Appunti Da Il Matt Di Farmacologia

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Farmacologia Generale Definizioni: Farmaco: sostanza in grado di indurre modificazioni delle funzioni biologiche. Attività: concetto che esprime la possibilità che la somministrazione del farmaco possa provocare effetti farmacodinamici (variazioni delle funzioni biologiche), non necessariamente benefici. Efficacia: (efficacy) capacità del farmaco di indurre l'effetto terapeutico atteso. Efficacia reale (effectiveness): dimostrazione dell'effetto terapeutico atteso (endpoint) nelle reali condizioni d'uso e con le conseguenze dell'impiego del farmaco (efficacia nelle reali condizioni cliniche). Questa è una valutazione clinica mentre le precedenti sono valutazioni sperimentali. Farmacodinamica: ciò che il farmaco fa sull'organismo – le azioni principali e le azioni indesiderate. Farmacocinetica: ciò che l'organismo fa del farmaco – assorbimento, distribuzione, trasformazione, eliminazione. La natura dei farmaci: I farmaci possono avere caratteristiche diverse rispetto a: Natura fisica: solidi, liquidi o gassosi. In ogni caso il farmaco deve essere capace di permeare la cellula. Natura chimica: più spesso i farmaci sono delle sostanze organiche, di solito acidi o basi deboli. Comunemente i farmaci sono composti liposolubili (un certo grado di liposolubilità è necessario perché il farmaco possa essere assorbito) Dimensioni: sono variabili da ioni (litio) a macromolecole proteiche fino a 60kD. Farmacodinamica Meccanismi d'azione: La maggioranza dei farmaci ha azioni recettoriali in quanto agiscono su bersagli molecolari che hanno un ruolo regolatore. In pochi casi i farmaci interagiscono con altre sostanze estranee (antidoti) o non contraggono legami con i costituenti cellulari (magnesio solfato con azione osmotica) avendo pertanto un'azione non recettoriale. 1

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Farmacologia Generale

Definizioni:

• Farmaco: sostanza in grado di indurre modificazioni delle funzioni biologiche. • Attività: concetto che esprime la possibilità che la somministrazione del farmaco

possa provocare effetti farmacodinamici (variazioni delle funzioni biologiche), non necessariamente benefici.

• Efficacia: (efficacy) capacità del farmaco di indurre l'effetto terapeutico atteso. • Efficacia reale (effectiveness): dimostrazione dell'effetto terapeutico atteso

(endpoint) nelle reali condizioni d'uso e con le conseguenze dell'impiego del farmaco (efficacia nelle reali condizioni cliniche). Questa è una valutazione clinica mentre le precedenti sono valutazioni sperimentali.

• Farmacodinamica: ciò che il farmaco fa sull'organismo – le azioni principali e le azioni indesiderate.

• Farmacocinetica: ciò che l'organismo fa del farmaco – assorbimento, distribuzione, trasformazione, eliminazione.

La natura dei farmaci: I farmaci possono avere caratteristiche diverse rispetto a:

• Natura fisica: solidi, liquidi o gassosi. In ogni caso il farmaco deve essere capace di permeare la cellula.

• Natura chimica: più spesso i farmaci sono delle sostanze organiche, di solito acidi o basi deboli. Comunemente i farmaci sono composti liposolubili (un certo grado di liposolubilità è necessario perché il farmaco possa essere assorbito)

• Dimensioni: sono variabili da ioni (litio) a macromolecole proteiche fino a 60kD.

Farmacodinamica

Meccanismi d'azione: La maggioranza dei farmaci ha azioni recettoriali in quanto agiscono su bersagli molecolari che hanno un ruolo regolatore. In pochi casi i farmaci interagiscono con altre sostanze estranee (antidoti) o non contraggono legami con i costituenti cellulari (magnesio solfato con azione osmotica) avendo pertanto un'azione non recettoriale.

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Le interazioni farmaco-recettore possono essere di diverso tipo percui sono distinti i farmaci:

• Agonisti: si legano al recettore attivandolo direttamente (canali ionici) o attivando il meccanismo di trasduzione proprio del recettore (tramite molecole accoppianti). I farmaci agonisti sono capaci di fungere da ligando abituale.

• Antagonisti: bloccano il recettore legato impedendo il legame di altre molecole. Per entrambi i tipi di interazione il legame al recettore dipende dall'affinità del farmaco. Gli antagonisti si dividono in:

o Antagonisti non competitivi: legano stabilmente il recettore indipendentemente dalla presenza delll'agonista abituale.

o Antagonisti competitivi: hanno un'azione di massa spiazzando gli agonisti abituali in base alla concentrazione. Questi principi necessitano di concentrazioni (dosi) maggiori per essere efficaci e sono quindi meno potenti.

I recettori: Viene definito recettore una molecola bersaglio specializzata in superficie o dentro la cellula che lega il farmaco e media le sue azioni. In pratica l'entità della risposta biologica dipende dal numero di complessi farmaco-recettore formati (relazione dose-effetto). Ci sono diversi tipi di recettori (di superficie e intracellulari):

• Recettori canale: canali ionici (recettori nicotinici per l'acetilcolina per esempio). Sono complessi transmembrana che, legando il farmaco, alterano direttamente i flussi ionici attraverso la membrana e quindi modificano il potenziale di membrana. Esempi: recettori nicotinici, GABA-ergici, recettori per 5-HT3.

• Recettori accoppiati a proteine G: è la famiglia più ampia in cui la trasduzione del segnale avviene tramite l'attività GTPasica della proteina G che inizia una cascata del segnale stimolando la produzione del secondo messsaggero (cAMP). Esempi: recettori α e β adrenergici.

• Recettori con attività Tyr-K intrinseca: sono costituiti da una singola catena polipeptidica transmembrana con un dominio ad attività tirosin-chinasica. Questa famiglia include i recettori per molti fattori di crescita e per alcune citochine.

• Recettori con attività GC intrinseca: guanilil-ciclasi, il secondo messaggero è il cGMP.

• Recettori dell'adesione cellulare • Recettori per le citochine: composti da due o più subunità e hanno meccanismi di

trasduzione diversi.

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• Recettori intracellulari: sono attivati da mediatori lipofili (ormoni, vitamine liposolubili, acidi retinoici) e agiscono sul genoma modificando l'espressione proteica della cellula.

Bisogna ricordare tuttavia che di solito ogni farmaco ha più di un bersaglio recettoriale, da esempio:

• Antidepressivi: questi farmaci hanno o Effetto sull'uptake di neurotrasmettitori o Effetto su canali ionici o Effetto anticolinergico

• Eritromicina: o Attività antibatterica o Agonista del recettore della motilina o Blocco del canale del K+ o Inibitore del CYP3A4

• Cisapride: o Agonista 5-HT4 o Antagonista 5-HT3 o Blocco di canale del K+

Relazione concentrazione-risposta: Utilizzando una curva dell'effetto del farmaco nel tempo si può notare come l'effetto sia equivalente alla concentrazione del farmaco. In effetti la relazione concentrazione-effetto è quasi lineare, salvo a concentrazioni estreme del farmaco (molto basse o molto alte) e ciò è riferibile al numero di legami farmaco-recettore formati.

