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ARISTEIA FARMACEUTICI

PRESENTA

VIAFLOG 1000® L'infiammazione, o flogosi, è un meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta

protettiva, seguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo finale è

l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché l'avvio del processo riparativo.

L'infiammazione consiste in una sequenza dinamica di fenomeni che si manifestano con una intensa

reazione vascolare. Questi fenomeni presentano caratteristiche relativamente costanti, nonostante

l'infinita varietà di agenti lesivi, in quanto non sono determinati soltanto dall'agente lesivo, quanto

soprattutto dalla liberazione di sostanze endogene: i mediatori chimici della flogosi. I fenomeni elementari,

che costituiscono la risposta infiammatoria, comprendono vasodilatazione e aumento di permeabilità, che

portano al passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema) ed infiltrazione leucocitaria

nell'area di lesione. L'infiammazione serve, dunque, a distruggere, diluire e confinare l'agente lesivo, ma

allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che favoriscono la riparazione o la sostituzione

del tessuto danneggiato.

Clinicamente, i segni cardine dell'infiammazione sono: arrossamento, tumefazione, calore della parte

infiammata, dolore, alterazione funzionale (rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa). Sono manifestazioni

delle modificazioni tissutali che consistono in: vasodilatazione, aumento della permeabilità dei capillari,

stasi circolatoria, infiltrazione leucocitaria (con marginazione, rotolamento e adesione sulla superficie

endoteliale di leucociti attraverso l'espressione di molecole di adesione, fase finale di extravasazione

leucocitaria attraverso l'endotelio, chemiotassi per risposta dei leucociti presenti nello spazio interstiziale

agli agenti chemiotattici, i quali li indirizzano verso la sede del danno).

L'infiammazione viene classificata secondo un criterio temporale in infiammazione acuta e infiammazione

cronica. Quest'ultima può poi essere distinta secondo un criterio spaziale in diffusa (infiammazione cronica

interstiziale) oppure circoscritta (infiammazione cronica granulomatosa).

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Infiammazione acuta

Generalità

L'infiammazione acuta è una risposta immediata e precoce a uno stimolo lesivo. È una reazione vascolare e

cellulare al danno tissutale. Si caratterizza per:

modificazioni vascolari;

passaggio dei leucociti dal letto capillare al tessuto leso;

migrazione dei leucociti all'interno del tessuto soggetto al processo flogistico, in seguito a stimoli

chemiotattici.

Queste fasi portano alla formazione di un essudato, fluido ricco di sostanze proteiche e cellule, con la

finalità di contrastare, nell'area lesa, l'agente lesivo.

Stimoli lesivi

Le infiammazioni acute sono scatenate da diverse tipologie di stimoli lesivi.

1. Le infezioni, di qualsiasi tipo, sono uno degli stimoli più comuni per l'insorgenza dell'infiammazione,

spesso le tossine prodotte dai patogeni sono una delle cause principali di infiammazione. I recettori

TLR (Toll-like receptors) sono in grado di riconoscere organismi estranei (non-self) e scatenare la

risposta immunitaria con conseguente infiammazione.

2. La risposta immunitaria è un'altra causa principale di infiammazione. Essa può avvenire in seguito

all'infezione da parte di un organismo patogeno con rilascio di sostanze proinfiammatorie

(citochine, leucotrieni..) ma in condizioni patologiche può essere anche diretta verso cellule self

facendo insorgere una malattia autoimmune; spesso questa tipologia di malattia determina

infiammazione cronica. In alternativa, si possono avere risposte immunitarie non regolate ed

eccessive che oltre ad uccidere i patogeni arrecano danno anche alle cellule circostanti.

3. La necrosi, a differenza dell'apoptosi, provoca pressoché in tutti i casi infiammazione acuta nei

tessuti circostanti poiché rilascia numerose molecole proinfiammatorie quando libere al di fuori

della cellula, come per esempio ATP ed acido urico.

4. L'ipossia tramite il rilascio di HIF-1α (Hypoxia Induced Factor-1α) da parte delle cellule che

subiscono una forte riduzione dell'apporto di ossigeno. Tale proteina agisce quale fattore di

trascrizione per proteine pro-infiammatorie o coinvolte nell'infiammazione come VEGF (Vascular

Endothelial Growth Factor).

5. I corpi estranei di tutti i tipi possono indurre infiammazione a causa di lesioni tissutali o infezioni.

Segni cardinali di infiammazione acuta

rubor: arrossamento dovuto all'aumento di sangue nell'area

tumor: rigonfiamento dovuto all'edema

calor: aumento della temperatura in seguito all'ipertermia e ad un aumento del metabolismo

cellulare

dolor: dolore per alterazioni biochimiche locali

functio laesa: inibizione della funzionalità dell'area colpita (specie se si tratta di un'articolazione) a

causa del dolore e degli squilibri indotti dai meccanismi facilitatori dell'infiammazione (es. edema)

sull'integrità delle strutture infiammate.

Alterazioni dei vasi sanguigni

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Le prime modificazioni che si verificano per generare un'infiammazione sono a carico dei vasi sanguigni di

calibro minore cioè arteriole, venule e capillari. Si può dire che gli eventi che avvengono a livello vascolare

sono volti a spingere la migrazione di cellule del sistema immunitario verso il distretto interessato

dall'infezione o dalla lesione, a questo fenomeno si associa la perdita di proteine plasmatiche che

fuoriescono dalla circolazione sanguigna invadendo i tessuti extravascolari.

Vasocostrizione

La vasocostrizione con modificazioni di flusso è la prima manifestazione di un'infiammazione acuta.

