento lento (preparazioni ritardo, per es. il sale di procaina della penicillina G è assorbito in 24 h, mentre il sale sodico in 2-3 h).
SVANTAGGI/COMPLICAZIONI:
•Dolore (x distensione e irritazione del tessuto muscolare)
•Necrosi tissutale locale (soluzioni alcaline)
•Lesioni vascolari o nervose (dovute ad imperizia)
•Contaminazione batterica (ascessi)
VIA CUTANEAVIA CUTANEA
1) Intradermica: piccoli volumi (0,1-0,2 ml) vengono iniettati nel connettivo dermico sottostante l’epidermide (usata solo per l’introduzione di allergeni a scopo diagnostico)
2) Sottocutanea: il F è iniettato nel connettivo sottocutaneo (vol. fino a 2 ml) a livello dell’avambraccio o dell’addome.
La velocità di assorbimento dipende principalmente dal flusso ematico locale:
- Il flusso ematico cutaneo è < di quello muscolare => l’assorbimento è più lento
- VC => rallenta l’assorbimento sistemico, aumenta e prolunga l’efficacia a livello locale (es. adrenalina + anestetici locali)
VANTAGGI:
- Si possono somm. farmaci con bassa biodisponibilità orale (es. eparina, insulina, etc.)
- Effetti locali e/o sistemici
- Possibilità di impianto di forme a lento rilascio (deposito di farmaci relativamente insolubili e/o sospesi in un eccipiente semisolido che non dissolve rapidamente nel tessuto sottocutaneo). Es. ormoni steroidei, insulina-zinco, etc.
SVANTAGGI:
- Dolore, ascesso o necrosi (evitare la somm di preparazioni irritanti o non sterili)
- Più dolorosa rispetto alla via i.m. (+ fibre nocicettive)
- La velocità di assorbimento è piuttosto variabile (dip dal flusso ematico locale)
ALTRE VIEALTRE VIE
Vie enterali Orale
Sublinguale
Rettale
(per os)
Vie parenterali sistemiche
Intravascolare
Intramuscolare
Cutanea
Endovenosa (e.v.), intracardiaca, intrarteriosa
(i.m.)
Sottocutanea (s.c.) e intradermica (anche topica)
Altre vie D’Organo
Intracavitaria
Transcutanea
Transmucosale
Intratecale, intrarticolare e inalatoria (anche sistemica)
Intraperitoneale e intrapleurica (poco usate)
Topica, ma anche regionale o sistemica (es. cerotti)
Oculare, vaginale, etc.
VIA INALATORIAVIA INALATORIA
VANTAGGI:
- Uso topico (es aerosol: broncodilatatori, mucolitici, cortisonici, etc) o sistemico (es gas: anestetici generali)
- L’assorbimento a livello alveolare è molto rapido (superficie ca. 100 m2 + stretta vicinanza fra epitelio alveolare ed endotelio capillare)
L’assorbimento è regolato dalla profondità e dalla frequenza degli atti respiratori: 1° fase (lavaggio polmonare): equilibrio fra aria inspirata e aria alveolare 2° fase (fase circolatoria): equilibrio fra aria alveolare, plasma e tessuti
AEROSOLAEROSOL
Farmaci in forma solida o liquida non volatile possono essere sospesi in aria o altri gas e somministrati in forma di aerosol, ovvero particelle di dimensioni così ridotte da rimanere a lungo sospese e sedimentare lentamente.
La > parte delle particelle si deposita sulle pareti dell’albero respiratorio per impatto.
La percentuale di deposizione dipende da:
- velocità di sedimentazione (proporzionale al diametro delle particelle)
- velocità di diffusione
- precipitazione inerziale (tendenza di una particella a proseguire verso la stessa direzione quando il flusso d’aria cambia, per es. biforcazioni bronchiali)
- volume respiratorio (se > il vol resp, > transito, < deposizione nelle vie aeree superiori, mentre è favorita la deposizione nelle vie bronchiali profonde)
- velocità di flusso (la probabilità che una particella si depositi aumenta con la riduzione del flusso => la deposizione di particelle medio-piccole è > nei bronchioli terminali e negli alveoli dove la velocità di flusso è minima)
- pervietà delle vie respiratorie (es. malattie polmonari ostruttive croniche)
- caratteristiche fisiche dell’aerosol (stabilità, tensione superficiale, etc)
=> L’ASSORBIMENTO PER VIA INALATORIA E’ MOLTO VARIABILE!!!