Nella curva concentrazione effetto notiamo questo andamento sigmoideuna porzione lineare (esprimendo la concentrazione in una scala logaritmicaquesta curva possiamo definire alcuni

o con

). In

par e• nza della am tri legati all'effetto del farmaco:

Pendenza (slope): la pendeporzione lineare esprime il

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cambiamento dell'effetto al cambiare della dose. Più ripida è la pendenza più ampie saranno le variazioni dell'effetto anche con piccole variazioni della dose

• assimo

di

o del 5

essaria più potente è il farmaco.

ariabilità della risposta:

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te spostata a

e,

se 50%)

rato.

rmaco – quanto più grande è l'indice terapeutico tanto più sicuro è il farmaco.

(della concentrazione). Efficacia massima: il meffetto raggiungibile. Potenza: la potenza del farmaco è ricavata dal valore assolutoconcentrazione del farmaco capace a produrre un effett

0% del massimo (ED50 – effective dose 50%). Più piccola è la dose nec

V Esiste una grande variabilità individuale nella risposta ai farmaci e la distribuzione nella popolazione dei vari tipi di risposta è gaussiana. Nel complesso possiamo affermare che più alta è la dose del farmaco più persone della popolazionerisponde ad esso con una cudescritta per la dose letale, ma è ovviamen

a ad andamento sigmoideo. Una curva identica viene

dosi più alte. La distanza tra le due curvo meglio la differenza tra ED50 e TD50 (toxic doviene definita indice terapeutico – rapporto tra ladose tossica e la dose che provoca l'effetto desideIT=TD50/ED50: l'indice terapeutico (IT) esprimequindi la sicurezza del fa

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Farmacocinetica La farmacocinetica studia le fasi di:

• Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Eliminazione

del farmaco nell'organismo.

Assorbimento: Ci sono due condizioni essenziali che possono ottimizzare l'assorbimento di un farmaco:

• Il farmaco deve avere un minimo grado di liposolubilità (ma anche un certo grado di idrofilia), farmaci troppo lipofili non vengono assorbiti – olio di vaselina ad esempio è una paraffina usata a scopo lassativo.

• Il pKa della molecola deve essere adatto in quanto l'assorbimento è condizionato dal grado di dissociazione del farmaco (i farmaci sono perlopiù acidi o basi deboli). Nell'esempio di acido acetilsalicilico (aspirina) questo viene meglio assorbito in ambiente gastrico quando non è dissociato. Dal momento che ha degli effetti gastrolesivi diretti (in quanto acido) va assunto dopo i pasti quando il pH gastrico è relativamente alto (attorno a 4) per minimizzare l'assorbimento gastrico. A pH basso l'aspirina si trova perlopiù in forma non dissociata e quindi maggiormente assorbibile.

I meccanismi di assorbimento dei farmaci possono essere diversi, ma la maggioranza dei farmaci è assorbita per diffusione passiva e solo poche sostanze beneficiano di trasporto carrier-mediato. I siti di assorbimento possono essere altrettanto vari in base alla via di somministrazione:

• Enterale: attraverso l'apparato gastroenterico o Orale: per os. Questa via di somministrazione è soggetta all'effetto del

primo passaggio (first pass) attraverso il circolo portale che riduce la biodisponibilità del farmaco. I vantaggi della somministrazione per bocca sono l'alta compliance, l'economicità, e la maggiore sicurezza rispetto alle iniezioni. Gli svantaggi sono la ridotta biodisponibilità, la necessità di collaborazione del paziente e la problematica palatabilità (specie nei bambini). Con la via orale ci sono alcuni fattori che modulano l'assorbimento del farmaco e sono:

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Fattori legati al farmaco: • Tempo di solubilizzazione • Presenza di eccipienti • Lipofilia del farmaco • pKa • Interazioni con altri farmaci

Fattori legati al paziente: • pH • Presenza di enzimi digestivi • Presenza di cibo nell'intestino • Presenza di malattie del tratto gastrointestinale • Attività farmaco-metabolizzante della mucosa e della flora

intestinale o Sottolinguale: bypassa il circolo portale (nitroglicerina ad esempio) o Buccale: come la sottolinguale ma la compressa è posta nel vestibolo

della bocca (tra la guancia e la gengiva). o Rettale: bypassa in parte il circolo portale ma la biodisponibilità del

farmaco è variabile. • Pareneterale: tutte le altre modalità, possono essere iniettive o non iniettive:

o Non iniettive: Cutanea: topica o transdermica. I sistemi transdermici hanno lo

scopo di effetti sistemici e hanno la caratteristica di avere una cinetica di ordine zero, cioé un rilascio di quantità costanti di farmaco in unità di tempo.

Inalatoria Mucosa

o Iniettive: Endovena (e.v.) Intramuscolo (i.m.) Sottocutanea (s/c) Intraarteriosa: Intradermica: Intratecale: Epidurale:

La somministrazione endovenosa è caratterizzata da 100% di biodisponibilità del farmaco che raggiunge direttamente il compartimento centrale (il circolo sistemico). Al contrario, la somministrazione per bocca raggiunge in media solo il 50% circa di biodisponibilità a causa del dovuto passaggio del farmaco attraverso il circolo portale e il

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filtro epatico dove viene parzialmente metabolizzato (inattivato) e preparato all'escrezione – questo fenomeno prende il nome di effetto del primo passaggio (first pass effect) caratteristico della somministrazione per os. La via intramuscolare ha effetto rapido e biodisponibilità quasi del 100%, con la via sottocutanea si ha un effetto più lento per la minore vascolarizzazione del tessuto sottocutaneo rispetto al muscolo.

Distribuzione: Arrivato nel compartimento centrale il farmaco subisce la distribuzione in periferia dove esplica la sua funzione. Nel compartimento centrale il farmaco si trova in due forme:

• Forma libera: questa quota è la quota attiva ed eliminabile • Forma legata a proteine: non filtrabile e non attiva

o Albumina o α1-glicoproteina acida: lega farmaci basici

Le due frazioni (libera e legata a proteine) sono in equilibrio tra di loro. Eventuali variazioni del legame farmaco-proteina possono modificare la quantità del farmaco libero e determinare effetti maggiori o minori del farmaco fino alla sua tossicità. La distribuzione del farmaco in periferia non è uguale per tutti i tessuti e vanno riconosciuti alcuni "santuari":

• SNC: essendo protetto dalla barriera ematoencefalica permette la penetrazione solo dei farmaci altamente lipofili. Ad esempio nel morbo di Parkinson la dopamina non può essere somministrata in quanto idrofila e non penetra la barriera, pertanto si impiega il suo precursore – levodopa - che viene decarbossilata a dopamina nel tessuto nervoso.