Generalmente è transitoria, incostante, dura da pochi secondi fino a qualche minuto e non è sempre

presente. Interessa arteriole pre-capillari nelle immediate vicinanze della zona colpita e dipende dalla

liberazione di sostanze vasocostrittrici di tipo catecolamminico (adrenalina, noradrenalina) e dalla

serotonina.

Vasodilatazione o iperemia attiva

Inizia con il rilascio degli sfinteri arteriolari ed è successivamente sostenuta dall'apertura di nuovi letti

capillari e dalla chiusura degli shunt arterovenosi fisiologicamente attivi a riposo. La vasodilatazione

aumenta la quantità di sangue che rifornisce il tessuto leso (iperemia) ed è potenziata dall'aumento della

permeabilità vascolare associato (vedi sotto). L'innesco ed il mantenimento della vasodilatazione sono

dovuti al rilascio di mediatori rapidi come l'istamina o le prostaglandine e successivamente di mediatori

lenti come IFN-γ, TNF-α, IL-1β, LPS, PAF. Questi ultimi stimolano l'espressione della sintetasi inducibile

dell'ossido nitrico (iNos) a livello dell'endotelio vascolare. Al contrario l'istamina attraverso un aumento

delle concentrazioni di calcio intracellulare determina l'attivazione (rapida) della NO sintasi costitutiva.

Entrambe le isoforme di quest'ultimo enzima sono poi responsabili della sintesi di monossido di azoto (NO),

un potentissimo vasodilatatore, che agisce sul muscolo liscio vascolare provocandone il rilassamento

attraverso la mediazione di una guanilato ciclasi NO-dipendente. Quest'ultima genera guanosina

monofosfato ciclica (cGMP), che a sua volta regola la funzione di numerosi enzimi e componenti cellulari

coinvolti nella contrazione del muscolo liscio vascolare:

inibisce la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK)

inibisce i recettori rianodici (RYR)

attiva la proteina chinasi G (PKG), che a sua volta provoca un'attivazione della fosfatasi della catena

leggera della miosina (MLCP: enzima antagonista di MLCK) e diminuisce le concentrazioni di calcio

intracellulare (fondamentale per la contrazione del muscolo liscio)

attiva la PGH-sintasi 1 e 2 favorendo il mantenimento dello stato infiammatorio e in ultima analisi

della vasodilatazione.

L'aumento del calibro vascolare provoca:

riduzione della velocità del flusso sanguigno (stasi): questa condizione favorisce il rolling

leucocitario, rallenta l'eventuale diffusione di patogeni e favorisce l'adesione del complemento ai

patogeni

aumento della pressione transmurale con conseguente aumento della trasudazione vascolare e

quindi del drenaggio linfatico (vedi Equazione di Starling).

L'aumento del drenaggio linfatico favorisce la presentazione antigenica.

Fase di rallentamento del circolo o iperemia passiva

Dopo la fuoriuscita di liquidi (essudazione) e di cellule (diapedesi) aumenta la viscosità del sangue, mentre

diminuisce la velocità del flusso (stasi): nella zona infiammata i letti vascolari accolgono (come nelle fasi

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iniziali) più sangue della norma (iperemia), ma ciò è dovuto al rallentamento del circolo e al diminuito

ritorno venoso (iperemia passiva) e non all'apertura di nuovi letti capillari (iperemia attiva). Le cause del

diminuito ritorno venoso necessitano della compressione esercitata sulle venule da parte dell'edema, che

ostacola così il passaggio di sangue provocando una riduzione della sua parte liquida ed un aumento

relativo delle componenti solide.

Aumento della Permeabilità vascolare

Altro segno distintivo dell'Infiammazione acuta è l'aumento della Permeabilità vascolare a livello del

microcircolo nell'area di lesione, dando luogo alla fuoriuscita di essudato, attraverso 5 meccanismi:

Danno diretto da agente patogeno => endotelio distrutto e Membrana Basale (MB) lassa; è una risposta

immediata e mantenuta a lungo in tutti i tipi di vasi, fino a riparazione del danno.

Tipo Istamina => contrazione delle cellule endoteliali + disgiunzione delle unioni intercellulari; è immediata

e transitoria per azione degli stessi mediatori che favoriscono la VD arteriolare, oltre a sostanze

propriamente patogene, come l'endotossina, che stimola i fattori complemento (es: C5a), che a loro volta

stimolano l'aumento della permeabilità, rinforzando la risposta flogistica.

Lesione da Leucociti (o "Capillare tardiva") => per extravasazione leucocitaria, durante la

transepitelizzazione dei leucociti, e la secrezione di ulteriori mediatori cellulari e proteolitici; la risposta è

tardiva e prolungata.

Inoltre, essendo principalmente a carico della componente capillare, il protrarsi del processo infiammatorio

altera il normale equilibrio di scambi gassosi e idrici tra interstizio e microcircolo tale da produrre, insieme

ad elementi di cui sopra e altri, la classica istolesività associata alla flogosi.

Transcitosi (o citopempsi) aumentata => aumento della mobilità delle caveole transmembranarie, via

preferenziale del plasma, favorendo il passo di materiale idrosolubile attraverso la MB.

Neoangiogenesi => formazione di nuovi abbozzi vascolari durante la riparazione tissutale, delicati e

facilmente emorragici fino alla formazione di nuove unioni intercellulari.

