Are there limits for general anesthesia
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Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Ci sono limiti alla Anestesia generale?
Claudio Melloni
Servizio di Anestesia e Rianimazione
Ospedale degli Infermi
Faenza(RA)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
I limiti della anestesia generale
Claudio Melloni
Servizio di Anestesia e Rianimazione
Ospedale degli Infermi di Faenza
Faenza(RA)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Lecture outline
� What is GA?� GA and awareness;skipped!� Inhalations vs tiva:experience vs mathematics� PK-PD and tiva trainer:from theory to practice� From practice to theory and back to
practice-……………….� We cannot became what we need to
be by remaining what we are(Maxwell De Pree,Author and Chairman Emeritus,Hermann Miller Inc,Zeeland .Michigan)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Definitions of anaesthesiaDefinitions of anaesthesiaRees & Gray 1950,Gray 1960Rees & Gray 1950,Gray 1960
Drug induced uncosciousness:the patient does not perceive nor recall noxious stimulationDrug induced uncosciousness:the patient does not perceive nor recall noxious stimulation
Prys-Roberts C. Anaesthesia: a practical or impractical construct? [editorial]. Br J Anaesth 1987; 59:1341-5.Prys-Roberts C. Anaesthesia: a practical or impractical construct? [editorial]. Br J Anaesth 1987; 59:1341-5.
Paralysis uncosciousness & attenuation of the stress responseParalysis uncosciousness & attenuation of the stress response
Pinsker MC. Anesthesia: a pragmatic construct. Anesth Analg 1986; 65:819-20.Pinsker MC. Anesthesia: a pragmatic construct. Anesth Analg 1986; 65:819-20.
Sensory block,motor block,block of reflexes,mental blockSensory block,motor block,block of reflexes,mental block
WoodbrigeWoodbrige
All separate effects useful to protect the patient from the stress of surgeryAll separate effects useful to protect the patient from the stress of surgery
Kissin I, Gelman S. Components of anaesthesia. Br J Anaesth 1988; 61:237-42.Kissin I, Gelman S. Components of anaesthesia. Br J Anaesth 1988; 61:237-42.
Reversible oblivion and immobilityReversible oblivion and immobility
Eger EI II. What is general anesthetic action? [editorial]. Anesth Analg 1993; 77:408.Eger EI II. What is general anesthetic action? [editorial]. Anesth Analg 1993; 77:408.
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Modern balanced anesthesiaModern balanced anesthesiaDo they fir together?Do they fir together?
HypnosisHypnosis AmnesiaAmnesia AnalgesiaAnalgesia Muscle relaxationMuscle relaxation
Stress protectionStress protection Reflexes protectionReflexes protection Absence of movementAbsence of movement
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MuscleMusclerelaxationrelaxation
Control ofControl ofstress stress
responseresponse
UnconsciousnessUnconsciousness
Hypnotics + inhalation agentsHypnotics + inhalation agents
Muscle relaxantsMuscle relaxantsAnalgesicAnalgesic
drugsdrugs
Modern balanced anesthesiaModern balanced anesthesia
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Assessing anesthetic depthAssessing anesthetic depth
Autonomic signsAutonomic signs HR,BP,sweat,tears(PRST score...)HR,BP,sweat,tears(PRST score...)
Somatic signsSomatic signs moving,coughing.breathing...moving,coughing.breathing...
Response to stimulationResponse to stimulationvoice,eyelashreflex,pinprick,incision,intubation,visceraltraction
voice,eyelashreflex,pinprick,incision,intubation,visceraltraction
Anesthetic concentrationAnesthetic concentrationMAC,plasma conc,effect site conc....MAC,plasma conc,effect site conc....
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MACMAC
Macawake50-95
Macawake50-95
Anestheticalveolarconcentrationpreventingawareness in 50%or 95% ofsubjects…(Stoelting1970);
Anestheticalveolarconcentrationpreventingawareness in 50%or 95% ofsubjects…(Stoelting1970);
MACMAC
Minimum alveolarconcentration ofanestheticpreventing movementin response toincision in 50-95% ofsubjects..