Nel caso degli areosol, il destino delle particelle dipende dalle loro dimensioni:
Ø > 20 mtendono a depositarsi nelle vie aeree superiori => inutili x patologie bronchiali o alveolari
1 m < Ø < 10 msi depositano nell’albero tracheo-bronchiale. Quelle solubili sono assorbite e possono produrre azione locale (x affezioni bronchiali o alveolari), quelle insolubili sono rimosse dai movimenti delle ciglia, portate in faringe e quindi ingerite
Ø < 1 mraggiungono gli alveoli dove potrebbero essere assorbite, ma in genere vengono in buona parte esalate senza essere trattenute.
SVANTAGGI DELLA VIA INALATORIA:
- Possibili irritazioni locali
- Scarsa possibilità di regolare la dose di farmaco somministrata
- Assorbimento variabile
VIA INTRARTICOLAREVIA INTRARTICOLARE
VIA INTRATECALEVIA INTRATECALE
Consiste nell’iniettare farmaci (antinfiammatori, anestetici locali, antibiotici) all’interno delle capsule articolari per la cura di patologie locali.
Somministrazioni ripetute e frequenti possono produrre effetti lesivi.
Consiste nella somministrazione diretta nel liquido cerebrospinale (nello spazio subaracnoideo per iniezione lombare o nelle cavità ventricolari)
Utile per ottenere effetti rapidi a livello delle meningi e delle radici dei nervi spinali. Utile anche per trattare infezioni acute (penicillina nella meningite acuta) o tumori cerebrali o spinali o per introdurre mezzi di contrasto per indagini radiografiche. Per l’anestesia spinale si preferisce la via epidurale.
Consente di superare l’ostacolo della BEE
Via dolorosa e rischiosa
VIA TRANSCUTANEA (O DERMICA)VIA TRANSCUTANEA (O DERMICA)
Oli, creme, unguenti, paste, polveri dispersorie, lozioni, spray, linimenti
Usata generalmente per ottenere azioni locali o topiche, ma anche per farmaci ad azione sistemica x evitare l’effetto di primo passaggio (es. gliceril-trinitrato per la terapia cronica dell’angina pectoris, cerotti per il mal di moto)
Potenziali siti di accesso (≠ permeabilità):
1) strato corneo (può anche rappresentare un sito di deposito)
2) ghiandole sudoripare
3) follicoli piliferi (x gli steroidi è la via principale)
FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA’:
- Condizioni della cute (abrasioni, lesioni ulcerative e ustioni => discontinuità dello strato corneo => rapida diffusione del F al connettivo sottostante e quindi al sangue)
- Grado di vascolarizzazione (flogosi, > temperatura o agenti irritanti => ↑assorbimento
freddo, lacci emostatici, VC => ↓assorbimento)
- Stato di idratazione (lo strato corneo del neonato è più sottile e idratato dell’adulto; le medicazioni occlusive aumentano l’idratazione dello strato corneo => ↑ assorbimento)
- Spessore e permeabilità cutanei (dipende dalla regione: plantare<avambraccio<cuoio capelluto<scroto<faccia posteriore del padiglione auricolare)
- Caratteristiche del F (CR, farmaci poco liposolubili vengono assorbiti meglio se sospesi in unguenti o creme grasse)
- Caratteristiche del veicolo in cui e disciolto il F (propilenglicole e DMSO alterano lo stato di idratazione dello strato corneo)
Nella zona retroauricolare la cute è sottile e poco esposta ad agenti atmosferisci o esterni che indurrebbero variazioni della vascolarizzazione locale.
ALTRE VIEALTRE VIE
Vie enterali Orale
Sublinguale
Rettale
(per os)
Vie parenterali sistemiche
Intravascolare
Intramuscolare
Cutanea
Endovenosa (e.v.), intracardiaca, intrarteriosa
(i.m.)
Sottocutanea (s.c.) e intradermica (anche topica)
Altre vie D’Organo
Intracavitaria
Transcutanea
Transmucosale
Intratecale, intrarticolare e inalatoria (anche sistemica)
Intraperitoneale e intrapleurica (poco usate)
Topica, ma anche regionale o sistemica (es. cerotti)
Oculare, vaginale, etc.