L'essudato è una miscela di liquidi plasmatici ricchi di proteine plasmatiche e/o cellule (per lo più

infiammatori, come neutrofili e mononucleati, ma anche eritrociti), fuoriuscita dai vasi, per l'aumento della

permeabilità capillare e iperemia attiva, ai tessuti o alle cavità sierose. Questo provoca edema

infiammatorio. L'aumento della permeabilità è contemporaneo alla vasodilatazione che porta ad un

aumento della massa di sangue presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con aumento della

permeabilità. L'aumento della pressione idrostatica e aumento della pressione colloido-osmotica

determinano:

dilatazione delle arteriole (aumento del flusso di liquidi verso l'esterno),

apertura del letto capillare,

dilatazione venulare che porta ad un aumento del flusso di liquidi verso l'esterno.

Migrazione dei leucociti nella sede d'infiammazione

Le due categorie più importanti di leucociti coinvolte nel processo infiammatorio sono i granulociti

neutrofili e i macrofagi (monociti nel flusso sanguigno), tuttavia, a seconda dello stimolo infiammatorio

possono essere coinvolte altre classi di leucociti come i linfociti, i granulociti eosinofili e basofili o mastociti.

Una funzione fondamentale dell'infiammazione è quella di permettere ai leucociti di giungere nella sede del

danno e, quindi, di fagocitare agenti lesivi, uccidere batteri, degradare il tessuto necrotico e gli agenti

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estranei. Questo processo richiede l'attraversamento dell'endotelio vascolare delle venule post-capillari,

che avviene in cinque fasi: la marginazione, il rotolamento, l'adesione, la diapedesi e la chemiotassi.

Normalmente il flusso sanguigno all'interno delle venule può essere descritto in modo approssimativo

come composto di una colonna centrale in cui decorrono gli eritrociti e di uno spazio circostante prossimo

alla parete endoteliale in cui decorrono prevalentemente leucociti di ogni tipo. La stasi ematica, una delle

alterazioni che si verificano nel processo infiammatorio in conseguenza dell'aumento del calibro delle

venule e dei letti capillari, favorisce la diminuzione di tensione delle pareti dei vasi sanguigni, ne consegue

che molti più leucociti vengono confinati in prossimità dell'endotelio determinando quel fenomeno noto

come marginazione. La stretta vicinanza con la parete endoteliale determina per i leucociti maggiori

probabilità di adesione alla parete dell'endotelio qualora le cellule endoteliale e i leucociti stessi siano

attivati da citochine. In tal caso i leucociti tendono a legarsi più volte ma in modo transitorio alle cellule

endoteliali con legami deboli che vengono generalmente distrutti dal flusso sanguigno impendendo al

leucocita l'adesione e facendolo rotolare lungo la parete del vaso (rotolamento). Il rotolamento dei

leucociti è determinato da una classe di proteine di adesione note come selectine e dai loro ligandi specifici

e complementari, espressi sia dall'endotelio che dai leucociti. I leucociti esprimono L-selectina, il cui ligando

sulla superficie della membrana plasmatica delle cellule endoteliali sono GlyCam-1 (Glycosylation-

dependent Cell adhesion molecule-1) e CD34. Le cellule endoteliali esprimono E-selectina e P-selectina, il

cui ligando espresso dai leucociti è una proteina modificata con sialil-Lewis X.

La P-selectina è conservata all'interno delle cellule endoteliali nei granuli chiamati corpi di Weibel-Palade e

viene traslocata sul polo vasale membrana plasmatica sotto stimolazione da parte di istamina, trombina e

fattore di attivazione delle piastrine (PAF). L'espressione delle altre selectine è mediata dalle citochine TNF

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(tumour necrosis factor) e IL-1, che vengono secrete prevalentemente dai macrofagi durante

l'infiammazione. Il rotolamento dei leucociti li rallenta e permette la fase successiva, l'adesione, mediata da

proteine eterodimeriche presenti sulla superficie leucocitaria note come integrine e dai loro ligandi

sull'endotelio. Le integrine collocate sulla membrana dei leucociti si trovano normalmente in uno stato a

bassa affinità. L'aumento dell'affinità di queste proteine avviene ad opera delle chemochine secrete

anch'esse dai macrofagi e da altri leucociti durante il processo flogistico che si legano ai proteoglicani

dell'endotelio e quindi attivano le integrine dei leucociti.

Le integrine più rappresentate sono LFA-1 e Mac-1 nei granulociti neutrofili, nei linfociti e nei monociti e

VLA-4 nei granulociti eosinofili, monociti e linfociti. I loro ligandi sono rispettivamente ICAM-1 (inter-cellular

adesion molecule-1) e VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), la cui espressione è stimolata ancora

una volta da TNF e IL-1. L'interazione tra integrine e i loro ligandi permette l'adesione dei leucociti alla

parete endoteliale. Una volta adesi all'endotelio i leucociti sono attirati verso la sede d'infezione dal

gradiente di concentrazione delle chemochine, prodotte da altre cellule mediatrici della risposta

infiammatoria. Prima di giungere in sede, però, devono migrare attraverso l'endotelio e la sua lamina

basale tramite un processo che prende il nome di diapedesi e che si verifica prevalentemente nelle venule. I

leucociti migrano attraverso l'endotelio a livello delle giunzioni intercellulari tra cellule endoteliali che

durante il processo flogistico risultano generalmente allargate a causa della retrazione delle cellule

endoteliali indotta da istamina e ossido d'azoto oppure per danno diretto dell'endotelio. La migrazione

avviene tramite diverse molecole di adesione, tra cui una delle più note è PECAM-1, espressa sia sulle

giunzioni intercellulari dell'endotelio che sui leucociti. La membrana basale viene attraversata mediante la

secrezione di collagenasi, che la degradano. Giunti nello spazio extracellulare migrano verso la sede di

