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ARRIVANO I PRIMI RISULTATIDI EXSCALATE4COVCONTRO COVD-19Grazie a quattro supercomputer (due italiani) e a una partnership europea che supporta tutta la filieradella drug discovery, dagli studi in silico a quelli preclinici, il consorzio pubblico-privato sostenuto dalprogramma Horizon 2020 dell'Unione Europea, ha già portato a una molecola testata in uno studioclinico e all'esperimento di supercalcolo più complesso mai realizzato finora

Cristina TognacciniAboutiTharma arid Medicai Devicesctognacclnl@aboutpharma.com

A11e 2:56 Utc del 21 luglio1969 Neil Armstrong met-teva piede sulla Luna, segui-to 19 minuti dopo da EdwinBuzz Aldrin. Era la prima

volta per gli esseri umani. Cinquanta-due anni dopo, il 26 gennaio del 2021,il raloxifene, un vecchio farmaco per iltrattamento e la prevenzionedell'osteo-porosi, dal brevetto scaduto, viene inse-rito perla prima volta in un protocollodi cura all'interno delle Rsa di quattrocittà italiane, per il trattamento a domi-cilio delle persone positive a Covid-19.Due storie che non potrebbero esserepiù diverse, ma con un fattore comunesenza il quale non sarebbero state rac-contate: il supercomputing.Sono molti gli esperti di informatica checonsiderano il Norc (Naval OrdnanceResearch Calculator) prodotto da Ibmperla United States Navy Bureau of Or-dnance il primo super computer dellastoria. Entrò in funzione nel dicembredel 1954 in piena guerra fredda, con unavelocità di calcolo di 67 kOps (pointoperation per second), cioè 67 mila ope-razioni al secondo. La sua funzione era didifesa, ma anche di supporto per la corsanello spazio, per la quale servivano mec-

chi ne con capacità di calcolo sempre piùpotenti Altri considerano il primo verosupercomputer il CDC- 6600, progetta-to da Seymour Cray perla Control datacorporation (Cdc) nel 1964. La veritàperò è che di supercomputer si parlavagià negli anni Venti del Novecento: pro-prio nel 1920 il termine fu utilizzato perla prima volta sul quotidiano New YorkWorld, in un articolo che descrivevauna macchina elettromeccanica costru-ita dall'Ibm per la Columbia University.

Un secolo dopo, la versione notevolmen-te più evoluta di queste prime macchine,la cui potenza oggi sí misura in Flops(Floating point operation per second,operazioni a virgola mobile al secondo),è tornata utile anche per cercare una curacontro Covid-19.

IL PROGETTO EXSCALATE4COV

L'inizio della seconda storia è ormai ap-pena meno nota della prima. Circa unanno fa un nuovo virus dà inizio a una

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pandemia che avrebbe sconvolto il mon-do. La corsa ai rimedi contro la diffusio-ne e la malattia causata dal Sars-Cov-2 vain tre direzioni: vaccini, nuovi farmaci eil drug repurposing, cioè la riallocazionedi molecole già note e in commercio peraltre indicazioni. Un lavoro mastodonti-co quest'ultimo, considerando i miliardidi molecole oggi disponibili, che solouna macchina tanto potente come unsupercomputer — e una collaborazioneinternazionale — potrebbe fare. Nascecosì il progetto Exscalate4CoV, un con-sorzio pubblico-privato supportato dalprogramma Horizon 2020 dell'Unio-ne Europea con un grant di 3 milionidi euro, all'interno del programma di"urgent computing" per il supercalcolocontro il coronavirus. È composto da18 partner e guidato da Dompé Farma-ceutici che mette a disposizione del pro-getto la piattaforma virtuale Exscalate(EXaSCale smArt pLarform AgainstpaThogEns): una "biblioteca chimica"di 500 miliardi di molecole, già valida rae sviluppata nel contesto del progetto eu-ropeo Antarex da una collaborazione traCineca, Dompè e Politecnico di Milano.Alla piattaforma i ricercatori possonoattingere per simulare il comportamen-to del virus in abbinamento alle mole-cole farmaceutiche, grazie a una capa-cità di elaborazione di oltre 5 milionidi molecole al secondo. La potenza delcalcolo viene supportata dai quattroprincipali supercomputer in Europa:l'HPCS di Eni (51,7 Petaflops, all'ot-tavo posto tra i supercomputer più po-tenti del mondo secondo l'ultima clas-sifica TOP500 dello scorso novembre),il Marconi100 di Cineca (29 Petaflops,undicesimo posto), MareNostrum4 delCentro di supercomputer di Barcellona(13,7 Petaflops), Juwels del Centro Juli-ch in Germania (12 Petaflops)."Il progetto Exscalate4CoV mira asfruttare le più potenti risorse di cal-colo attualmente basate in Europa perpotenziare la progettazione intelligentedi farmaci in silico. La progettazioneavanzata dei farmaci assistita da com-

puter (Cadd) in combinazione con loscreening biochimico e fenotipico adalto rendimento consentirà la rapidavalutazione delle simulazioni eseguitee la riduzione dei tempi per la scoper-ta di nuovi farmaci" scrivevano GiulioVistoli dell'Università degli Studi diMilano e Andrea Beccari responsabileR&D Platforms & Services, Dompéfarmaceutici, sul numero speciale di In-ternational Journal of Molecu la r Scien-ces dedicato un al progetto.

