Argomenti di Terapia del Dolore - cos.it · SA + ETANOLO Pellicola removibile Membrana di...

Argomenti di Argomenti di Terapia del DoloreTerapia del Dolore

Consalvo MATTIA, Alessandra VILLANIConsalvo MATTIA, Alessandra VILLANIDipartimento di Scienze Anestesiologiche,Dipartimento di Scienze Anestesiologiche,Medicina Critica e Terapia del DoloreMedicina Critica e Terapia del DoloreUniversità “La Sapienza” – RomaUniversità “La Sapienza” – Roma

DOLORE DOLORE NEUROPATICONEUROPATICO

Dolore NeuropaticoDolore Neuropatico

• E’ definito neuropatico il dolore iniziato E’ definito neuropatico il dolore iniziato o causato da una lesione primitiva o da o causato da una lesione primitiva o da una disfunzione del sistema nervoso.una disfunzione del sistema nervoso.

• Si definisce iperpatia un dolore che Si definisce iperpatia un dolore che persiste dopo la cessazione dello persiste dopo la cessazione dello stimolo algico.stimolo algico.


Sensazione urente o un’iperestesia termica Sensazione urente o un’iperestesia termica e meccanica, scatenatae meccanica, scatenata da una lesione da una lesione incompleta, traumatica, metabolica, incompleta, traumatica, metabolica, neoplastica o flogistica, di vie nervose neoplastica o flogistica, di vie nervose periferiche o centrali, evocata anche in periferiche o centrali, evocata anche in assenza stimolazione dei terminali nervosi.assenza stimolazione dei terminali nervosi.

• Nevralgia Nevralgia

• Sindromi dolorose speciali:Sindromi dolorose speciali:- dolore da arto fantasma- dolore da arto fantasma- nevralgia post-herpetica- nevralgia post-herpetica- nevralgia trigeminale- nevralgia trigeminale- lombalgia di origine radicolare- lombalgia di origine radicolare- sindrome regionale complessa- sindrome regionale complessa


Sintomi: Sintomi: - dolore urente, sordo- dolore urente, sordo- dolore improvviso, lancinante- dolore improvviso, lancinante

- sintomi neurologici concomitanti- sintomi neurologici concomitanti (iperalgesia, parestesia, allodinia) (iperalgesia, parestesia, allodinia)

Localizzazione: Localizzazione: nella regione innervata nella regione innervata dalle terminazioni lese.dalle terminazioni lese.

TerapiaTerapia

• CausaleCausale• LocaleLocale• Farmacologica sistemicaFarmacologica sistemica• Altre procedureAltre procedure

TerapiaTerapia Gli schemi clinici tradizionali per il trattamento Gli schemi clinici tradizionali per il trattamento

del dolore neuropatico si basano sull’uso degli: del dolore neuropatico si basano sull’uso degli: -- antidepressivi tricicliciantidepressivi triciclici: : amitriptilina (25–100 mg),amitriptilina (25–100 mg),

-- anticonvulsivanti: anticonvulsivanti: carbamazepina (400-1200 mg).carbamazepina (400-1200 mg).

- oppiacei: - oppiacei: tramadolo (200-400 mg) tramadolo (200-400 mg)

morfina (30-60 mg) morfina (30-60 mg)

- antagonisti NMDP: - antagonisti NMDP: S-Ketamina (0,5-2 mg/kg/die)S-Ketamina (0,5-2 mg/kg/die)

OPPIACEI E OPPIACEI E DOLORE NEUROPATICODOLORE NEUROPATICO

• Arner 1998:Arner 1998: assenza di effetto analgesico degli assenza di effetto analgesico degli oppiacei sui dolori neuropatico ed idiopatico.oppiacei sui dolori neuropatico ed idiopatico.

• Kupers 2001: Kupers 2001: diversa influenza della morfina sui diversa influenza della morfina sui punteggi sensoriale ed affettivo del dolore punteggi sensoriale ed affettivo del dolore nell’ambito del mancato effetto analgesico degli nell’ambito del mancato effetto analgesico degli oppiacei sulle forme di dolore neuropatico ed oppiacei sulle forme di dolore neuropatico ed idiopatico.idiopatico.