lesione seguendo il gradiente di concentrazione delle chemochine (chemiotassi) e facendosi strada

attraverso la matrice extracellulare mediante legami con i proteoglicani. Le chemochine sono un gruppo

eterogeneo di molecole esogene ed endogene che attirano i leucociti, tra le esogene vi sono ad esempio il

lipopolisaccaride (LPS) di molti batteri, peptidi contenenti l'amminoacido N-formilmetionina (presente solo

nei batteri e nei mitocondri), tra le endogene alcune citochine (come IL-8), proteine del complemento,

leucotriene B4. Queste molecole raggiungono il leucocita e si legano a specifici recettori sulla sua superficie,

appartenenti generalmente ai GPCR (recettori accoppiati a proteine G) i quali attraverso diverse vie di

segnalazione generano secondi messaggeri che convergono sulla proteina Rho e simili GTPasi (Rac, cdc42).

Queste proteine G sono fondamentali per la polimerizzazione dell'actina G nei filamenti di actina F e

siccome questa proteina è la principale responsabile assieme alla miosina del movimento cellulare dei

leucociti ne permettono la migrazione sino alla sede di lesione. Generalmente l'actina costituisce

l'impalcatura dei filopodi e ne permette l'estensione nel senso di marcia del leucocita. I filopodi permettono

la trazione anteriore mentre la miosina si dispone posteriormente aiutando a trascinare il grosso della

cellula in avanti.

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I leucociti (neutrofili, basofili, eosinofili, monociti) seguono tutti le stesse modalità di migrazione, i

neutrofili, però, avendo vita più breve, vanno incontro ad apoptosi o NETosi e scompaiono in 24-48h. I

monociti si trasformano in macrofagi e hanno vita più lunga. Eccezioni: infezioni da pseudomonas, infezioni

virali, reazioni allergiche. I leucociti hanno diverse funzioni:

fagocitosi

riconoscimento e adesione: i microrganismi sono riconosciuti se rivestiti da fattori (opsonine) che si

legano a specifici recettori leucocitari (aumenta molto l'efficienza della fagocitosi);

ingestione: dalla cellula si formano estensioni citoplasmatiche (pseudopodi) che avvolgono l'agente

estraneo (fagosoma) e successivamente si forma il fagolisosoma

uccisione: 02 dipendente e 02 indipendente;

degradazione: dopo l'uccisione le idrolasi acide dei granuli dei leucociti degradano il batterio, il pH

scende a valori di 4, ottimale per l'attivazione di questi enzimi.

produzione di metaboliti dell'acido arachidonico;

degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali;

produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS);

modulazione di molecole di adesione del leucocitaria.

Risposte di fase acuta

Se l'infiammazione è particolarmente intensa o interessa un'area molto estesa di tessuto possono

instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta, che comprendono:

Febbre

Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es. PCR: proteina C reattiva)

Alterazioni metaboliche (es. cachessia)

Fenomeni produttivi e riparativi

Si tratta di processi stimolati dai mediatori infiammatori che portano alla completa 'restitutio ad integrum'

del tessuto danneggiato qualora quest'ultimo sia capace di rigenerarsi o alla deposizione di una cicatrice di

fibrina e tessuto connettivo qualora il danno sia a carico di un tessuto nobile. In tutti i casi si osservano

fenomeni di neoangiogenesi.

Tipologie di infiammazione acuta

Le infiammazioni acute possono essere classificate in base all'aspetto dell'essudato:

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Infiammazione sierosa: liquido a scarso contenuto proteico derivate da siero e secrezioni delle

cellule mesoteliali. Sono interessati i tessuti lassi e prevale la componente liquida (edema).

Infiammazione fibrinosa: interessa il tessuto polmonare e le membrane sierose; prevale accumulo

di fibrina associata ad accumulo sieroso.

Infiammazione emorragica: colpisce prevalentemente polmoni, vasi sanguigni (vasculite), pancreas;

prevale danno ai vasi con emorragia.

Infiammazione catarrale: riguarda le mucose secernenti muco; prevale muco.

Infiammazione gangrenosa o gangrena (necrosi molto estesa): si verifica quando sul tessuto

necrotico, durante un'infiammazione acuta, si impiantano batteri particolari (es. Clostridium).

Infiammazione purulenta: caratterizzata da un'intensa infiltrazione di polimorfonucleati; il centro

della lesione diventa una cavità piena di pus contenente tessuto necrotico e polimorfonucleati.

Causata da batteri piogeni.

La risoluzione dell'infiammazione si ha per ritorno alla normale permeabilità del vaso, drenaggio linfatico,

pinocitosi, fagocitosi ed eliminazione e rimozione di macrofagi. L'infiammazione acuta si discosta da quella

cronica non per la durata del processo (quella acuta è più breve), ma per la prevalenza di fenomeni vasali

ed essudativi (angioflogosi) su quelli cellulari (istoflogosi).

Mediatori chimici dell'infiammazione acuta

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Durante il processo infiammatorio vengono prodotti importanti mediatori chimici di origine plasmatica e

cellulare, questi hanno un recettore specifico e un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori da

parte di cellule bersaglio con effetto di amplificazione o effetto di modulazione o regolazione. I mediatori

possono agire su uno o su più tipi cellulari e possono esercitare effetti diversi a seconda del tipo di tessuto

o cellula; quando vengono prodotti o rilasciati hanno un'emivita breve.

Mediatori di origine plasmatica: sono prodotti dal fegato, che li mette in circolo, sono in forma

inattiva e vengono attivati quando serve, dall'attivazione del fattore XII (importante nel sistema

delle chinine e in quello della coagulazione/fibrinolisi) e dall'attivazione del complemento (fattori

che attivati interagiscono in successione in un sistema a cascata).