• Placenta: la barriera placentare ostacola il passaggio di molecole idrofile come eparina (con molte cariche negative), permettendo invece il passaggio di molecole lipofile come il warfarin. L'eparina inoltre avendo molte cariche negative ha difficoltà nell'uscire dal circolo ai tessuti e pertanto ha un basso volume di distribuzione essendo confinata quasi esclusivamente al circolo sanguigno (compartimento centrale).

Eliminazione: L'eliminazione dei farmaci coinvolge molti organi tra cui i più importanti sono il rene e il fegato, anche se cute, intestino, polmone (importante nell'eliminazione degli anestetici generali) e altri contribuiscono al processo. Il fegato interviene nel metabolismo

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dei farmaci lipofili rendendoli maggiormente idrofili e adatti pertanto all'escrezione renale. Altri farmaci sono escreti nella bile dopo i passaggi delle due fasi di reazioni metaboliche epatiche:

• Reazioni di fase I: modificazioni chimiche di riduzione, ossidazione, idrossilazione etc.

• Reazioni di fase II: coniugazione, nell'uomo sono sostanzialmente reazioni di glucuronazione. Le sostanze glucuronate subiscono le tappe metaboliche analoghe alla bilirubina (inclusa la possibilità di riassorbimento enterico dopo deconiugazione da parte della flora intestinale e quindi il ricircolo enteroepatico).

Nel rene la quota libera del farmaco viene filtrata a livello del glomerulo in modo passivo (ammettendo che sia idrosolubile o reso tale dalle reazioni metaboliche epatiche), nel tubulo renale il farmaco può essere riassorbito o secreto attivamente nel lume tubulare determinando la clearance (Cl) della sostanza.

Biodisponibilità: La biodisponibilità (F) è ricavata dall'area della curva di concentrazione nel tempo, ed è del 100% per somministrazioni endovenose. Le differenze nella biodisponibilità dello stesso farmaco possono essere dovute a differenti eccipienti (diverse forme farmaceutiche). Due formulazioni dello stesso farmaco possono avere

la stessa biodisponibilità (la stessa area sotto la curva – AUC: Area Under the Curve) ma non essere bioequivalenti perche uno dei due non raggiunge concentrazioni soglia per essere efficace. Viene definita come intervallo terapeutico la differenza tra la soglia di concentrazione plasmatica capace di dare effetti tossici (soglia tossica) e la soglia di efficacia.

Volume di distribuzione: Il volume di distribuzione (Vd) è definito come volume teorico in cui la quantità di farmaco presente si dovrebbe distribuire per dare luogo alla concentrazione presente nel plasma. Una definizione più immediata: volume teorico in cui sarebbe disciolto il farmaco se in tutto l'organismo avesse la stessa concentrazione che è misurata nel plasma.

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Più alto è il volume di distribuzione più alta è la presenza del farmaco nei tessuti. In altre parole il Vd è un indice dell'affinità del farmaco per il compartimento periferico. Vd=dose/C0 dove C0 sta per concentrazione del farmaco a tempo zero estrapolata dalla porzione discendente della curva. È da notare che per concentrazione del farmaco si intende la concentrazione totale che include sia il farmaco libero sia la quota legata a proteine. Pertanto per farmaci che rimangono confinati al plasma il Vd sarà pari a 3L mentre per farmaci che si distribuiscono facilmente nelle cellule il Vd supererà i 100L. Bisogna tener presente che farmaci lipofili con alta affinità alle proteine plasmatiche possono ugualmente avere un grande volume di distribuzione (se la loro affinità per i tessuti è ancora più alta di quella per le proteine plasmatiche). Con l'età il volume di distribuzione può crescere (per la prevalenza della massa grassa) e questo è evidente nelle benzodiazepine (lipofili) percui nell'anziano bisogna prestare attenzione a questi farmaci che possono dare effetti tossici più facilmente che nel giovane.

Clearance : La clearance (Cl) è definita come volume di plasma depurato dal farmaco in unità di tempo. Il valore totale di clearance deriva da una somma delle clearance renale, polmonare, epatica etc. Nella maggioranza dei casi la clearance totale è pressocché uguale a quella renale. Il valore di clearance è l'indice più fedele dell'efficacia dei processi di eliminazione. Mettendo la clearance in relazione ad altri parametri farmacocinetici possiamo affermare che la clearance di un farmaco è la frazione del volume di distribuzione da cui il farmaco è rimosso in unità di tempo, e questa dipende dal tempo di dimezzamento del farmaco: Cl=k×Vd, Cl=0,693Vd/t1/2 dove k è la costante di eliminazione (t-1) e t1/2 è il tempo di dimezzamento o tempo di emivita definito come il tempo necessario perché il farmaco dimezzi la propria concentrazione plasmatica.

Dal punto di vista dei meccanismi di eliminazione, la clearance renale deriva da una somma di effetti della velocità di filtrazione, la velocità di escrezione e la velocità di riassorbomento:

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Il valore di clearance del farmaco è anche un indice dei meccanismi di escrezione renali: considerando una clearance di creatinina normale di 125-130ml/min:

• Clfarmaco di 125-130ml/min: il farmaco non è né riassorbito né secreto nel tubulo • Cl < 130ml/min : il farmaco è riassorbito nel tubulo • Cl > 130ml/min : il farmaco è secreto nel lume tubulare

La clearance può subire modificazioni in terapia. I salicilati ad esempio hanno un comportamento paradosso: a bassi dosi (<2gr) riducono l'escrezione di acido urico (con meccanismo competitivo) e pertanto sono controindicati in soggetti gottosi, a dosi alte (>2gr) invece competono con il riassorbimento tubulare di acido urico favorendone l'eliminazione. La clearance può essere influenzata da molti fattori quali:

• La concentrazione plasmatica e il legame con le proteine • Liposolubilità del farmaco e grado di ionizzazione • pH urinario • Flusso urinario: in pazienti con insufficienza renale bisogna stare più attenti. • Età del paziente

Tempo di emivita:

Il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi. Rovesciando l'equazione riportata in precedenza otteniamo che il tempo di emivita è in relazione al volume di distribuzione e alla clearance del farmaco: Il tempo di dimezzamento condiziona:

• Il tempo necessario alla completa rimozione del farmaco dall'organismo • Il tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario (steady state) che

tipicamente viene raggiunto dopo 4-5 periodi pari al tempo di emivita. Il tempo di emivita caratteristico di ogni farmaco può modificarsi in condizioni patologiche varie: esempi emblematici sono insufficienza epatica o renale. In insufficienza renale la clearance si riduce e di conseguenza si allunga il tempo di emivita. Lo stato stazionario raggiunto (sempre dopo 4-5 periodi di dimezzamento) avrà una concentrazione del farmaco più alte visto l'accumulo del farmaco per deficit di eliminazione. Pertanto in insufficienza renale il dosaggio va ridotto oppure gli intervalli di somministrazione vanno dilazionati.