Minimum alveolarconcentration ofanestheticpreventing movementin response toincision in 50-95% ofsubjects..
MAC bar50-95MAC bar50-95
Minimum alveolarconcentration ofanesthetic preventingstress response tosurgical stimulation in50-95% of patients
Minimum alveolarconcentration ofanesthetic preventingstress response tosurgical stimulation in50-95% of patients
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MAC TablesMAC Tables
MacawakeMacawake
MAC inO2MAC inO2
MAC inN2O 60%MAC inN2O 60%
MACbarMACbar
halothanehalothane 0.410.41 0.70.7 0.30.3 1.3Mac1.3Mac
isofluraneisoflurane 0.380.38 1.141.14 0.500.50 1.3 Mac1.3 Mac
sevofluranesevoflurane 0.620.62 22 0.600.60 1.5 Mac1.5 Mac
desfluranedesflurane 2.422.42 66 2.832.83 1.5 Mac1.5 Mac
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MAC PyramidMAC Pyramid
Stressresponsecontrol
Stressresponse
controlMAC barMAC bar
MovementMovement
MACMAC
UncosciousnessUncosciousness
Mac awakeMac awake
fraction of MAC
0.5
1.0
1.5
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MuscleMusclerelaxationrelaxation
Control ofControl ofstress stress
responseresponse
UnconsciousnessUnconsciousness
Inhalation agents
Muscle relaxantsMuscle relaxants Analgesic drugsAnalgesic drugs
NeurolepticsNeuroleptics
Hypnotics and BDZs
Drugs for general anesthesiaDrugs for general anesthesia
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balance of anesthesiabalance of anesthesia
AnesthesiaAnesthesia
respiratorydepressionrespiratorydepression
cardiovasculardepression
cardiovasculardepression
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Steady state alveolar concentrationSteady state alveolar concentrationwhat does it meanswhat does it means
PA=kCAPA=kCA
where PA is maintained at a constant value forat least 10 minwhere PA is maintained at a constant value forat least 10 min
PA=CA=BrainPA=CA=Brain
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Rate of rise of alveolar(FA) anesthetic concentration toward the inspired (Fi) concentration
Min .of administration
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Logistic regression curves relating end tidal isoflurane concentrations and multiple stimulations Zbinden AM, Maggiorini M, Petersen-Felix S, Lauber R, Thomson DA, Minder CE: Anesthetic depth defined using multiple noxious stimuli during isoflurane/oxygen anesthesia: I. Motor reactions. ANESTHESIOLOGY 80:253-260, 1994
Tetanic stimulation
IntubationTrapezius squeeze
Laringoscopy
Skin incision
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EFFE
TTO
CONCENTRAZIONE
Concentration/effect curves for iv drugs
Inclinazione margine terapeutico
EC50 ED50
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Pro
bab
ilit
y of
no-
res
pon
seCp50 concept
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Isobolograms:
A: additive
B: sinergistic
C: infraadditive
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Interaction between propofol, midazolam and alfentanil for LOC
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IOT induzione mantenim. risveglio sedazione0
2
4
6
8
10
12
con
cen
traz
ion
e em
atic
a d
i p
rop
ofo
l ( µ
g/m
l)
Maitre PO, 1994
?
Propofol: effective Cp50 relative to different stimulations
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10
8
6
4
2
0sedazione TIVA: minore: maggiore: TIVA: Propofol- Propofol- Propofol- solo Propofol oppioide N2O N2O
Pro
po
fol (
mg
/ml)
Propofol: relationship between plasma concentration and CNS depression
Shafer SL, Stanski DR, 1991
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Loss of consciousnessLoss of consciousnessknowledge ofknowledge of
LOCLOC
time to peakeffect
time to peakeffect
haemodynamiceffects
haemodynamiceffects
impact ofdrug
combination
impact ofdrug
combination
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Loading dose correctedLoading dose corrected
loading doseloading dosebased on Vdincorporating thebiophase
based on Vdincorporating thebiophase
drug choiceand timing
drug choiceand timing
based on Keo andits time to peakeffect
based on Keo andits time to peakeffect
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Vpeak effectVpeak effectProportionality constant which,when multiplied by the target concentration,
should produce the desired peak effect in the number of minutes noted.Proportionality constant which,when multiplied by the target concentration,
should produce the desired peak effect in the number of minutes noted.