Mediatori di origine cellulare: si suddividono in due sottogruppi:

o Mediatori preformati, presenti in granuli di secrezione: istamina (mastociti, basofili,

piastrine), serotonina (piastrine), enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi). L'istamina causa

nella fase immediata dilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle venule.

o Mediatori sintetizzati ex novo, al bisogno:

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Prostaglandine (tutti i leucociti, piastrine, [endotelio], derivano dal metabolismo dell'acido

arachidonico, che tramite l'enzima ciclo-ossigenasi si trasforma in prostaglandina, che a sua volta,

tramite PGH2 dà vita a prostaciclina (vasodilata e inibisce l'aggregazione piastrinica), trombossano

(vasocostringe e promuove aggregazione piastrinica) e PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2. Queste ultime

sostanze sostengono la vasodilatazione potenziando l'edema. Inoltre PGE2 e PGF2α agiscono sulle

fibre nervose polimodali di tipo C (in genere in risposta a bradichinina) abbassandone la soglia di

scarica e determinando così i sintomi dolorosi associati all'infiammazione. Infine PGE2 secreta

dall'endotelio dei vasi ipotalamici in risposta ad alte concentrazioni di TNF, IL-1 e IL-6 agisce sul

nucleo termoregolatore ipotalamico causando la febbre. Aspirina e farmaci non steroidei inibiscono

la ciclo-ossigenasi bloccando la sintesi di prostaglandine.

Leucotrieni (tutti i leucociti), derivano dal metabolismo dell'acido arachidonico e danno

vasocostrizione, broncospasmo, aumento della permeabilità, chemiotassi.

Fattori attivanti le piastrine -PAF- (leucociti, endotelio): fonti: mastociti, neutrofili,

endotelio, piastrine, monociti/macrofagi; azioni pro-infiammatorie: aumento della permeabilità

vascolare, vasodilatazione, aggregazione leucocitaria, chemiotassi, attivazione piastrinica. È molto

più potente dell'istamina.

Specie reattive dell'ossigeno (leucociti): i radicali liberi dell'O2 vengono rilasciati dai

leucociti nell'ambiente extracellulare in seguito ad esposizione ad agenti chemiotattici,

immunocomplessi o durante la fagocitosi. Il loro rilascio può causare danni all'ospite.

Ossido di azoto-NO- (macrofagi): gas solubile prodotto dalle cellule endoteliali, macrofagi,

neuroni. Ha emivita breve e azione locale; nei vasi provoca vasodilatazione. Le specie reattive che

derivano dalla NO sintetasi possiedono attività antimicrobiche.

Citochine (linfociti, macrofagi, endotelio): proteine prodotte da diversi tipi cellulari che

modulano la funzione delle altre cellule, sono coinvolte nell'immunità e nell'infiammazione.

Avremo: monochine (prodotte da fagociti mononucleati), linfochine (da linfociti attivati),

interleuchine (da cellule ematopoietiche), chemochine (condividono la capacità di stimolare la

motilità e il movimento orientato dei leucociti, specie nell'infiammazione).

Prodotti batterici, immunocomplesi, tossine, agenti fisici e altre citochine, attivano macrofagi e altre cellule

determinando: reazioni della fase acuta (febbre, sonno, neutrofilia, aumento delle proteine, diminuzione

dell'appetito..), effetti sull'endotelio, sui fibroblasti e sui leucociti.

Infiammazione cronica

L'infiammazione cronica è un processo flogistico di lunga durata in cui coesistono l'infiammazione attiva, la

distruzione tissutale e i tentativi di riparazione. Le infiammazioni croniche possono derivare da una

persistenza degli antigeni flogogeni in seguito ad un'infiammazione acuta non completamente risolta; è

possibile che tali agenti non siano raggiungibili da parte dei sistemi di difesa, oppure che le sostanze litiche

non siano in grado di digerirli. L'indice di cronicità dell'infiammazione è dato dalla quantità di tessuto di

granulazione che è stato formato dai fibroblasti e dal livello della linfocitosi sviluppatasi.

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ANTINFIAMMATORI CLASSICI di tipo farmaceutico, classe

FANS (farmaci antinfiammatori NON steroidei)

1- Salicilati

Ac salicilico, ac acetilsalicilico (aspirina), olsalazina, sulfasalazina

Analgesico: +++ periferico

Antipiretico: +++; aumenta anche consumo O2 e metabolismo dosi tox causano iperpiresi

Antiinfiammatorio +++

Gastrolesività +++

CNS eccitazione depressione

Tinnito e ipoacusia reversibili (vasocostrizione?)

Respiro +++ per effetti diretti ed indiretti

Stimolazione diretta dei centri del respiro

Effetti indiretti: uncoupling respiratorio causa iperproduzione CO2 iperventilazione che compensa iper-

pCO2 (attenzione a farmaci depres. resp)

A dosi tox: depressione diretta + iperproduzione CO2 periferica acidosi respiratoria.