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La cinetica dello stato stazionario: Il tempo di emivita condiziona il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario che per la maggioranza dei farmaci (quelli con cinetica di primo ordine) èraggiunto in 4-5 tempi di emivita. Lostato stazionario è caratterizzato fluttuazioni della concentrazione del farmaco che in media tende asintoticamente alla concentrazione massima raggiungibile ad una data dose (lo stato stazionario teorico). Il tempo necessario al raggiungimento dello stato stazionario è indipendente dalla dose e richiede sempre 4-5 volte il t

1/2. Impiegando dosi più alti si raggiunge allo stato stazionario (dopo 4-5 volte l'emivita) una concentrazione stazionaria maggiore, viceversa per dosi ridotte. Aumentando la frequenza di somministrazione (ma lasciando invariata la dose complessiva nelle 24 ore) la concentrazaione stazionaria raggiunta sarà la stessa ma le oscilllazioni della concentrazione saranno ridotte. Usando farmaci con lunghi tempi di emivita (amiodarone ad esempio) per ottenere effetti rapidi raggiungendo rapidamente lo stato stazionario si può somministrare una dose grande di carico (per saturare il compartimento e arrivare subito alla concentrazione dello stato stazionario) e proseguire con dosi di mantenimento tali da contrastare l'eliminazione. Essendo la dose di carico grande può avere effetti tossici. Ricordiamo che per essere efficace la concentrazione del farmaco allo stato stazionario deve essere compresa nell'intervallo terapeutico.

Cinetica farmacologica: Cinetica di primo ordine: una percentuale (quota) costante del farmaco viene assorbita o eliminata in unità di tempo. All'aumentare della dose aumenta la quota biodisponibile del farmaco. In cinetiche di primo ordine il sistema di trasporto (in assorbimento o in

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eliminazione) del farmaco non è saturo. La maggioranza dei farmaci ha cinetica di primo ordine. Cinetica di ordine zero: una quantità costante del farmaco è assorbita o eliminata in unità di tempo. In questo caso il sistema è saturo (ad esempio tutti i carrier sono occupati), viene assorbita sempre la stessa quantità del farmaco che non cresce al crescere della dose. Per farmaci con cinetica di ordine zero il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario dipende dalla dose (dal momento che il tempo di emivita dipende dalla dose). Nella somministrazione endovena ad infusione costante la cinetica è di ordine zero perche viene infusa una quantità prefissa di farmaco e la concentrazione del farmaco non oscilla, ma per la maggioranza dei farmaci la cinetica di eliminazione è del primo ordine percui abbiamo bisogno sempre di 4-5 tempi di emivita per eliminare completamente il farmaco dall'organismo. Comunque per la stragrande maggioranza dei farmaci la cinetica è di primo ordine sia in assorbimento che in eliminazione. Alcuni esempi specifici di farmaci con cinetica di ordine zero:

• Fenitoina: cientica di ordine zero sia in assorbimento che in eliminazione. • Etanolo • Aspirina: acido acetilsalicilico, è un caso particolare in quanto di base ha un

tempo di emivita di 15 muinuti e cinetica di primo ordine a concentrazioni basse. Oltre una certa dose la cinetica diventa di ordine zero.

I meccanismi che sottostanno alla cinetica di ordine zero sono: • Sistemi di trasporto attivo: trasporto massimo carrier-mediato • Enzimi farmacometabolizzanti saturabili: citocromi (CYP450) • Cinetica di infusione continua e costante e.v. • Sistemi transdermici: rilasciano quantità costanti di famaco con azione sistemica

quale che sia il punto di applicazione cutaneo.

Variabilità di Risposta ai Farmaci Nella determinazione della variabilità di risposta concorrono diversi fattori:

• Non responde s r• Farmacogenetica e farmacogenomica • Patologie concomitanti • Interazioni farmacologiche • Compliance del paziente

La codeina (derivato dell'oppio, analgesico e antitussigeno) viene in gran parte trasformata nel fegato in morfina (ad opera del CYP2D6). Alcuni polimorfismi genici dei citocromi compromettono questa trasformazione efficiente percui alcuni soggetti con attività ridotta di questo citocromo non beneficiano di effetti analgesici della codeina (che

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ha quindi solo effetto antitusssigeno) e questi sono i non responders. Molti altri farmaci sono metabolizzati dal CYP2D6 e i polimorfismi del gene permettono di distinguere fenotipi di metabolizzatori lenti e metabolizzatori rapidi. Un altro esempio della variabilità è l'isoniazide che viene acetilata a livello epatico e questa attività enzimatica è soggetta ad un'alta variabilità nella popolazione in relazione ad alcuni polimorfismi genici percui gli acetilatori lenti saranno esposti a concentrazioni più alte del farmaco e manifesteranno con maggiore frequenza l'effetto avverso principale che è la polineuropatia. Anche nel caso di warfarin il notevole polimorfismo metabolico fa sì che la dose necessaria non possa essere determinata a priori ma aggiustata secondo gli effetti (in base all'INR) in quanto la variabilità della dose efficace è molto grande.

Le interazioni tra farmaci possono essere: • Interazioni farmaceutiche: incompatibilità farmaceutiche, ad esempio mescolare

due farmaci può farli precipitare. • Interazioni farmacodinamiche: il warfarin e l'aspirina hanno effetti addittivi sullo

stato coagulativo, inoltre entrambi sono in gran parte legati a proteine plasmatiche e la somministrazione di aspirina può spiazzare il warfarin aumentando transitoriamente la quota libera, e quindi attiva, che potrebbe avere degli effetti indesiderati. Un altro esempio di interazione farmacodinamica è il naxolone che antagonizza l'eroina spiazzandola dai recettori.

• Interazioni farmacocinetiche: molti farmaci sono capaci di modificare il metabolismo di altri farmaci. L'eritromicina ad esempio (come anche il ketoconazolo – antimicotico) è un potente inibitore enzimatico mentre i barbiturici sono degli induttori enzimatici a livello epatico. Questi sono esempi di interazioni a livello metabolico ma possono esserci delle interazioni a qualsiasi livello cinetico: assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione.

Farmaci generici: I farmaci generici sono farmaci bioequivalenti a farmaci speciali che abbiano il brevetto scaduto e che possono essere commercializzati da qualsiasi industria farmaceutica. I requisiti per un farmaco generico sono:

• Rispetto delle regole di produzione • Il costo non deve superare l'80% della preparazione speciale in quanto non ci

sono investimenti importanti nello sviluppo del farmaco. • Deve essere dimostrata la sua bioequivalenza al preparato speciale, la

bioequivalenza consiste nella sovrapponibilità delle curve cinetiche (con oscillazioni permesse di 80-125%) e più precisamente devono essere soddisfatti i seguenti 3 punti :

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o Stessa biodisponibilità (AUC – Area Under the Cu ve) ro Stesso tempo di picco o Stessa concentrazione di picco

Soddisfatti questi requisiti per definizione un farmaco generico ha la stessa efficacia e la stessa tossicità del farmaco speciale.