V peakeffect(Lt)V peakeffect(Lt)
Time to peakeffect(min)Time to peakeffect(min)
fentanylfentanyl 7575 3,63,6
alfentanilalfentanil 5959 1,41,4
sufentanilsufentanil 8989 5,65,6
propofolpropofol 2424 22Shafer SL,Kern DE,Stanki DR
.The scientific basis of infusion techniques in anesthesia .North Reading,Ma.Bard
Medical Division 1990.
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Time course of serum concentration versus EEG spectral edge:Remifentanil
(Anesthesiology 84:821-33,1996)
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Fentanyl(150 microgr/kg) and EEG (Anesthesiology 90,566-99,1999)
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Ausems ME, Vuyk J, Hug CC Jr, Stanski DR. Comparison of a computer assisted infusion versus intermittent bolus administration of alfentanil as a supplement to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anesthesiology 1988; 68:851-61.
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The interaction between fentanyl and isoflurane(BJA 1998,81,38-50)
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Interaction between remifentanil and isofluraneIsoflurane concentration reduction by increasing remifentanil whole blood concentration.Anesthesiology 85:721-8, 1996
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Mac reduction of desflurane by fentanyl Sebel PS., Glass PSA,Fletcher JE,Murphy M,Gallagher C,Quill T.Reduction of rhe Mac of desflurane with fentanyl. Anesthesiology76:52-59, 1992
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Sevoflurane Mac awake reduction by fentanylKatoh T,Iked K. The Effects of Fentanyl on Sevoflurane Requirements for Loss of Consciousness
and Skin Incision ANESTHESIOLOGY 1998; 88:5—6.
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MAC reduction of isoflurane by sufentanil
+:no movement-:movement
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Plasma alfentanil vs propofol blood concentrations for 95% probability of no response to surgical stimulation(Vuyk et al.Propofol Anesthesia and Rational Opioid Selection: Determination of Optimal EC50-EC95 Propofol—Opioid Concentrations that Assure Adequate Anesthesia and a Rapid Return of Consciousness Anesthesiology87:1549-62, 1997
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manual opioid infusion schemesmanual opioid infusion schemesfrom many sources...from many sources...
drugdrug plasma targetconcentation(ngml)plasma targetconcentation(ngml) bolus(microgr/kg)bolus(microgr/kg)
infusion rate(microgr/kg/mininfusion rate(microgr/kg/min
fentanylfentanyl 11 33 0.0200.020
fentanylfentanyl 44 1010 0.0700.070
alfentanilalfentanil 4040 2020 0.250.25
alfentanilalfentanil 160160 8080 1.001.00
sufentanilsufentanil 0.150.15 0.150.15 0.0030.003
sufentanilsufentanil 0.500.50 0.500.50 0.0100.010
remifentanilremifentanil 66 11 0.020.02
remifentanilremifentanil 12-2012-20 1-21-2 0.4-1.00.4-1.0
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Fiset, P. Practical pharmacokinetics as applied to our daily anesthesia practice .Can J Anesth 1999 / 46 / R122-R126
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Finestra terapeuticaFinestra terapeuticaoppioidioppioidi
fent(ng/ml)fent(ng/ml) alfent(ng/ml)alfent(ng/ml) sufent(ng/ml)sufent(ng/ml)
induz & intub contpsinduz & intub contps
3-53-5 250-400250-400 0,4-0,60,4-0,6
induz & intub conN2Oinduz & intub conN2O
8-108-10 400-750400-750 0,8-1,20,8-1,2
mant conN2O+inhalatmant conN2O+inhalat
1.5-41.5-4 100-300100-300 0,25-0,50,25-0,5
mant con N2O solomant con N2O solo 1.5-101.5-10 100-750100-750 0,25-10,25-1
mant con O2 solomant con O2 solo 15-60 1000-40001000-4000 00
RS suff all'emergRS suff all'emerg 1,5 125125 0,250,25
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TCI systems
From clinical experience and literature recommendations to target concentration ,where the system calculates the infusion rate necessary to achieve that concentration over time
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Kinetic-dynamic dissociation and the effect compartment
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Pharmacokinetic parameters for PropofolPharmacokinetic parameters for PropofolGepts Anesth Analg 66;1256;1987 & Marsh.BJA 67;41:1991 &Gepts Anesth Analg 66;1256;1987 & Marsh.BJA 67;41:1991 &
GeptsGepts MarshMarsh
V1V1 767767 228 ml/kg228 ml/kg
K10K10 0.0350.035 0.119/min0.119/min
KeoKeo 0.630.63 0.26/min0.26/min
K12K12 0.28660.2866 0.114/min0.114/min