PRIMA FASE: IL RALOXIFENE

La prima fase del progetto, partita lascorsa primavera, si è basata su unoscreening virtuale condotto dai super-computer del Consorzio su oltre 400mila molecole messe a disposizione daDompé Farmaceutici e dal FraunhoferInstitute, con priorità per i prodotti infase clinica o sul mercato. Da questotest di modellistica molecolare sonoemerse 7 mila molecole dalle caratteri-stiche promettenti che sono state testa-te e selezionate ulteriormente fino adarrivare a 100 molecole attive in vitroe 40 con capacità di contrastare il vírusnelle cellule animali. Un lavoro colletti-vo quello del Consorzio, che ha messoinsieme i diversi soggetti che compon-gono la filiera del drug discovery, daglistudi in silico (computazionali) fino aitest preclinici, per arrivare a identifica-re, lo scorso giugno, una sola molecolapromettente, come potenziale curacontro il covid-19: il ra.loxifene.Secondo quanto riferito dagli esperti, ilfarmaco generico usato principalmenteper il trattamento dell'osteoporosi, ave-va dimostrato una potenziale efficacianel bloccare la replicazione del virusall'interno delle cellule, ritardandocosì l'avanzamento della malattia inpazienti con lievi infezioni sintomati-che. Così, sulla base di questi risultati,il 27 ottobre 2020 l'Agenzia italianadel farmaco ha autorizzato uno studioclinico di Fase 3 presso l'Ircss LazzaroSpallanzani di Roma e l'Ircss Huma-nitas di Milano per valutare se il ra-

loxifene potesse davvero rappresentareun potenziale trattamento per pazienticovid paucisintomatici ospedalizzatio a domicilio. E il 26 gennaio 2021 ilvecchio farmaco è entrato nelle case dicura di Milano, Bergamo, Roma e Na-poli, all'interno di un nuovo protocollosanitario offerto ai medici di base, peril trattamento a domicilio delle personepositive a Covid-19. Accompagnato daun monitoraggio in telemedicina attra-verso un kit dedicato che consentirà aimedici di monitorare l'evoluzione dellamalattia, in stretto collegamento con lastruttura ospedaliera di riferimento.

SECONDA FASE:

LA SIMULAZIONE DA RECORD

Il lavoro del Consorzio però non si èconcluso qui e lo scorso fine novembrein Italia è stato eseguito l'esperimen-to di supercalcolo più complesso mairealizzato al mondo per studiare l'in-terazione di oltre 70 miliardi di mole-cole antivirali corde proteine del virusSars-Cov-2. L'obiettivo era simulare ilcomportamento del nuovo coronavi-rus in modo da individuare potenzialimolecole in grado di legarsi a esso, neu-tralizzarlo e impedirgli di replicarsi. Lasimulazione ha avuto inizio la sera divenerdì 19 novembre, presso il GreenData Center dell'Eni a Ferrera Erbo-gnone e si è conclusa nella mattinata dilunedì 21 novembre. In 60 ore di ela-borazione, Exscalate4CoV ha testatol'interazione di 71,6 miliardi di mole-cole su 15 "siti attivi" del virus. In totalesono state elaborate oltre un miliardodi interazioni, l'equivalente di 5 milio-ni di simulazioni al secondo grazie allapotenza di calcolo dei due supercompu-ter italiani HPC5 di Eni e Marconi100di Cìneca. Un nuovo traguardo per laricerca di calcolo ad alte prestazioni sesi pensa che la simulazione italiana èstata 300 volte più grande e 500 voltepiù veloce di quella realizzata negli StatiUniti a giugno di quest'anno con il su-percomputer Summit, dell'Oak RidgeNational Laboratory (Orni), il secondo

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più potente al mondo dopo il giappone-se Fugaku della Riken Center for Com-putational Science."L'esperimento ha simulato il ̀ dockingmolecolare' si legge sul sito di Eni— ovvero tutti i possibili legami inter-molecolari tra le proteine del virus e lealtre molecole già conosciute presentinei farmaci, nei prodotti naturali, neinutraceutici e in altre sostanze in com-mercio potenzialmente utilizzabili,provenienti da database pubblici o residisponibili da aziende farmaceutiche".Senza il supporto dei supercomputersarebbero serviti anni — contro i pochimesi serviti invece al Consorzio — perportare a termine i calcoli necessari perl'operazione e studiare le circa trentaproteine presenti in Sars-cov-2.