Effetti Avversi

Rapporto rischio/beneficio: Il rapporto rischio/beneficio è una valutazione clinica che comprende da un lato della bilancia il beneficio rappresentato dall'efficacia del farmaco e dall'altro il rischio di reazioni avverse (distinte per gravità e frequenza) e le problematiche come la percezione del rischio dal paziente e dal medico. Bisogna tener presente che l'efficacia del farmaco è un parametro dipendente da alcuni fattori:

• La gravità della malattia • L'end-point stabilito • Innovatività del farmaco: le reazioni avverse rare (1/1.000 o meno) di un farmaco

innovativo sono difficilmente apprezzabili prima della messa in commercio del preparato.

La valutazione farmacologica del rapporto rischio/beneficio è spesso complicata visto che molti farmaci hanno più di una azione, ad esempio l'eritromicina:

• Antibatterico • Agonista della motilina: a dosi antibatteriche raggiunge sicuramente

concentrazioni efficaci per agire da agonista potente della motilina causando contrazioni della muscolatura liscia gastroenterica che spiega almeno in parte i disturbi intestinali frequentemente notati come effetti avversi.

• Blocco del canale del K+: predispone ad aritmie • Inibitore del CYP3A4: interagisce con molti farmaci potenziandone l'azione.

L'indice terapeutico di un farmaco è un buon indice del rapporto rischio/beneficio dal momento che esprime la sicurezza del farmaco stesso. Attualmente si tende a considerare l'indice terapeutico non come dose letale rapportata a dose efficace ma piuttosto la dose tossica (minima dose capace di indurre effetti avversi, o dose massima tollerata) rapportata alla dose efficace. Più ampio è l'intervallo terapeutico più alta è la sicurezza del dato farmaco. La dose efficace a sua volta dipende dall'indicazione e quindi dal dosaggio giornaliero (acido acetilsalicilico: antiaggregante a dosi di 100mg, antipiretico a dosi di 500mg, analgesico con 1-2gr).

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Le penicilline ad esempio hanno un indice terapeutico molto alto perche sono praticamente prive di tossicità (salvo allergie) visto che agiscono sulla sintesi del peptidoglicano e non interferiscono con i meccanismi biochimici animali. Per contro i digitalici e gli anticoagulanti orali sono dotati di un basso indice terapeutico e si devono usare con cautela.

Meccanismi delle reazioni avverse: Ci sono alcuni meccanismi fondamentali che possono essere coinvolti nella genesi dell'effetto avverso tossico:

• Azione sullo stesso recettore: agendo sullo stesso recettore che provoca l'efetto terapeutico a dosi esagerate si provocano effetti indesiderati. Ne sono esempi: insulina, anticoagulanti orali, benzodiazepine. Fondamentalmente l'effetto avverso è provocato dall'esagerata azione del meccanismo sfruttato per l'effetto terapeutico.

• Effetti mediati da recettori diversi: farmaco attivo sia sul recettore bersaglio per l'effetto terapeutico ma cross-reagisce con un recettore diverso determinando anche un effetto tossico. Un tipico esempio sono i farmaci del simpatico con azione su beta-1 e beta-2.

• Azione mediante recettori identici distribuiti in tessuti diversi: l'azione sul tessuto bersaglio ha effetto terapeutico ma l'azione sui recettori del farmaco in altri tessuti sono responsabili degli effetti avversi. Tipicamente sono coinvolti i cortisonici (aumento della glicemia, ritenzione sodica etc.).

Classificazione delle reazioni avverse: Le reazioni avverse sono definite come reazioni nocive non intenzionali correlati da un rapporto causale all'assunzione di un farmaco. L'esistenza di un tale rapporto di causa-effetto può essere studiato solo a posteriori. Ricordiamo che in caso di una reazione avversa rara è quasi impossibile evidenziarla prima dell'immisione in commercio del farmaco. Clinicamente le reazioni avverse sono distinte in:

• Reazioni di tipo A: sono dose-correlate e pertanto sono prevedibili. Possono avere cause diverse:

o Farmaceutiche: diverse biodisponibilità e quindi un rilascio troppo rapido del principio attivo.

o Farmacocinetiche: in caso di patologie emuntorie ad esempio.

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o Farmacodinamiche: dovute a diverse sensibilità individuali (mancanza genetica della colinesterasi per esempio).

• Reazioni di tipo B: sono reazioni non dose-correlate e quindi imprevedibili. Possono avere base

o Immunologica: allergie e anafilassi (penicilline) o Non immunologica: pseudoallergie e reazioni anafilattoidi che non

derivano da unione antigene-anticorpo ma clinicamente sono indistinguibili da anafilassi allergiche (aspirina, mezzi di contrasto iodati, anestetici locali).

o Reazioni idiosincrasiche: terapia con agenti ossidanti in un paziente con deficit di G6PD esita in crisi emolitiche. Queste reazioni sono dose-dipendenti: maggiore è la dose del farmaco, maggiore sarà la gravità della crisi emolitica.

• Reazioni di tipo C: reazioni a lungo termine.

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Farmacologia del SNC

Farmacologia del Sistema Nervoso Autonomo

La trasmissione del segnale nervoso nel sistema nervoso autonomo si basa su due fibre neuronali (pre- e postgangliare) che vengono a contatto nei gangli nervosi. Il neurotrasmettitore delle fibre pregangliari è sempre acetilcolina (ACh), sia per il simpatico che per il parasimpatico, che agisce su recettori postsinaptici colinergici di tipo nicotinico.

Nelle fibre postgangliari parasimpatiche il neurotrasmettitore è la stessa ACh che agisce però su recettori muscarinici mentre le fibre simpatiche postgangliari liberano noradrenalina (NoA) la quale esplica la sua azione tramite i recettori α e β. Alcune fibre sono dopaminergiche ma queste sono un'eccezione (innervazione della muscolatura vasale del rene ad esempio). La midollare del surrene è stimolata da fibre pregangliari che liberano ACh e può essere paragonata ad un ganglio simpatico.

I nervi somatici per contro non hanno gangli periferici ma giungono direttamente

al muscolo innervato dove liberano a livello della giunzione neuromuscolare l'ACh che va ad attivare i recettori muscarinici.

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Di solito gli effetti biologici del simpatico e del parasimpatico si antagonizzano. In alcuni casi possono essere complementari. Uno schema generale degli effetti autonomi è proposto nella figura seguente:

Bisogna considerare separatamente alcuni effetti peculiari:

• Ghiandole salivari: l'azione parasimpatica fluidifica e intensifica le secrezioni mentre il simpatico le rende più viscose e nel complesso il flusso salivare viene ridotto.

• Rene: il simpatico determina la liberazione di renina • Genitali maschili: il simpatico interviene nell'eiaculazione mentre il parasimpatico

è responsabile della erezione. • Apparato gastroenterico: il simpatico riduce la motilità e aumenta il tono degli

sfinteri. • Muscolatura vasale: nei vasi della circolazione viscerale il simpatico induce una

vasocostrizione mentre nei vasi che irrorano i muscoli scheletrici l'effetto simpatico è una vasodilatazione.