Sist cardiovascolare Alte dosi (art reumatoide) ritenzione idrica e aumento vol plasmatico

aumento lavoro pericolo in scompenso

Fegato Epatotossicità dose-dip in pz con malattie connettivali epatomegalia reversibile

Grave epatotossicità e encefalopatia in sindrome di Reye

Controindicati in bambini con morbillo o influenza

Rene: ritenzione idrica

Ac urico: bassi dosi (< 2 g/d). ritenzione; 2-4: no effects; > 5 uricosuria

Sangue: raddoppia tempo di sanguinamento (per 4-7 d)

Endocrino: stimolaz corteccia surr (a dosi molto alte)

Usi terapeutici

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Antipiresi

Analgesia

Artrite reumatoide

Profilassi antitrombotica (basse dosi)

2- Derivati paraaminifenolici

Acetaminofene (paracetamolo): metabolita attivo di fenacetina (Tylenol, Tachipirina)

Analgesico: +++

Antipiretico: +++

Antiinfiammatorio: +/- (no az su PMNL)

Tossicità: epatica anche grave

3- Indometacina, sulindac, etodolac,

Indocin, Clinoril, Lodine

Analgesico: ++++

Antipiretico: ++++

Antiinfiammatorio: ++++ (no az su PMNL)

Tossicità: grave e frequente: gastro, CNS (cefalea50%, vertigini, confusione), ematopoietica (neutro-

trombocitopienia)

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4- FENAMATI

acido mefenamico, meclofenamico, flufenamico, tolfenamico, etofenamico

Analgesico: ++++

Antipiretico: ++++

Antiinfiammatorio: ++++ (no az su PMNL)

Tossicità: gastro 25%

5- DICLOFENAC, TOLMETIN, KETOROLAC

Voltaren, Tolectin, Toradol

Analgesico: ++

Antipiretico: ++

Antiinfiammatorio: +++++

Tossicità: gastro

6- DERIVATI DELL’ACIDO PROPRIONICO

Ibuprofen, Naproxene, Fenoprofene, Ketoprofene, Flurbiprofene, Oxaprozina

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Analgesico: ++++

Antipiretico: ++++

Antiinfiammatorio: ++++

Tossicità: gastro

7- PIROXICAM e analoghi

Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam

Analgesico: ++++

Antipiretico: ++++

Antiinfiammatorio: ++++

Tossicità: gastro meno che con altri Fans (selettività cox2 specie per meloxicam)

8- DERIVATI PIRAZOLONICI

fenilbutazone, ossifenbutazone, antipirina, aminopirina, dipirone

Analgesico: ++++

Antipiretico: ++++

VIAFLOG 1000®

Antiinfiammatorio: ++++

Tossicità: poco tollerato, ulcere, agranulocitosi

ARISTEIA FARMACEUTICI PRESENTA

VIAFLOG 1000®

Viaflog 1000®, è un integratore alimentare a base di Salix alba, Bromelina da Ananas gastroprotetta

(Bromelami retard®), Boswellia serrata e Vitamina B12, utile in tutti casi di ridotta assunzione o di

aumentato fabbisogno.

La Boswellia serrata e il Salix alba contrastano gli stati di tensione localizzati, e contribuiscono alla

funzionalità articolare.

La vitamina B12 contribuisce al normale funzionamento del sistema nervoso e alla riduzione della

stanchezza e dell’affaticamento

La sua azione mirata aiuta a contrastare gli stati infiammatori

sia CRONICI che ACUTI

VIAFLOG 1000, agisce sull’infiammazione come inibitore delle CICLOOSSIGENASI e

LIPOOSSIGENASI, grazie all’attività della Salicina e dell’Ac. Boswellico.

La bromelina GASTROPROTETTA, svolge un’azione sinergica nel combattere l’infiammazione, promuovendo la formazione di prostacicline I2 (dalla nota attività antinfiammatoria) e inibendo la liberazione di prostaglandine E2 e

trombossano A2. Inoltre svolge un’azione fibrinolitica utile degli stati infiammatori cronici. La gastroprotezione ne garantisce la massima efficacia

VIAFLOG 1000®

La vitamina B12, contribuisce al ripristino della guaina mielinica, danneggiata

durante il processo infiammatorio

Ac. Boswellico da Boswellia s.

Bromelina

Salicina da Salix alba

Bromelina 2500 GDU GASTROPROTETTA

La bromelina è un enzima proteolitico presente in due diverse forme nel succo, nella polpa e soprattutto

nel gambo d'ananas. Negli integratori, la bromelina è generalmente associata ad un complesso di proteine

VIAFLOG 1000®

enzimatiche e di altre sostanze minori estratte dal gambo di questo frutto. In quanto enzima, la sua

concentrazione si esprime spesso in unità proteolitiche (o unità Rorer o, più comunemente, unità

internazionali, U.I.), che in unità ponderali, facendo riferimento alla purezza oltre che alla quantità.

Chimicamente si distinguono quattro frazioni di Bromelina, con formule chimiche leggermente differenti tra

loro, sebbene alcuni autori suggeriscano che le diversità si produrrebbero durante i processi di

purificazione. Comunque, visto che le varie frazioni posseggono attività sovrapponibile, si utilizza

comunemente la miscela nella forma naturale. In quanto enzima proteolitico, la Bromelina è utilizzata nelle

dispepsie, spesso in associazione con estratti pancreatici, ma il suo utilizzo principale è come

antiinfiammatorio ed antiedematoso.

La bromelina riduce la formazione di edema, con un effetto maggiore rispetto a:

- indometacina

- acido acetilsalicilico

- escina

- oxifenbutazone

Inoltre esercita una marcata riduzione dell’edema già presente. La sua azione è legata alla sua capacità

fibrinolitica, in grado di aumentare la permeabilità tissutale e permettere un maggiore riassorbimento

dell’edema attraverso al circolazione sanguigna.