OPPIOIDI OPPIOIDI e DOLOREe DOLORE

OPPIACEI e DOLOREOPPIACEI e DOLORE

• inibendo le afferenze primarie somatosensoriali nel inibendo le afferenze primarie somatosensoriali nel corno posteriore;corno posteriore;

• inibendo le afferenze somatosensoriale a livelli inibendo le afferenze somatosensoriale a livelli sopraspinali;sopraspinali;

• attivando le vie inibitorie discendenti.attivando le vie inibitorie discendenti.

Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici attraverso almeno tre meccanismi e cioè:attraverso almeno tre meccanismi e cioè:

Gli oppioidi sono poco oGli oppioidi sono poco oaffatto efficaci nel: affatto efficaci nel:

• dolore somatico da ulcere muco-cutaneedolore somatico da ulcere muco-cutanee

• dolore incidentedolore incidente

• dolore viscerale da distensionedolore viscerale da distensione

• dolore neuropaticodolore neuropatico

Effetti farmacologici attribuibili ai differenti Effetti farmacologici attribuibili ai differenti tipi e sottotipi di recettori oppioiditipi e sottotipi di recettori oppioidi

µµ11

Analgesia Analgesia sopraspinale sopraspinale

spinalespinale

EuforiaEuforia

Abuso minimoAbuso minimo

BradicardiaBradicardia

IpotermiaIpotermia

Rit.urinariaRit.urinaria

µµ22

Analgesia spinaleAnalgesia spinale

Depr. resp.Depr. resp.

Dip. psichicaDip. psichica

Stipsi (marcata)Stipsi (marcata)

κκ


spinalespinale

SedazioneSedazione

DisforiaDisforia

Abuso minimoAbuso minimo

Stipsi (moder.)Stipsi (moder.)

δδ


spinalespinale

Depr. resp.Depr. resp.

Dip. psichicaDip. psichica

Stipsi (minima)Stipsi (minima)

εε

Analgesia Analgesia sopraspinalesopraspinale

J Chrubasic et al. Eur j Anaesthesiol (1993)

NN CHCH33

OOOHOHHOHO

MorfinaMorfina

Morfina oraleMorfina oraleLa morfina è il farmaco di scelta nel trattamento La morfina è il farmaco di scelta nel trattamento del dolore da moderato a severo.del dolore da moderato a severo. Esiste in diversi tipi di formulazioni: Esiste in diversi tipi di formulazioni:

• a rilascio breve o immediato: a rilascio breve o immediato: (ogni 4 ore) (ogni 4 ore) indicata nelle prime fasi di trattamento indicata nelle prime fasi di trattamento (adattamento farmacologico);(adattamento farmacologico);

• a rilascio lento o controllato: a rilascio lento o controllato: (da (da somministrare ogni 8-12 ore i 24 ore) indicata nella somministrare ogni 8-12 ore i 24 ore) indicata nella fase di mantenimento del trattamentofase di mantenimento del trattamento..

IRIR

SR SR o o CRCR

EAPC recommendations 2001EAPC recommendations 2001Expert Working Group of Research Network Expert Working Group of Research Network

of the European association for palliative Careof the European association for palliative Care

La La morfinamorfina è l’oppioide di prima scelta per il dolore è l’oppioide di prima scelta per il dolore neoplastico di grado moderato o severo.neoplastico di grado moderato o severo.

La via di somministrazione ottimale è quella La via di somministrazione ottimale è quella oraleorale..

La più semplice modalità di titrazione è:La più semplice modalità di titrazione è:IR-morfina ogni 4 oreIR-morfina ogni 4 oreStessa dose per il breakthrough painStessa dose per il breakthrough pain

MORFINAMORFINA

• E’ assorbita essenzialmente a livello della E’ assorbita essenzialmente a livello della prima parte del tenueprima parte del tenue

• Subisce una prima metabolizzazione a Subisce una prima metabolizzazione a livello epatico ed intestinalelivello epatico ed intestinale

• Il 30% della dose raggiunge il circolo Il 30% della dose raggiunge il circolo sistemicosistemico

• M3G 50% M6G 15% NMM3G 50% M6G 15% NM• Legame proteico 25 - 40 % (6% glob)Legame proteico 25 - 40 % (6% glob)

1/31/3

Morfina-3-glucuronideMorfina-3-glucuronide Morfina-6-glucuronideMorfina-6-glucuronide

