Assorbimento

1. I farmaci sono in genere molecole piccole e diffondono attraverso le membrane in stato noncarico;

2. Molti Farmaci sono acidi o basi deboli oppure anfoteri, quindi il pH del liquido o fluido in cui si trovano e il loro pKa ne determinano la frazione non ionizzata, secondo le relazioni descritte dall’equazione di Henderson-Hasselbalch;

3. Anche la via di assorbimento in funzione del pH e del flusso ematico locale influisce sulla la velocità di assorbimento;

4. La velocità di assorbimento delle molecole non ionizzate è inversamente proporzionale alla radice quadrata del loro peso molecolare.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE e formulazioni farmaceutiche

La sommistrazione dei farmaci è fatta con l’utilizzo di prodotti medicinali preparati appositamente (formulazione) per facilitarne l’assorbimento da una o più vie di Dal punto di vista dell’assorbimento le vie di somministrazione possono essere classificate in:

–Topiche (locali)–Sistemiche

• Le prime conducono il farmaco fino al suo sito d’azione senza l’intervento del sistema vasale

• Le seconde richiedono che: • il farmaco venga assorbito a livello

circolatorio• Sia distribuito per mezzo della via

sanguigna alle cellule e ai tessuti capaci di rispondere ad esso

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

Effetti localiApplicazione cutaneaApplicazione mucosa ( Bocca,

naso, gola,occhio, tratto genito-urinario)

Via orale Varie tecniche di somministrazione degli anestetici locali

Effetti sistemiciVia endovenosaVia intramuscolareVia sottocutaneaVia intratecaleVia inalatoriaVia sublinguale

Via oraleVia rettale

Questa distinzione tra vie sistemichee topiche non e’ assoluta:

una stessa via puo’ essere utilizzata

sia per uso sistemicosia per uso topico

VIE ENTERALI OraleSublinguale o buccaleRettale

(per os)

VIE PARENTERALI

IntravascolareIntramuscolareSottocutanea

EndocardiacaIntrarteriosaIntrarachideaInfrarticolarePerineuraleTopica

Endovenosa (e.v.)(i.m.)(s.c.)

(somministrazioniregionali)

ALTRE VIE D’organo Intratecale, intraarticolare e inalatoria (topiche, inalatoria anche sistemica)

Intracavitaria IntraperitonealeIntrapleurica

Transcutanea Principalmente topica ma anche regionale o sistemica

Transmucosale Oculare, Vaginale ecc.

Via di somministrazione orale

Sangue

Stomaco

pH~2-1

pH~7

Assorbimento gastrointestinale:Dipende dalla dissolubilità del Farmaco, dal suo grado di lipofilia dal suo pKa in relazione al pH.

pH~6-8

Non ionizzato

IonizzatoNon ionizzato

Barriera lipidica

INGRANDIMENTO

Ionizzato

Stomaco pH=2Acido debole pKa=4

−=−AHA

Log24

100=−AHA

quindi

Base debole pKa=5

BBH

Log+

=− 25

10001=+BH

B

quindi

Intestino pH=6

Acido debole pKa=4

−=−AHA

Log64

1001=−A

HA

quindi

Base debole pKa=5

BBH

Log+

=− 65

10=+BHB

quindi

Fattori che influenzano l’assorbimento intestinale:•Alterazione della motilitàgastrointestinale•Flusso ematico splacnico•Dimensione delle particelle•Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco•Tipo di formulazione farmaceutica

La mucosa del piccolo intestino è permeabile a molte sostanze di piccole dimensioni anche se dotate di coefficiente di ripartizione basso; per molti farmaci la velocità di assorbimento dipende dal flusso ematico

• Per le sostanze chimiche di grosse dimensioni o dotate di un notevole grado di idrofilia, la velocità di assorbimento è piu’ lenta e relativamente indipendente dal flusso ematico

• Soprattutto per queste sostanze variazioni di velocità di transito possono influenzare la quota di farmaco assorbita.