IL SINCROTRONE DI TRIESTE

Ancora in Italia, nel Friuli Venezia Giu-lia, si trova un akro punto nevralgico delConsorzio: l'Elettra Sincrotrone Trie-ste, il centro di ricerca che ospita l'anellodi luce di sincrotrone, una infrastrutturache utilizza i raggi xper analizzare la ma-teria, come le molecole screenate all'in-terno di Exsralate4COV "In questa ca-tena di esperimenti abbiamo il compitodi dimostrare che i farmaci identificatiall'interno del progetto leghino vera-mente alcune proteine del virus" spiegaPaola Storici, responsabile di Exscala-te4cov per Elettra Sincrotrone Triestee capo del laboratorio di produzione diP'ateine. "Associamo la biologia strut-turale alla luce di sincrotrone per capirecome sono fate le proteine virali, la lorostruttura a livello atomico (le riproducia-mo in laboratorio senza dover usare il vi-rus) e valutare a livello 3D se le molecoleidentificate sono in grado di legarvisi e inche sito. La luce di sincrotrone irraggia icristalli di proteine che deviano i raggi eda questa informazione riusciamo a ca-pire com'è fatta la struttura del la protei-na al suo interno".Il lavoro del gruppo di Storici serve dun-que per convalidare i modelli virtualioriginati dalla piattaforma, poi l'infor-

Ai e supercalcolo per la diagnosi della polmonite da Covid-19•

Tra le iniziative avviate contro il Covid-19 c'è quella organizzata da Claire, la confede-

razione europea dei laboratori di ricerca sull'intelligenza artificiale, focalizzata sulla

diagnosi della polmonite da Covid-19 assistita dall'intelligenza artificiale. Il gruppo ha

iniziato a lavorare al progetto, ma affinché l'allenamento di un modello perla diagno-

si della polmonite da Covid-19 funzioni con precisione è necessario il supporto di un

supercomputer. Il che come spiega Marco Aldinucci, docente di Informatica dell'Uni-

versità di Torino e delegato Italiano nel Governing Board di EuroHPC JU presenta due

problemi: "I supercalcolatori sono tradizionalmente utilizzati per il calcolo scientifico

e non ancora attrezzati per supportare in modo efficace gli strumenti software tipici

dell'IA e l'acquisizione di grandi quantità di dati in modo sicuro come richiesto dalle

applicazioni in ambito medico. Inoltre i ricercatori AI utilizzano processi di ottimizza-

zione dei modelli e strumenti interattivi poco adatti all'esecuzione batch utilizzata nei

supercomputer. Tuttavia, è oggi chiaro che le due comunità necessitano l'una dell'altra

e sono destinate a sempre più frequenti interazioni". Una soluzione potrebbe arrivare

dal Memorandums of Understandings (MoU) siglato da Claire, Associazione big data

(Abd) e Consorzio interuniversitario nazionale per l'informatica (Citi) che fa un passo

avanti in questa direzione mettendo a disposizione ingenti risorse di calcolo al gruppo

europeo di Claire sulla diagnosi per immagini. Abd, mediante il suo associato Cineca

ha messo a disposizione il supercalcolatore Marconi100, che a partire dall'anno pros-

simo, grazie al finanziamento di 240 mila euro ottenuto dal programma Europeo Eu-

roHPC JU, sarà affiancato dal nuovo supercalcolatore Leonardo, destinata a essere la

macchina più potente al mondo per applicazioni di Al.

'nazione passa ai chimici computaziona-li che possono migliorare ulteriormentele molecole. Infine, altri laboratori comeil Katholieke Universiteit Leuven in Bel-gio, testanolapotenzialitàdelle molecolepiù promettenti selezionate dai modellicomputazionali, in esperimenti in vitro,su cellule infettate col Sars-cov 2, pervalutare se sono in grado di contrastarel'attivazione del virus.

ASPETTANDO LEONARDO

Ora, come conferma anche Storici, la-sciato alle spalle il raloxifenela ricercavaavanti, valutando anche altre molecole ela strada è ancora lunga e promettente.E se per parlare di computer quantisticiè ancora troppo presto (i primi sono incostruzione ma la loro applicazione èlontana), una buona notizia potrebbearrivare dall'installazione di un nuovosupercomputer ancora più potente cheCineca gestirà presso il Tecnopolo diBologna. Leonardo — questo íl nome

della macchina — sarà disponibile dafine 2021/inizio 2022, e sarà una del-le macchine più potenti al mondo conuna potenza di calcolo HPL aggregatadi 250 Pflop, 250 milioni dí miliardidi operazioni al secondo (inferiore inpratica solamente alla macchina attual-mente più potente della top500).

Parole chiaveSupercomputer supercalcolo, covid-19, Al.Sars-cov2Aziende/IstituzioniCineca, Dompé farmaceutici, Politecnico diMilano, Eni, Agenzia italiana del farmaco (Aifa).United States Navy Bureau of Ordnance, Ibm,Control data corporation (Cdc), ColumbiaUniversity, Centro di supercomputer diBarcellona, Centro Julich, Università degliStudi di Milano, IRCSS Lazzaro Spallanzani diRogna, IRCSS Humanitas di Milano, Oak RidgeNational Laboratory (Orni), Riken Center forComputational Science, Elettra sincrotroneTrieste, Katholieke Universiteit Leuven in Belgio,Università di Torino, Associazione big data(Abd), Consorzio interuniversitario nazionaleper l'informatica (Citi), Confederazioneeuropea dei laboratori di ricerca sull'intelligenzaartificiale (Claire)

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