Normorfina-3-GNormorfina-3-G

50%50% 5-15%5-15%

max 3%max 3%

Morfina oraleMorfina oraleMetabolismo di primo Metabolismo di primo

passaggio epaticopassaggio epatico

NormorfinaNormorfina

M-3-GM-3-G M-6-GM-6-G

Fattore di conversione morfina Fattore di conversione morfina iniettabile/oraleiniettabile/orale

11

33

M6GM6G ((≠≠ M3G M3G))

si lega ai recettori per gli oppioidi si lega ai recettori per gli oppioidi possiedepossiede una propria attività analgesica una propria attività analgesica 45 volte maggiore45 volte maggiore della molecola della molecola progenitriceprogenitrice

Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999

M3GM3G

ha effetti eccitatori ha effetti eccitatori responsabile di alcuni effetti collaterali responsabile di alcuni effetti collaterali (allodinia, iperalgesia, mioclono)(allodinia, iperalgesia, mioclono)

MORFINAMORFINA

• Il 10 % della dose ha una eliminazione biliare Il 10 % della dose ha una eliminazione biliare ed un ricircolo entero epatico.ed un ricircolo entero epatico.

• Questa puo’ dare un II picco tra 4° e 8° ora Questa puo’ dare un II picco tra 4° e 8° ora dopo M SR.dopo M SR.

• La morfina viene eliminata per filtrazione La morfina viene eliminata per filtrazione glomerulare, il 90 % in 24 h.glomerulare, il 90 % in 24 h.

• Nell’insufficienza renale si riduce la clearance Nell’insufficienza renale si riduce la clearance dei metaboliti M3G e M6G e l’emivita puo’ dei metaboliti M3G e M6G e l’emivita puo’ passare da 4h a 40 h.passare da 4h a 40 h.

Oramorph®Oramorph®

Soluzione oraleSoluzione orale

1 mL1 mL = = 20 mg20 mg morfina solfato morfina solfato

SciroppoSciroppo

1 mL1 mL = = 2 mg2 mg morfina solfato morfina solfato

0,25 mL

0,5 mL0,5 mL

1 mL1 mL

4 gtt4 gtt

8 gtt8 gtt

16 gtt16 gtt

5 mg morfina 5 mg morfina



Morfina IRMorfina IR

Morfina CRMorfina CR

47,847,8 6,56,5 7,37,3

46,446,4 6,36,3 7,47,4

M3G:MORM3G:MOR M6G:MORM6G:MOR M3G:M6GM3G:M6G

Rapporti metabolici nelle AUC allo steady stateRapporti metabolici nelle AUC allo steady state

Hasselstrom Eur J Clin Pharmacol 1991

AUCAUC (aree sotto la concentrazione (aree sotto la concentrazione plasmatica nei limiti del tempo)plasmatica nei limiti del tempo) IR > CRIR > CR

004488

1212

1616

2020

22 44 66 88 1010 1212

Morfina IR oraleMorfina IR orale 30 mg/15 mL30 mg/15 mL

Morfina SRMorfina SR 30 mg30 mg

TTmax max tempo per raggiungere la massima tempo per raggiungere la massima concentrazione nel plasma concentrazione nel plasma CR > IRCR > IR

Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999oreore

Mg/mLMg/mL

FarmacoFarmaco

Oramorph® Oramorph® 30 mg30 mg

MS Contin® MS Contin® 30 mg30 mg

CCmaxmax ((µµg/ml)g/ml)

TTmaxmax (ore)(ore)

Emivita Emivita (ore)(ore)

AUCAUC

24,7324,73 0,790,79 2,982,98 109,67109,67

9,909,90 3,793,79 4,814,81 93,293,2

Morfina IR gttMorfina IR gtt10mg x 6, 15mg x 6, 20mg x 610mg x 6, 15mg x 6, 20mg x 630mg x 6, 45mg x 6, 60mg x 630mg x 6, 45mg x 6, 60mg x 6

Klepstad P Acta Anesthes Scand 2000Klepstad P Acta Anesthes Scand 2000

Titrazione della MorfinaTitrazione della Morfina

40 pazienti neoplastici40 pazienti neoplastici

Dose Dose stabilestabile

Morfina SR cpsMorfina SR cps

Regole di titrazione con IR morfinaRegole di titrazione con IR morfina

• pz che hanno completato il secondo gradino

morfina 10 mgmorfina 10 mg ogni 4 oreogni 4 ore

Regole di titrazione con IR morfinaRegole di titrazione con IR morfina

• pz naivpz naiv• pz > 70 annipz > 70 anni• pz con disturbi epatici e renalipz con disturbi epatici e renali

morfina 5 mg ogni 4 oreogni 4 ore

Titrazione con iv intraospedalieraTitrazione con iv intraospedaliera

morfina 1-2 mg ogni 10’morfina 1-2 mg ogni 10’ ½ VAS iniziale½ VAS iniziale

dose die iv x 3 = dose unitaria di morfina dose unitaria di morfina per os/4 oreper os/4 ore6