Risulta particolarmente efficace nel trattamento degli stati infiammatori dei tessuti molli associati a

trauma, nelle infiammazioni localizzate (specialmente in presenza di edema), e nelle reazioni tissutali

postoperatorie. Nell'uso come antinfiammatorio, si utilizza in dose da 40 U.I. da due a sei volte al giorno,

sebbene sia stata sperimentata a dosaggi ampiamente superiori senza effetti collaterali degni di nota, salvo

lievi disturbi gastrointestinali e rare reazioni di ipersensibilità. La sicurezza dell'impiego della bromelina

rispetto ad altri farmaci antinfiammatori deriva dalla differenza nel suo meccanismo di azione: infatti,

laddove i classici FANS inibiscono la cicloossigenasi, bloccando la sintesi di prostaglandine, la Bromelina

"dirotta" tale sintesi, incrementando la produzione di prostaglandine ad attività antinfiammatoria a

discapito di quelle ad attività pro-infiammatoria, in tal modo evitando il danno gastrointestinale tipico dei

FANS. Tale differenza nel meccanismo d'azione spiega la sinergia che essa può avere con i FANS, ottenendo

così un potenziamento degli effetti antinfiammatori.

VIAFLOG 1000®

La Bromelina selezionata da Aristeia Farmaceutici è gastroprotetta, riesce quindi ad arrivare intatta

all’intestino, dove viene assorbita senza subire alterazioni

Bromelina Strato protettivo

Questa protezione ne garantisce la massima efficacia d’azione

Salix alba

VIAFLOG 1000®

Dal Salix alba, nasce la storia degli antinfiammatori; l’acido Acetilsalicilico deve la sua origine a questa

pianta da cui si estrae la Salicina. La nota attività antinfiammatoria si esplica tramite un meccanismo di

blocco dell’attività degli enzimi COX (cicloossigenasi), responsabili della cascata dell’acido arachidonico,

tappa fondamentale del processo infiammatorio.

La salicina una volta ingerita viene attivata dal fegato trasformandosi in acido

acetilsalicilico

Herbal medicine for low-back pain

Authors’ conclusions

C. frutescens (Cayenne) reduces pain more than placebo. Although H. procumbens, S. alba, S. officinale L., S. chilensis, and

lavender essential oil also seem to reduce pain more than placebo, evidence for these substances was of moderate quality at best. Additional welldesigned large trials are needed to test these herbal medicines against standard treatments. In general, the completeness of reporting in these trials was poor. Trialists should refer to the CONSORT statement extension for reporting trials of herbal medicine interventions.

Boswellia serrata

VIAFLOG 1000®

La Boswellia serrata è una pianta da sempre utilizzata contro gli stati infiammatori; grazie alla presenza di

Ac. Boswellico è in grado di interagire con la Lipoossigenasi endogena, responsabile insieme alle

Cicloossigenasi, della cascata dell’acido arachidonico. Componente fondamentale dell’infiammazione, la

Lipoossigenasi è in grado di produrre i Leucotrieni, componenti che favoriscono il fenomeno infiammatorio;

la loro produzione è solitamente accompagnata dalla liberazione dell'istamina, anch'essa grandemente

implicata nei casi di infiammazione e di asma.

Oral herbal therapies for treating osteoarthritis

Authors' conclusions:

Evidence for the proprietary ASU product Piasclidine® in the treatment of osteoarthritis symptoms seems moderate for short term

use, but studies over a longer term and against an apparently active control are less convincing. Several other medicinal plant

products, including extracts of Boswellia serrata, have moderate-quality evidence for trends of benefits that warrant further

investigation in light of the fact that the risk of adverse events appear low.

Pain on a scale of 0 to 100 points (lower scores mean reduced pain):

- people who used 100 mg of enriched Boswellia serrata extract rated their pain 17 points lower (range 8 to 26 points lower) (17%

absolute improvement) at 90 days compared with placebo;

- people who used enriched Boswellia serrata extract 100 mg rated their pain as 23 points;

- people who used a placebo preparation rated their pain as 40 points.

Physical function on a scale of 0 to 100 points (lower scores means better physical function):

- people who used 100 mg of enriched Boswellia serrata extract rated their physical function 8 points better (2 to 14 points better)

on a 100 point scale (8% absolute improvement) at 90 days compared with placebo;

- people who used 100 mg of enriched Boswellia serrata extract rated their physical function as 25 points;

VIAFLOG 1000®

- people who used placebo rated their physical function as 33 points.

Vitamina B12

E’ un coenzima importante per la riproduzione cellulare e la sintesi del DNA. Essa ha inoltre effetti positivi sulla salute del sistema

nervoso e del cervello. l ruolo di questa vitamina nel preservare la salute dei nervi è da ricondurre soprattutto al loro ruolo

antiossidante e biosintetico utile rispettivamente nella protezione della fibra nervosa ed in particolare del suo

rivestimento mielinico dalla perossidazione lipidica esercitata dalle specie reattive dell'ossigeno, e dalla sintesi di acidi

nucleici e acidi grassi necessari a mantenere la troficità neuronale.

Vitamina B12

FOGLIETTO ILLUSTRATIVO

1 - DENOMINAZIONE PRODOTTO

Viaflog 1000, blister da 30 compresse.

2 - COMPOSIZIONE

Boswellia serrata e.s. (da gemmoresina) Tit. 65% in Ac. Boswellici, Bromelina 2500 GDU da Ananas comosus

– gambo, Salix alba L. e.s. (da corteccia dei rami) Tit. 30% in salicina, Cianocobalamina (Vitamina B12).

Eccipienti: saccarosio, amido di mais, talco, gommalacca, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina,

silice amorfa, magnesio stearato vegetale.