VIE MUCOSALIVIE MUCOSALI
Mucose nasali, congiuntivali, oro-faringee, vaginali e uretrali
Assorbimento consistente per mancanza di strato corneo e ridotta stratificazione epiteliale (=> possibilità di effetti sistemici)
La via nasale è frequentemente usata per farmaci decongestionanti (vasocostrittori); ma l’applicazione frequente può danneggiare e ulcerare la mucosa (es. cocainomani)
La via nasale può anche essere sfruttata per avere effetti sistemici rapidi (per es. spray di ormoni peptidici come la calcitonina)
Via oculare: assorbimento attraverso la congiuntiva e attraverso la mucosa nasale (dopo drenaggio dal dotto lacrimale)
CINETICHE DI ASSORBIMENTOCINETICHE DI ASSORBIMENTO
L’assorbimento dei farmaci somministrati per via orale o parenterale generalmente segue una cinetica di I ordine (flusso proporzionale alla concentrazione).
CINETICA DI PRIMO ORDINE: la quantità di F assorbita per unità di tempo è una % costante di quella che rimane da assorbire.
Linea tratteggiata: cinetica di assorbimento di ordine zero => Vass non dipende dalla [F], ma è costante (es. trasporto attivo)
EMIVITA DI ASSORBIMENTO (t1/2ASS): tempo necessario a dimezzare la concentrazione del farmaco nel compartimento assorbenteKKassass
(orale, i.m., s.c., etc.)
La cinetica è definita da una costante di assorbimento (frazione assorbita per unità di tempo), ovvero da una costante di tempo dell’assorbimento = 1/Ka
La concentrazione plasmatica (Cp) dipende dall’equilibrio fra assorbimento ed eliminazione:- all’inizio: assorbimento massimo, eliminazione nulla- con il passare del tempo: ↓assorbimento (<conc al sito di somm), ↑ eliminazione (> con ai siti di eliminazione)
ASS > ELIMASS > ELIM ASS=ELIMASS=ELIM ASS < ELIMASS < ELIM
La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo:
Uno stesso F è somministrato in due muscoli con irrorazione diversa (A>B => VassA>VassB)
Le diverse velocità di assorbimento influnzano sia i flussi di eliminazione che le conc plasmatiche (C e D)
Il tempo di picco (Vass = Velim) è ritardato ed ha un valore minore quando l’assorbimento è più lento (D).
In tempi successivi al picco, Cp è > se l’assorbimento è + lento.
La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo:
Uno stesso F è somministrato in due muscoli con irrorazione diversa (A>B => VassA>VassB)
Le diverse velocità di assorbimento influnzano sia i flussi di eliminazione che le conc plasmatiche (C e D)
Il tempo di picco (Vass = Velim) è ritardato ed ha un valore minore quando l’assorbimento è più lento (D).
In tempi successivi al picco, Cp è > se l’assorbimento è + lento.
1) Più lento è l’assorbimento, più basso e
ritardato è il picco massimo di
concentrazione plasmatica
2) Il valore e il tempo del picco massimo
dipendono dall’efficienza dei processi di
eliminazione
La velocità di assorbimento dipende dalla via di somministrazione
via intramuscolare
Somministrando una stessa dose di F:
CONC. PICCO: e.v.>i.m.>s.c.>enterale
VELOCITA’ ASS.: i.m.>s.c.>enterale
Conc. dopo picco: enterale>i.m.>e.v.
I livelli plasmatici dipendono dalla via di somministrazione
A parità di via di somministrazione, i livelli plasmatici del farmaco dipendono dalla dose somministrata (raddoppiando la dose, si raddoppia la quantità assorbita, salvo saturazione dei meccanismi di assorbimento).
Sono disponibili diverse formulazioni che rilasciano il F con cinetiche controllate
(tecnologia del “drug delivery”) per consentire:- protezione del F dalla degradazione e stabilizzazione (es. capsule gastroresistenti)- preparazioni di F (biodisponibili solo per via parenterale) somministrabili per os,
per via cutanea o inalatoria- prolungamento della permanenza in circolo del F (es. cerotti transdermici)- indirizzamento del F a specifici organi, tessuti o tipi cellulari (es. liposomi con
tropismo cutaneo, polimeri bio-adesivi)- rilascio regolato del F in funzione di condizioni locali o attraverso stimoli
elettrici/magnetici (es.ionoforesi)