• Se la prima o le prime dosi (con o senza Se la prima o le prime dosi (con o senza “rescue”) non ottengono analgesia sufficiente, le “rescue”) non ottengono analgesia sufficiente, le dosi successive sono aumentate :dosi successive sono aumentate :

- del 50% se > 15 mg- del 50% se > 15 mg - del 100% se < 15 mg- del 100% se < 15 mg

• Se la prima o le prime dosi causano sedazione, la Se la prima o le prime dosi causano sedazione, la dose deve essere ridotta del 50% dose deve essere ridotta del 50%

Durante la fase di titrazione una dose piena Durante la fase di titrazione una dose piena deve essere usata come “rescue” deve essere usata come “rescue” (breakthrough pain-incident pain)(breakthrough pain-incident pain)tanto spesso quanto richiesto(anche ogni ora) tanto spesso quanto richiesto(anche ogni ora)

Giornalmente la dose regolare deve essereGiornalmente la dose regolare deve essere aggiustata in funzione delle “rescue”.aggiustata in funzione delle “rescue”.

Il Breakthrough pain è definito come

una transitoria esacerbazione del dolore che insorge in un paziente, altrimenti con un buon controllo del dolore, in terapia cronica con oppioidi

Portenoy RK. Pain 1990Portenoy RK. Pain 1990

• La registrazione delle dosi richieste per il La registrazione delle dosi richieste per il breakthough pain è usata per aggiustare la breakthough pain è usata per aggiustare la dose giornaliera:dose giornaliera:

dosi breakthrough mg/die + dosi programmatedosi breakthrough mg/die + dosi programmate

nuova dose/dienuova dose/die = nuova dose ogni 4 ore = nuova dose ogni 4 ore

66

Morfina CR 30 mg Morfina CR 30 mg ogni 12 hogni 12 h

60 mg/die60 mg/die

Rescue doses 10 mg Rescue doses 10 mg 2-4/die2-4/die

Morfina CR 30 mg Morfina CR 30 mg ogni 8 hogni 8 h

90 mg/die90 mg/die

VAS 4-6VAS 4-6

VAS 2-4VAS 2-4

Rescue doses 10 mg Rescue doses 10 mg 1-2/die1-2/die

Warfield CA. Cancer 1998

MORFINA Slow ReleaseMORFINA Slow Release

• Matrice lipidica ottenuta con alcool Matrice lipidica ottenuta con alcool acetostearilicoacetostearilico

• Rivestimento di idrogel idrofilo di Rivestimento di idrogel idrofilo di idrossietilcellulosaidrossietilcellulosa

• Migrazione del principio attivo Migrazione del principio attivo attraverso il gel dopo degradazione attraverso il gel dopo degradazione della matrice lipidica da parte delle della matrice lipidica da parte delle lipasi intestinalilipasi intestinali

MORFINA Slow ReleaseMORFINA Slow Release

• L’assunzione di Morfina SR a digiuno o dopo L’assunzione di Morfina SR a digiuno o dopo pasto non fa modificare i parametri pasto non fa modificare i parametri farmacocineticifarmacocinetici

• T max Pasto T max Pasto 2,5 h2,5 h• T max DigiunoT max Digiuno 2,4 h2,4 h• C max PastoC max Pasto 8,22 ng / ml8,22 ng / ml• C max DigiunoC max Digiuno 8,53 ng / ml 8,53 ng / ml

R. Kaiko Hosp J 1990R. Kaiko Hosp J 1990

Morfina sublingualeMorfina sublinguale

Coluzzi PH. JPSM 1998Coluzzi PH. JPSM 1998

liposolubililiposolubili

non ionizzati a pH fisiologico oralenon ionizzati a pH fisiologico orale

alta potenzaalta potenza

basso coefficiente di partizionebasso coefficiente di partizione

Morfina:Morfina:

idrosolubileidrosolubile

10%10%

bassa potenzabassa potenza

0,000010,00001

La morfina La morfina nonnon ha un profilo farmacologico favorevole ha un profilo farmacologico favorevole all’assorbimento per all’assorbimento per via sublingualevia sublinguale