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Recettori periferici:

• Simpatico: recettori α1, α2, β1, β2 con diversa distribuzione. I recettori alfa-2 si trovano sulla membrana presinaptica e regolano in modo retrogrado la liberazione di NoA, i recettori alfa-1 sono localizzati sul versante post-sinaptico e sono quelli che mediano gli effetti adrenergici:

o Alfa-1: vasocostrizione, aumento delle resistenze periferiche, midriasi e aumento del tono dello sfintere uretrale.

o Alfa-2: recettore presinaptico che oltre a ridurre la liberazione di NoA riduce anche la secrezione insulinica.

o Beta-1: a livello cardiaco l'attivazione provoca tachicardia, aumento di contrattilità e lipolisi.

o Beta-2: vasodilatazione dei vasi dei muscoli scheletrici, broncodilatazione, induce la glicogenesi, aumenta la liberazione del glucagone e causa il rilasciamento della muscolatura liscia uterina.

• Parasimpatico: recettori nicotinici e recettori muscarinici che hanno una diversa distribuzione viscerale.

Neurotrasmettitori: Noradrenalina: Viene anche detta norepinefrina, è sintetizzata e immagazzinata nel bottone sinaptico per essere rilasciata in risposta al potenziale d'azione. Il legame ai recettori alfa-2 sulla membrana presinaptica determina una riduzione della liberazione di NoA mentre il legame ai recettori alfa-1 postsinaptici è responsabile dell'effetto adrenergico. Pertanto i farmaci alfa-2 agonisti riducono il tono simpatico. L'eliminazione della noradrenalina liberata nello spazio sinaptico è dovuta in gran parte alla ricaptazione (e riutilizzo) del mediatore. Alcune sostanze che interferiscono con la ricaptazione (cocaina) logicamente aumentano il tono simpatico. Acetilcolina: sintetizzata a partire da colina e acetato nella terminazione sinaptica ed è liberata nello spazio sinaptico. L'eliminazione dallo spazio sinaptico è data principalmente dall'attività acetilcolinesterasica e la colina liberata può essere ricaptata e riutilizzata per la sintesi di nuova ACh.

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Farmaci: I farmaci relativi al sistema nervoso autonomo sono divisibili in diverse classi: agonisti colinergici, antagonisti colinergici (parasimpatico-litici), simpaticomimetici, simpaticolitici. Bloccanti colinergici: sono bloccanti dei recettori dell'acetilcolina e sono distinti in:

• Ganglioplegici: bloccanti dei recettori nicotinici ganglionari. Oggigiorno il loro uso è molto limitato.

• Miorilassanti: bloccanti dei recettori muscarinici della placca neuromuscolare. Sono farmaci di impiego anestesistico in sale operatorie.

• Bloccanti dei recettori muscarinici dei visceri, detti anche farmaci atropino-simili. Alcuni farmaci parasimpaticolitici:

• Atropina: è il prototipo dei farmaci antagonisti dell'acetilcolina che agisce sui recettori muscarinici. L'atropina è contenuta nelle piante di belladonna. Gli effetti di atropina dipendono dalla dose (in crescendo):

o Bassi dosi: ridotta frequenza cardiaca, secchezza orale, ridotta sudorazione

o Dosi intermedie: aumento della frequenza cardiaca, midriasi (colliri atropinici sono usati per provocare la midriasi per l'esame del fundus), offuscamento della vista (interferenza con il riflesso di accomodazione).

o Dosi elevate: effetti centrali – allucinazioni, delirio, coma L'atropina è usata in oftalmologia, in disturbi spastici dell'apparato gastrointestinale (non nelle coliche perche l'impiego di antidolorifici è preferito sull'uso di antispastico come atropina), avvelenamento da pesticidi organofosfonici (inibitori irreversibili della colinesterasi) e ,recentemente, è entrata in trattamento di BPCO e asma in somministrazioni inalatorie in virtù delle capacità broncodilatanti.

• Scopolamina: usata in ostetricia per indurre amnesia e sedazione. Inoltre esistono sistemi transdermici retroauricolari per il trattamento del mal di moto.

• Nicotina: è un ganglioplegico che a concentrazioni basse agisce da stimolante (nei fumatori l'effetto complessivo è di simpaticostimolazione) mentre a dosi elevate si appalesa la sua capacità ganglioplegica.

• Trimetafano: ganglioplegico. Agonisti colinergici: gli agonisti parasimpatici possono esse divisi in:

• Agonisti diretti: parasimpaticomimetici – molecole che stimolano direttamente il recettore dell'acetilcolina.

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• Agonisti indiretti: farmaci bloccanti della colinesterasi, distinti a loro volta in reversibili e irreversibili (fosforilano il sito attivo dell'enzima che può essere riattivato rimuovendo il fosfato con la pralidossina – antidoto in intossicazioni da pesticidi organofosforici).

I possibili effetti avversi degli agonisti colinergici sono diarrea, miosi, sudorazione, nausea, urgenza minzionale. Ad ogni modo gli agonisti sono di scarso impiego medico. Agonisti adrenergici: possono essere diretti e agire sul recettore o indiretti che aumentano la liberazione di NoA a livello sinaptico (anfetamine per esempio). L'azione simpaticomimetica può altresì essere mista. Dal punto di vista molecolare i farmaci agonisti sono distinti in catecolamine e non catecolamine:

• Adrenalina: agisce su tutti i tipi di recettori adrenergici, impiegata in trattamento di o Asma acuto o Shock anafilattico o Glaucoma ad angolo aperto o Potenzia l'effetto di anestetici locali (perche vasocostringe)

• Noradrenalina: esiste una differenza negli effetti di infusione e.v. di adrenalina rispetto alla noradrenalina:

o Adrenalina: aumenta la sistolica ma riduce la diastolica (per effetto vasodilatatore del distretto muscolare) percui accresce la pressione differenziale, aumenta la frequenza cardiaca e la contrattilità.

o Noradrenalina: conserva la pressione differenziale perche aumenta sia la sistolica che la diastolica, riduce la frequenza cardiaca per effetto (riflesso) della vasocostrizione alfa-mediata.

Antagonisti adrenergici: simpaticolitici. Sono distinti in base alla selettività dei recettori sui quali sono maggiormente attivi:

• Alfa-bloccanti: hanno due impieghi principali: o Antiipertensivi: effetti anti-α1. Il loro impiego non è scevro da inconvenienti

quali la tachicardia riflessa da calo pressorio, vertigini, disfunzioni sessuali, ipotensione ortostatica.

o Trattamento dei sintomi da ipertrofia prostatica benigna: riduzione del tono dello sfintere uretrale interno.

• Beta-bloccanti: impiego antianginoso, antiipertensivo, antiaritmico e nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.