VIAFLOG 1000®

3 – INFORMAZIONI

3.1 - INDICAZIONI

Viaflog 1000, è un integratore alimentare a base di Salix alba, Bromelina da Ananas gastroprotetta

(Bromelami retard®), Boswellia serrata e Vitamina B12, utile in tutti casi di ridotta assunzione o di

aumentato fabbisogno.

La Boswellia serrata e il Salix alba contrastano gli stati di tensione localizzati, e contribuiscono alla

funzionalità articolare

La vitamina B12 contribuisce al normale funzionamento del sistema nervoso e alla riduzione della

stanchezza e dell’affaticamento

3.2 - CONTROINDICAZIONI

Il prodotto è normalmente ben tollerato.

Deve essere evitato l’uso nei casi in cui si evidenzi un’ipersensibilità individuale ai componenti.

3.3 - EFFETTI INDESIDERATI

E’ importante comunicare al medico o al farmacista la comparsa di effetti indesiderati, anche se non

descritti nel foglietto illustrativo.

3.4 - AVVERTENZE

Attenzione: non utilizzare in caso di allergia ai salicilati

Conservare il prodotto in luogo fresco e asciutto. Tenere lontano da fonti di luce e calore diretti. Tenere

fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni di età.

Il prodotto va utilizzato nell’ambito di una dieta variata e di uno stile di vita sano. Non superare la dose

giornaliera consigliata.

Attenzione: non utilizzare il prodotto dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezione integra correttamente conservata.

Prodotto realizzato con materie prime naturalmente prive di glutine.

4 - MODO D’USO

Si consiglia l’assunzione di 1 compressa, da deglutire con abbondante acqua, preferibilmente a stomaco

pieno, da 1 a 3 volte al giorno.

1cpr VNR 2cpr VNR 3cpr VNR

Bromelina gastroprotetta 2500 GDU 200 400 600

Salix alba tit. 30% Salicina 100 200 300

di cui salicina 30 60 90

Boswellia serrata tit. 65% Ac. Boswellico 300 600 900

di cui acido Boswellico 130 260 390

Vitamina B12 0,01 400% 0,02 800% 0,03 1200%

VIAFLOG 1000®

5 - RAGIONE SOCIALE E DOMICILIO DEL TITOLARE

Aristeia Farmaceutici srl

Via Sant. Elena, 151/a - 94019 - Valguarnera Caropepe (EN)

tel/fax: 0935/956395 web: www.aristeiafarmaceutici.com

6 - STABILIMENTO DI PRODUZIONE

Via Cosmo Mollica Alagona, 9/1195121 CATANIA (CT)

E’ utile sapere che

La Bosewllia serrata è un elemento fondamentale della tradizione medicinale Ayurvedica, per le sue

proprietà antiartritiche, astringenti, espettoranti ed antisettiche. I principi attivi contenuti all’interno della

pianta, hanno riportato in letteratura le seguenti azioni:

Ridurre l’infiammazione in modelli di patologie infiammatorie sistemiche;

Ridurre la risposta anticorpale degli anticorpi generalmente coinvolti nella genesi delle patologie

autoimmuni;

Inibire l'attivazione del complemento, elemento in grado di aumentare la risposta infiammatoria e

autoimmune;

Esercitare un modesto effetto antidolorifico

Le suddette azioni sembrano associate alla capacità dell'acido Boswellico di inibire selettivamente l'enzima

5-lipossigenasi, coinvolto nella sintesi di mediatori infiammatori.

La Vitamina B12 è un coenzima importante per la riproduzione cellulare e la sintesi del DNA. Essa ha inoltre

effetti positivi sulla salute del sistema nervoso e del cervello. l ruolo di questa vitamina nel preservare la

salute dei nervi è da ricondurre soprattutto al loro ruolo antiossidante e biosintetico utile rispettivamente

nella protezione della fibra nervosa ed in particolare del suo rivestimento mielinico dalla perossidazione

lipidica esercitata dalle specie reattive dell'ossigeno, e dalla sintesi di acidi nucleici e acidi grassi necessari a

mantenere la troficità neuronale.

Il Salix Alba o Salice viene utilizzato nella medicina popolare principalmente per l'attività antinfiammatoria,

dovuta soprattutto all'inibizione delle ciclo-ossigenasi, ovvero gli enzimi maggiormente coinvolti nella

cascata infiammatoria. Tali attività sono imputabili al suo contenuto di salicina che, una volta ingerita e in

seguito a metabolismo intestinale ed epatico, viene convertita in acido salicilico. Grazie all'attività

antinfiammatoria e analgesica è particolarmente indicato per il trattamento dei dolori reumatici

VIAFLOG 1000®

La Bromelina gastroprotetta (Bromelami retard®) è un enzima proteolitico presente in due diverse forme

nel succo, nella polpa e soprattutto nel gambo d'ananas, il suo utilizzo principale è come antiinfiammatorio

ed antiedematoso. Aristeia farmaceutici ha inserito una particolare forma di bromelina gastroprotetta,

affinchè le funzionalità di questo enzima non vengano intaccate a livello gastrico, garantendo in questo

modo la massima efficacia. Risulta particolarmente efficace nel trattamento degli stati infiammatori dei

tessuti molli associati a trauma e nelle infiammazioni localizzate. Rispetto ad altre molecola

antinfiammatorie, la Bromelina non inibisce l’attività delle ciclo-ossigenasi, ma bensì promuove la

liberazione di prostacicline antiinfiammatorie e inibisce il rilascio di prostaglandine proinfiammatorie.

Per ulteriori informazioni non esiti a contattarci e visiti il nostro sito:

WWW.ARISTEIAFARMACEUTICI.COM

Bibliografia

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