TmaxTmaxOraleOrale 0,8 ± 0,35 h0,8 ± 0,35 h SublingualeSublinguale 1,75 ± 1,30 h1,75 ± 1,30 h

Assorbimento sublinguale:Assorbimento sublinguale:

Utilizzo degli oppiaceiUtilizzo degli oppiacei

• Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose “giusta” è quella che allevia il la dose “giusta” è quella che allevia il dolore del paziente.dolore del paziente.

• I dosaggi, il tipo e la via di I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, l’età del caratteristiche del dolore, l’età del paziente e le condizioni mediche paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di infusione disponibili.tecnici di infusione disponibili.


Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un ruolo nel trattamento del dolore oncologico. ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La scelta di uno piuttosto che di un altro La scelta di uno piuttosto che di un altro dipende dalla disponibilità, dalla via di dipende dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dall’efficacia e dalla somministrazione, dall’efficacia e dalla tollerabilità.tollerabilità.

C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996


Le ragioni per passare dalla Le ragioni per passare dalla somministrazione orale a un’altra via sono somministrazione orale a un’altra via sono legate al fatto che il paziente non riesce a legate al fatto che il paziente non riesce a deglutire, che l’analgesico sta causando deglutire, che l’analgesico sta causando effetti avversi incontrollabili o intollerabili effetti avversi incontrollabili o intollerabili o che l’analgesico non ha effetto.o che l’analgesico non ha effetto.


Secondo una ricerca recente, i medici che Secondo una ricerca recente, i medici che volevano ridurre la tossicità degli oppiacei volevano ridurre la tossicità degli oppiacei tendevano a passare a un altro farmaco, tendevano a passare a un altro farmaco, mentre quelli che volevano rendere la mentre quelli che volevano rendere la terapia più comoda o meno invasiva terapia più comoda o meno invasiva tendevano a passare a un’altra via di tendevano a passare a un’altra via di somministrazione.somministrazione.

C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidi

• SedazioneSedazione• NauseaNausea• StipsiStipsi• Depressione Depressione

respiratoriarespiratoria• Prurito, Prurito,

anafilassi, anafilassi, ritenzione ritenzione urinaria, urinaria, salivazionesalivazione

• Edema polmonareEdema polmonare• Effetti sul SNC:Effetti sul SNC:

-alterazioni cognitive-alterazioni cognitive-allucinazioni-allucinazioni-mioclono-mioclono-epilessia / grande male-epilessia / grande male-iperalgesia / allodinia-iperalgesia / allodinia-sedazione severa / -sedazione severa / comacoma

TradizionaliTradizionali EmergentiEmergenti

Paura di tolleranzaPaura di tolleranzadipendenza fisicadipendenza fisica

e tossicodipendenzae tossicodipendenza

SOTTOTRATTAMENTOSOTTOTRATTAMENTO

Timore degli effetti collateraliTimore degli effetti collaterali++

variabilità farmacocinetica e variabilità farmacocinetica e farmacodinamicafarmacodinamica

RISPOSTA AGLI OPPIOIDI RISPOSTA AGLI OPPIOIDI INADEGUATAINADEGUATA

Decalogo per l’uso Decalogo per l’uso della Morfinadella Morfina

• Adottare la somministrazione orale (ogni Adottare la somministrazione orale (ogni volta che sia possibile).volta che sia possibile).

• Individualizzare le dosi. La dose ottimale è Individualizzare le dosi. La dose ottimale è quella che riesce a controllare il dolore quella che riesce a controllare il dolore per un tempo adeguato. La dose può essere per un tempo adeguato. La dose può essere aumentata secondo le necessità fino alla aumentata secondo le necessità fino alla comparsa di effetti indesiderati. comparsa di effetti indesiderati.

F. De Conno Pathos 1999F. De Conno Pathos 1999


• Aumentare la dose del 30-50% ogni 24 Aumentare la dose del 30-50% ogni 24 - 48h.- 48h.

• Somministrare la morfina ad intervalli Somministrare la morfina ad intervalli prefissati, mai al bisogno. L’intervallo prefissati, mai al bisogno. L’intervallo può variare in base alle caratteristiche può variare in base alle caratteristiche farmacocinetiche delle formulazioni farmacocinetiche delle formulazioni adottate.adottate.