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Farmaci del Trattamento di Patologie Degenerative del SNC

Il morbo di Parkinson: Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale

che si manifesta con tremori, rigidità muscolare, bradicinesia e difficoltà ad iniziare movimenti volontari. È una patologia frequente con incidenza dell'1/100 che si manifesta in genere dopo i 65 anni. La maggioranza dei casi sono definiti idiopatici mentre una minoranza può essere secondaria (ad esempio a encefaliti). La patogenesi risiede nella riduzione dei neuroni dopaminergici della sostanza nera (neuroni inibitori) che proiettano sul corpo striato (neuroni colinergici eccitatori) sulla via extrapiramidale. Ne risulta un'iperattivazione colinergica. Siccome nel morbo di Parkinson si ha una deplezione dell'attività dopaminergica i farmaci neurolettici antidopaminergici (per trattamento della schizofrenia) sono controindicati nei parkinsoniani.

Nel trattamento del parkinsonismo possiamo impiegare due strategie farmacologiche (sintomatiche):

• Aumentare l'apporto dopaminergico al sistema nervoso centrale. Questa è la strategia principale.

• Ridurre il tono colinergico con parasimpaticolitici che trovano attualmente impiego limitato in questa patologia. Per contro nel morbo di Alzheimer la terapia si basa sugli inibitori reversibili della colinesterasi che aumentano la disponibilità di ACh.

La terapia del morbo di Parkinson porta ad un miglioramento temporaneo e non ha effetto sulla progressione della malattia. I farmaci impiegati:

• Levodopa • Dopaminomimetici • Anticolinergici • Inibitori della degradazione di dopamina (MAO-inibitori, COMT-inibitori)

Amantadina: dopaminomimetico di scarso impiego Bromocriptina: agonista diretto dei recettori dopaminergici. Come tutti i dopaminomimetici può essere usata per ridurre l'increzione ipofisaria di prolattina. Viene spesso usata assieme alla levodopa per aumentare l'efficacia della terapia. Effetti avversi:

• Disturbi cardiaci • Peggioramento di patologie psichiche

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• Fenomeni vasospastici Pergolide: dopaminomimetico di scarso impiego Ropirinolo e Pramipexolo: agonisti non ergoloidi (classe diversa dalla bromocriptina) dei recettori dopaminergici. Questi due possono essere efficaci anche nelle fasi avanzate in associazione con levodopa o da soli. Levodopa + carbidopa: riesce a penetrare la barriera ematoencefalica e viene trasformato in dopamina mediante decarbossilazione. La somministrazione della levodopa deve essere associata a inibitori della carbossilazione (carbidopa) che impediscano la trasformazione periferica (nel tratto gastrointestinale e in altri tessuti) di levodopa che comprometterebbe la disponibilità del farmaco nel sistema nervoso centrale. Questa terapia di associazione è efficace nelle fasi iniziali quando è ancora presente un numero sufficiente di neuroni che utilizzino la levodopa. La levodopa viene assorbita rapidamente dal tenue e ha un tempo di emivita di 1-2 ore e questo fatto rende conto delle fluttuazioni nella concentrazione plasmatica e nell'efficacia del farmaco nel tempo (devono essere effettuate quindi più somministrazioni giornaliere per os). Gli effetti indesiderati da decarbossilazione periferica includono nausea e vomito (da stimolazione del centro chemocettivo nel pavimento del 4° ventricolo – al di fuori della barriera ematoencefalica), tachicardia ed extrasistoli (da trasformazione in dopamina), midriasi e discrasie ematiche. Gli effetti indesiderati di tipo centrale sono allucinazioni visive e uditive, discinesie, depressione ed ansia. Entacapone e Tolcapone: inibitori delle COMT (catecol-O-metil-trasferasi) ad azione prevalentemente periferica, studiati per preparazioni in associazione con levodopa. Questi farmaci riducono la metabolizzazione di levodopa in 3-O-metildopa che compete per il trasporto di levodopa attraverso la barriera ematoencefalica aumentandone la disponibilità. Selegilina: da sola non ha ruolo terapeutico – è un farmaco minore nel trattamento del parkinsonismo. La selegelina inibisce la monoamminoossidasi B (MAO-B, metabolizza la dopamina) ma non la MAO-A (metabolizza la noradrenalina). Somministrata assieme a levodopa riduce le dosi necessarie al raggiungimento dell'effetto terapeutico. Bisogna ricordare che ad alte dosi la selegelina perde la selettività e inibisce anche la MAO-A.

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Morbo di Alzheimer: Questa patologia degenerativa è caratterizzata dalla formazione di placche fibrillari e dalla perdita di neuroni corticali, sopratutto colinergici. La strategia terapeutica (sintomatica) è volta ad aumentare la disponibilità di ACh nel sistema nervoso centrale. A questo scopo i farmaci usati sono gli inibitori reversibili della colinesterasi:

• Donepezil • Galantamina • Rivastigmina

La terapia rallenta il declino cognitivo ma l'effetto è transitorio ed è limitato solo ad alcuni aspetti della patologia. L'uso degli inibitori della colinesterasi può avere degli effetti indesiderati:

• Nausea e vomito • Diarrea • Anoressia (inappetenza) • Mialgie

Farmaci Sedativo-Ipnotici (Ansiolitici) L'ansia è uno spiacevole stato di tensione, apprensione o disagio che sembra derivare da una sorgente sconosciuta. Solo casi gravi e debilitanti devono essere trattati farmacologicamente, la terapia farmacologica cronica però è controindicata per la possibilità di dipendenza. I farmaci di questa categoria sono raggruppati insieme perche agiscono da sedativi, ipnoinducenti o ansiolitici a seconda della dose. A dosi sovraterapeutiche possono provocare anestesia e coma (anche se alcuni farmaci non possono raggiungere concentrazioni estreme per la loro cinetica). I farmaci attualmente in uso sono:

• Benzodiazepine: le più usate • Barbiturici: molto meno usati, tranne in fenobarbital (antiepilettico) e il tiopental. • Altre classi farmacologiche: di scarso uso

Benzodiazepine: Il capostipite delle benzodiazepine è il diazepam (nome commerciale Valium). La comparsa sul mercato di questi farmaci ha ampiamente spiazzato i barbiturici nel trattamento dell'ansia perche le benzidiazepine sono più efficaci e più sicure (l'indice terapeutico è molto alto e la dose letale è praticamente irraggiungibile). La distinzione

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(abbastanza artificiosa) in ansiolitici, ipnotici e sedativi si basa solo sulla cinetica del farmaco che è la loro unica vera differenza. Appartengono alle benzodiazepine: triazolam (ad azione molto rapida), alprazolam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido e altri. Il meccanismo d'azione è lo stesso per tutti: si legano ai recettori GABAergici aumentando la loro affinità per il GABA (acido γ-idrossi-buttirico) che è un neurotrasmettitore ad azione inibitoria. I recettori del GABA sono canali ionici che permettono il passaggio di Cl- all'interno della cellula iperpolarizzandola, pertanto l'iperattività GABAergica si traduce in un effetto depressivo sull'attività del sistema nervoso centrale (riduzione dell'eccitabilità neuronale). Le benzodiazepine sono quindi degli agonisti del GABA che agiscono sui recettori (come ligandi endogeni non meglio precisati). Gli usi terapeutici delle benzodiazepine sono diversi:

• Trattamento dell'ansia e di attacchi di panico: sopratutto alprazolam che nel 30% dei casi provoca reazioni da interruzione del trattamento

• Sedazione e amnesia (amnesia anterograda – per eventi successivi alla somministrazione, distinta dall'amnesia retrograda del trauma cranico)

• Trattamento dell'insonnia e altri disturbi del sonno: le benzodiazepine però alterano l'architettura del sonno interferendo con la fase REM

o Flurazepam: a lunga durata d'azione o Temazepam: a durata intermedia o Triazolam: a breve durata

• Rilassamento dei muscoli scheletrici (anestesia generale e alcune patologie muscolari spastiche come la sclerosi multipla).