K21K21 0.08660.0866 0.055/min0.055/min
K13K13 0.27300.2730 0.0419/min0.0419/min
K31K31 0.0360.036 0.0033/min0.0033/min
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PharmacodynamicsPharmacodynamicsassumptionsassumptions
MEACMEAC
fent:0.6ng/mlfent:0.6ng/ml
Respdepression
Respdepression
>2 ng/ml>2 ng/ml
MACreduction
MACreduction CSHTCSHT
RecoveryRecovery
ED95 intraop for surgery/ED95 for recovery of consciousness & spont.resp.ED95 intraop for surgery/ED95 for recovery of consciousness & spont.resp.
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Decrement times of desflurane,sevoflurane,isoflurane and enflurane as a function of the duration of anesthetic administration Bailey, J M.Anesth Analg 1997; 85:681-6
50%
80%
90%
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Some significant decrement times for the modern inhalatory agents.
0102030405060708090
100
min
50% decr.times 80% decr times after60 min
90% decr times after300 min
desfluranesevofluraneisofluraneenflurane
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Context sensitive half times as a function of infusion duration
remifentanil
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Three dimensional surface
isobolograms relating drugs A & B with probability
of no response;two dimensional
isobolograms only produces the line
at 50% probability….
Minto CF, et al: Anesthesiology 92,1603-15,2000
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� The software used in this investigation and other software useful for modeling dose—response surfaces is available via the World Wide Web at URL http://pkpd.icon.palo-alto.med.va.gov in the directory interaction.dir. The Appendices for this article and the data set used for the analysis can be found on the ANESTHESIOLOGY Web site (www.anesthesiology.org).
� Address reprint requests to Dr. Shafer: Pharsight Corporation, 800 West El Camino Real # 200, Mountain View, California 94040. Address electronic mail to: [email protected]
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Response surface for each
of the paired interactions.Max effect is failure to open eyes to verbal command
Minto CF, et al: Anesthesiology 92,1603-15,2000
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time
Propofol blood concOpioid blood concentration
Three dimensional planes in the graphs from Vuyk et al.
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time
Propofol blood concOpioid blood concentration
Three dimensional planes in the graphs from Vuyk et al.
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Diprifusor
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Calculations behind the target……
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The “Tiva trainer”Blood
conc(target)
Effect site concentration
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Controlling the effect site concentration of propofol with Diprifusor……….
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Graphical TCI
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TCI and monitoring
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PK-PD & surgery…
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Closing the loop..
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SurgerySurgery StimulationStimulation
ArousalArousalMovementMovement
Autonomic effectsAutonomic effects
AwarenessAwareness
recallrecall
analgesics
hypnotics
anxyolysis
Amnesia
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Closing the loop:Servoanesthesia(AEP by GC Kenny)
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Theory and practice:1
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Theory and practice:2
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Theory and practice:3
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Theory and practice:4
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Theory and practice:5
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Theory and practice:6
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New definition of anesthesi..ology
� Anesthesiology ..is the practice of pharmacology synergism using central nervous system depressant..T.D.Egan ,2003 .
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
I have made this letter longer thanusual, because I lack the time tomake it short.
I have made this letter longer thanusual, because I lack the time tomake it short.
Blaise PascalBlaise Pascal
(lecture)