• Prescrivere la Morfina a tempi adeguati.Prescrivere la Morfina a tempi adeguati.• Conoscere le caratteristiche Conoscere le caratteristiche

farmacocinetiche della morfina. farmacocinetiche della morfina. E’ importante disporre di ampie E’ importante disporre di ampie informazioni e di una certa pratica su informazioni e di una certa pratica su efficacia, durata d’azione, effetti efficacia, durata d’azione, effetti collaterali e misure per controllarli. collaterali e misure per controllarli. Nausea, vomito e costipazione sono Nausea, vomito e costipazione sono effetti indesiderati iniziali.effetti indesiderati iniziali.


• Prevenire la sindrome da sospensione. Prevenire la sindrome da sospensione. Il trattamento morfinico non va mai sospeso Il trattamento morfinico non va mai sospeso

bruscamente ma ridotto fino alla completa bruscamente ma ridotto fino alla completa sospensione. Quando è usata a scopo sospensione. Quando è usata a scopo analgesico non da mai fenomeni di analgesico non da mai fenomeni di dipendenza.dipendenza.

• Associare gli opportuni adiuvanti, Associare gli opportuni adiuvanti, potenziando l’effetto analgesico.potenziando l’effetto analgesico.

Decalogo per l’uso Decalogo per l’uso della Morfina.della Morfina.

Offrire un adeguato supporto alle Offrire un adeguato supporto alle famiglie. Gli aspetti psico-emotivi famiglie. Gli aspetti psico-emotivi sono di grandissima importanza. sono di grandissima importanza. Occorre fornire informazioni chiare e Occorre fornire informazioni chiare e precise ed assicurarsi che siano state precise ed assicurarsi che siano state recepite in maniera corretta sia dal recepite in maniera corretta sia dal paziente che dai parenti.paziente che dai parenti.


Controllare anche lo stato psicologico del Controllare anche lo stato psicologico del paziente. paziente. Insonnia, ansietà, depressione vanno Insonnia, ansietà, depressione vanno diagnosticate e trattate tempestivamente. diagnosticate e trattate tempestivamente. I risultati positivi saranno miglioramento I risultati positivi saranno miglioramento della qualità del sonno, maggior appetito e della qualità del sonno, maggior appetito e comunicazione più efficace con l’ambiente comunicazione più efficace con l’ambiente circostante.circostante.

I preconcetti più diffusi I preconcetti più diffusi sull’uso della morfina.sull’uso della morfina.

• Il paziente diviene Il paziente diviene psicologicamente dipendente.psicologicamente dipendente.

• La morfina per os è inefficace.La morfina per os è inefficace.


• Il paziente userà la morfina per Il paziente userà la morfina per suicidarsi.suicidarsi.

• La morfina causa euforia.La morfina causa euforia.

F. De Conno Pathos 1999F. De Conno Pathos 1999


• Il paziente diventerà tollerante alla Il paziente diventerà tollerante alla morfina fino alla completa inefficacia morfina fino alla completa inefficacia del farmaco.del farmaco.

• La morfina produce depressione La morfina produce depressione respiratoria.respiratoria.

NUOVI FARMACINUOVI FARMACI

FENTANYLFENTANYL

Agonista oppioide puro, da 75 a 100 volte più Agonista oppioide puro, da 75 a 100 volte più potente della morfina.potente della morfina.

Altamente solubile nei lipidi.Altamente solubile nei lipidi.

Penetra la barriera ematoencefalica.Penetra la barriera ematoencefalica.

Selettiva affinità per i recettori Selettiva affinità per i recettori µµ ..

Fentanyl TTSFentanyl TTS

Durogesic®Durogesic®

Una via di Una via di somministrazione che somministrazione che privilegia la non invasività privilegia la non invasività è quella transdermica è quella transdermica che dà la possibilità di che dà la possibilità di cedere costantemente il cedere costantemente il farmaco nell’arco delle farmaco nell’arco delle 24h.24h.