L’assorbimento intestinale può essere influenzato anche :

• Dalla velocità dello svuotamento dello stomaco

• Dalla contemporanea assunzione di cibo

Svuotamento Gastrico

• A digiuno è relativamente rapido (30 minuti circa)

• A stomaco pieno è più lungo (circa 7 ore)• Lo svuotamento gastrico a digiuno può essere

accelerato da un aumento di pH (le forme tamponate di acido acetil salicilico sono assorbite più rapidamente di quelle non tamponate)

• Gli antiacidi possono modificare la velocità di svuotamento gastrico (sali trivalenti di alluminio rallentano lo svuotamento mentre gli ioni magnesio lo accelerano)

LA CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI CIBO PUO’MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DI NUMEROSI

FARMACI A LIVELLO INTESTINALE

• Il flusso ematico intestinale è il fattore limitante l’assorbimento per molti farmaci (ad esclusione di quelli idrofili e di grosse dimensioni).

• Il flusso ematico può variare notevolmente a secoda della presenza e del tipo di cibo:

• Liquidi ricchi di proteine aumentano il flusso splacnico• Liquidi ricchi di carboidrati lo diminuiscono• La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via

orale può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo se il farmaco estratto dal sangue portale a livello epatico mediante sistemi di trasporto saturabili, è rapidamente inattivato. (Propranololo)

SI RICORRE ALLA VIA RETTALE NEL CASO DI:

• Pazienti incapaci di deglutire o in preda al vomito

• Farmaci dal gusto e dall’odore spiacevole e distrutti dagli enzimi digestivi

Endovenosa

Possibili complicanze associate alla somministrazione endovenosa di un farmaco

Effetti tossici improvvisi Somministrazione troppo rapida

Infezioni Materiale e/o composti non sterili

Embolismo •Infusione di sostanze oleose•Infusione di volumi consistenti di aria o gas•Utilizzo di soluzione a osmolarità non corretta•Presenza di precipitati nella soluzione

Fattori che influenzano l’assorbimento cutaneo

• Condizioni della cute• Grado di vascolarizzazione• Età• Sede• Idratazione• Veicolo

J : Flusso (dimensione=Quantità/superficie*tempo

�Cs: gradiente Kp: costante di permeabilità

Nello strato corneo (filamenti di cheratina e matrice lipidica + o – idratata) gli xenobiotici si muovono per diffusione passiva: i non polari diffondendo attraverso la matrice lipidica posta tra i filamenti proteici, le polari diffondono lungo la superficie esterna dei filamenti proteici dello strato corneo idratato. La velocità di passaggio è direttamente proporzionale alla lipofilicità e inversamente alla massa

J=Kp*�Cs

Via Inalatoria

Linfa

Alveoli

Macrofagi

Naso-faringe

Tratto Gastro-intestinale

Sangue

Trachea e bronchi

Valvi è la quantità inspirata nell’unità di tempo ~ 5L/min

Tratto da J. G. Filser “ la tossicocinetica” in “Tossicologia” Greim H. e Deml E., Ed Zanichelli

(~6,3L/min)

Quando si è raggiunto un equilibrio con la concentrazione

nell’ambiente si ha: Vass=Qcard (Cart – Cven)

Modificato da J. G. Filser “ la tossicocinetica” in “Tossicologia” Greim H. e Deml E., Ed Zanichelli

Valv,

Alveolo

V max ass= C aria*[Q alv/ (Qalv+�*Q card)]*�*Qcard

C art* Q cardC ven* Q card

L’iniezione viene effettuata fra la terza e la quarta vertebra lombare

Da Cella S. et al “Fatmacologia generale e speciale” –Piccin 2010

Cinetica di invasione (cinetica di I°ordine):

0102030405060708090

100

0 20 40 60

Concentrazione plasmatica

)1()(tK

Dt

aeV

DC −−=

C(t) = concen-trazione plasmatica al tempo t

D=dose assorbibile

VD=volume di distribuzione all’equilibrio

Ka=costante di assorbimento

t

[1]

Da Cella S. et al “Farmacologia Generale e Speciale” –Piccin 2011