Criteri di efficacia per un farmaco Criteri di efficacia per un farmaco in un sistema transdermicoin un sistema transdermico

• Basso Peso MolecolareBasso Peso Molecolare per attraversare la cute in quantità per attraversare la cute in quantità

sufficientesufficiente• Liposolubilità e IdrosolubilitàLiposolubilità e Idrosolubilità per penetrare lo strato corneo ed i per penetrare lo strato corneo ed i

tessuti dell’epidermide e del dermatessuti dell’epidermide e del derma

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®Gel di fentanylGel di fentanyl

IDROSSIETILCELLULOIDROSSIETILCELLULOSA + ETANOLOSA + ETANOLO

Pellicola removibilePellicola removibile

Membrana di Membrana di etilen-vinil-acetatoetilen-vinil-acetato

Adesivo a base Adesivo a base di siliconedi silicone

Film di poliestereFilm di poliestereIntensificatore Intensificatore di flussodi flusso

• La cessione del Fentanyl La cessione del Fentanyl è dovuta al gradiente di è dovuta al gradiente di concentrazione tra concentrazione tra reservoirreservoir e cute. e cute.

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

• La costante di permeabilita’ La costante di permeabilita’ della cute per il Fentanyl e’ della cute per il Fentanyl e’ 0,0125 ml/ cm2 / h0,0125 ml/ cm2 / h

• Il flusso cutaneo al torace e’ Il flusso cutaneo al torace e’ tra 0,0122 - 0,0224 ml tra 0,0122 - 0,0224 ml /cm2 / min /cm2 / min

La cessione del La cessione del Fentanyl alla cute è Fentanyl alla cute è indipendente dalla indipendente dalla temperaturatemperatura e dal e dal flusso sanguignoflusso sanguigno cutaneo, dipende cutaneo, dipende invece dalla invece dalla permeabilità della permeabilità della cutecute e dalle e dalle caratteristiche della caratteristiche della membrana membrana microporosamicroporosa. .

Fentanyl TTSFentanyl TTS : Durogesic® : Durogesic®


• La biodisponibilità del Fentanyl TTS è all’incirca La biodisponibilità del Fentanyl TTS è all’incirca del 92%, quindi non vi è una significativa del 92%, quindi non vi è una significativa degradazione della sostanza da parte della flora degradazione della sostanza da parte della flora batterica o del metabolismo cutanei.batterica o del metabolismo cutanei.

• L’uso transdermico evita il metabolismo di primo L’uso transdermico evita il metabolismo di primo passaggio epatico.passaggio epatico.

• Viene rilasciato a una dose costante, Viene rilasciato a una dose costante, proporzionale alla superficie del cerotto.proporzionale alla superficie del cerotto.

• Per ottenere livelli più elevati di farmaco, è Per ottenere livelli più elevati di farmaco, è possibile utilizzare più cerotti.possibile utilizzare più cerotti.

DOSE mcg/h

SIZE cm2

Fentanyl mg

Durogesic 25 25 10 2.5

Durogesic 50 50 20 5

Durogesic 75 75 30 7.5

Durogesic 100 10 40 10



Biodisponibilità 92% Biodisponibilità 92% DOSE ASSORBITA TRANSDERMICAMENTEDOSE ASSORBITA TRANSDERMICAMENTEQUANTITA’ CEDUTA DAL TTSQUANTITA’ CEDUTA DAL TTS

CCmax max = 25-100 = 25-100 µµg/hg/h

Ritardo nel raggiungere la MEC=Ritardo nel raggiungere la MEC= 12h12hACCUMULO DEPOT DEL FARMACO NELLA CUTE AD DI SOTTO ACCUMULO DEPOT DEL FARMACO NELLA CUTE AD DI SOTTO DEL SISTEMA TRANSDERMICO PRIMA DELLA DIFFUSIONE DEL SISTEMA TRANSDERMICO PRIMA DELLA DIFFUSIONE NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICANELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

Ritardo nel raggiungere la CRitardo nel raggiungere la Cmaxmax == 17-48h17-48h

Metabolismo: Metabolismo: fegatofegato, reni, reni

• Each patch contains a 72-hour supply of fentanyl, which is passively absorbed through the skin over this period. • Levels in plasma rise slowly over 12 to 18 hours after patch placement, and the dosage form has an elimination half-life of 21 hours. • Therefore, unlike intravenous fentanyl, the transdermal administration of fentanyl is not suitable for rapid dose titration.

(Payne, 1992; Portenoy, Southam, Gupta, et al., 1993)


• Transdermal fentanyl should be considered when patients have relatively constant pain with infrequent episodes of breakthrough pain such that rapid increases or decreases in pain intensity are not anticipated. • As with other long acting analgesics, all patients should be provided with oral or parenteral rapidly acting short duration opioids to manage breakthrough pain.

(Portenoy and Hagen, 1990).


Morfinai.m. mg

Morfinaos mg

FentanylTTS mg/h

10 30 /

30 90 25

60 180 50

DOSI EQUIANALGESICHEDOSI EQUIANALGESICHE

ActiqActiqOral transmucosal fentanyl citrate Oral transmucosal fentanyl citrate

Luglio 2002Luglio 2002

Benefits of (OT) Drug Delivery System

• Rapid onset of actionRapid onset of action

• Controllable dose-to-Controllable dose-to-effecteffect

• Improved safetyImproved safety

• ConvenienceConvenience

• Non-invasive, non-Non-invasive, non-threateningthreatening

• Cost-effectiveCost-effective

4.00”

3.25”

diam 0.500”

Oral Transmucosal (OT) Oral Transmucosal (OT) TechnologyTechnology

Oral Mucosa PhysiologyOral Mucosa Physiology• Large surface areaLarge surface area• Uniform temperatureUniform temperature• High permeabilityHigh permeability• Well vascularizedWell vascularized• Facilitates rapid Facilitates rapid

absorptionabsorption

Transcellular for:Transcellular for:• LipophilicLipophilic

– eg, fentanyleg, fentanyl

• UnionizedUnionized

Paracellular for:Paracellular for:• HydrophilicHydrophilic

– eg, morphineeg, morphine

• IonizedIonized

Oral Mucosa Absorption Oral Mucosa Absorption PathwaysPathways

Absorption of Opioids from Absorption of Opioids from Oral CavityOral Cavity

0

1020

30

40

5060

70

80

Mea

n %

Abs

orbe

dM

ean

% A

bsor

bed

Morph

ine (5

.0)

Oxyco

done

(2.5)

Levo

rpha

nol (1

.0)

Hydro

morph

one (

1.0)

Naloxo

ne (1

.0)

Metha

done

(5.0)

Heroin

(2.5)

Metha

done

(0.8)

Fenta

nyl (0

.5)

Bupr

enor

phen

(0.1)

Opioid (Dose in mg)Opioid (Dose in mg)

Actiq Fentanyl Oralet Indication Breakthrough cancer pain Pre-medication for surgery

and painful procedures Available doses (µ g/unit)

200, 400, 600, 800, 1200, 1600

100, 200, 300, 400

Patient population

Patients with chronic cancer pain who are opioid-tolerant (over 16 years)

Opioid-naive adults and children (over 2 years) Monitored, hospital setting only

Color of unit White Red

Packaging Individually sealed in child-resistant foil pouches (scissors required)

Not-child resistant

Flavoring Raspberry Raspberry

Setting Outpatient Hospital only

Total Fentanyl Bioavailability

with OTFC is 50%

25% Rapid OT absorption

25% Slow GI absorption

50% Lost to metabolism or not absorbed

50% Total bioavailability

Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.

Fentanyl: Oral Transmucosal Fentanyl: Oral Transmucosal vs Transdermal Pharmacokineticsvs Transdermal Pharmacokinetics

OTFC* Patch**(15 µg/kg) (75 µg/hr)

Cmax (mean ± SD) 2.7 ± 0.3 1.0 ± 0.1

Tmax (median) 23 min 22 hrs

Elimination T1/2 (median) 6.6 hrs 23 hrs

* Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.** Plezia PM, et al. Pharmacotherapy 1989;9(1):2-9.

Where Oral Transmucosal Technology Where Oral Transmucosal Technology Will Become the Most Appropriate RouteWill Become the Most Appropriate Route

Patient populations requiringPatient populations requiring• rapid onset of therapyrapid onset of therapy• noninvasivenessnoninvasiveness• convenience, low technical requirementsconvenience, low technical requirements• cost-effectivenesscost-effectiveness

Agents which areAgents which are• lipophiliclipophilic• potentpotent• unionizedunionized

Indications suited toIndications suited to• rapid therapeutic onsetrapid therapeutic onset• controlled dosing (titration)controlled dosing (titration)

Argomenti di Terapia del Dolore - cos.it · SA + ETANOLO Pellicola removibile Membrana di...

Documents

Transcript of Argomenti di Terapia del Dolore - cos.it · SA + ETANOLO Pellicola removibile Membrana di...