• Anticonvulsivante: o Clonazepam in trattamento cronico o Diazepam in stati di male epilettico con convulsioni subentranti

• Controllo di crisi di astinenza dall'alcool o da farmaci sedativo-ipnotici • Diagnostica in psichiatria

Gli effetti avversi comprendono:

• Dipendenza: la dipendenza psicologica è più frequente ma quella fisica è più grave. Le benzodiazepine a breve durata d'azione (triazolam) sono più propense a dare fenomeni bruschi all'interruzione mentre farmaci a lunga durata d'azione (flurazenam) possono dare fenomeni di interruzione anche alcuni giorni dopo la sospensione

• Sonnolenza e confusione mentale: questi sono gli effetti avversi più comuni. Nell'uso cronico possono sopravvenire disturbi cognitivi.

• Risposta paradossa: agitazione (sopratutto nell'anziano).

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• Precauzioni: bisogna avere cautela nell'impiego delle benzodiazepine in malattie epatiche in quanto questi farmaci potenziano l'effetto di alcool e di farmaci depressivi del SNC (l'associazione può provocare sovraddosaggi).

Barbiturici: I barbiturici agiscono in modo diretto sul trasporto di Na e K di membrana percui sono più pericolosi delle benzodiazepine (agiscono indipendentemente dall'attività GABAergica intrinseca dell'organismo). L'effetto finale dei barbiturici è l'inibizione del sistema reticolare, questi farmaci sono potenzialmente letali per la possibilità di arresto respiratorio. I farmaci usati sono il fenobarbital (antiepilettico) e il tiopental (a rapida azione). I barbiturici sono capaci di dare fenomeni di dipendenza, di tolleranza e gravi sintomi da interruzione. Per tolleranza si intende la riduzione dell'effetto del farmaco in somministrazioni ripetute o la necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto terapeutico. I meccanismi di tolleranza sono due:

• Tolleranza metabolica: induzione dei sistemi enzimatici farmacometabolizzanti nel fegato (la capacità metabolizzante può crescere fino a 6 volte). I barbiturici sono noti induttori enzimatici.

• Tolleranza farmacodinamica: adattamento funzionale o adattamento recettoriale responsabili dei fenomeni da interruzione.

Altre classi:

• Buspirone: utile in terapia cronica dal momento che richiede giorni per entrare in azione.

• Zaleplon

Farmaci Antiepilettici L'epilessia è una patologia dovuta ad una disorganizzata scarica dei neuroni cerebrali. Quando questa scarica coinvolge le aree motorie compaiono sul piano clinico le convulsioni ma la sintomatologia dipende dalle aree coinvolte e possono essere presenti allucinazioni uditive e visive. Gli attacchi epilettici tendono alla ricorrenza. Il 50% degli attacchi può essere controllato con la terapia, l'altro 25% può essere migliorato. La scelta del trattamento farmacologico dipende dal tipo di epilessia:

• Epilessia parziale: senza perdita della coscienza: o Semplice: coscienza non alterata

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o Complessa: coscienza alterata • Epilessia generalizzata: si accompagna ad una perdita di coscienza, le

convulsioni possono essere: o Tonico-cloniche: il grande male epilettico o Miocloniche o Convulsioni febbrili del bambino o Stato epilettico: attacchi subentranti o Episodi di assenza: il piccolo male epilettico

I farmaci usati nel trattamento dell'epilessia sono: • Fenobarbital: ha azione lunga e pertanto si impiega nel trattamento cronico • Carbamazepina: è il farmaco più usato assieme alla fenitoina. • Fenitoina: impiegata anche come antiaritmico • Clonazepam: ha solo uso antiepilettico cronico • Clorazepat: inettabile per il trattamento dello stato epilettico (come il diazepam

inettabile), non è adatto alla terapia cronica. • Diazepam: per clistere nei bambini

Il meccanismo d'azione dei farmaci antiepilettici sta nel potenziamento dell'azione GABAergica inibitoria del sistema nervoso centrale (benzodiazepine, valproato, fenobarbital) oppure nell'antagonismo dell'attività eccitatoria del glutammato (felbamato, topiramato). Per i farmaci caratterizzati da un'alta affinità alle proteine plasmatiche c'è il rischio di spiazzamento e quindi di comparsa di effetti tossici dal momento che sono dotati di un basso indice terapeutico. La terapia cronica va monitorata con dosaggi dei livelli plasmatici del farmaco. Interazioni della fenitoina: la carbamazepina stimola il metabolismo della fenitoina, altri farmaci (isoniazide, dicumarolici etc) lo inibiscono. Altre indicazioni per l'impiego dei farmaci antiepilettici:

• Fenobarbital: corea, sedativo generale, ipnoinducente • Carbamazepina: trattamento delle nevralgie trigeminali e del glossofaringeo,

prevenzione di psicosi maniaco-depressiva (disturbo bipolare), stati convulsivi dell'infanzia (sciroppo)

• Fenitoina: nevralgie del trigemino, aritmie cardiache • Valproato: stati depressivi, turbe del carattere • Gabapentin: trattamento del dolore neuropatico in adulti, inoltre ha prove di

efficacia in nevralgie post-erpetiche e nella neuropatia diabetica.

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Gli Antidepressivi La depressione grave è caratterizzata da rilievi di tristezza intensa, mancanza di speranza, disperazione, incapacità di provare piacere nelle attività usuali. I farmaci antidepressivi (timolettici) potenziano direttamente o indirettamente l'effetto di NoA, dopamina e/o serotonina nell'encefalo. Le classi farmacologiche sono:

• Antidepressivi triciclici • Inibitori della MAO (monoammino-ossidasi) • Inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI – Selective Serotonin Reuptake

Inhibitors) • Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI – Serotonin-

Norepinephrin Reuptake Inhibitors) • Antidepressivi atipici

Antidepressivi triciclici: Inibiscono la ricaptazione di noradrenalina, serotonina e dopamina percui hanno come primo effetto l'aumento della concentrazione di questi mediatori nelle fessure sinaptiche. Hanno una lunga azione percui gli effetti compaiono dopo 3-4 settimane di trattamento (come gli SSRI). Gli effetti cronici del farmaco consistono in un aumento del contenuto di neurotrasmettitore nelle vescicole sinaptiche e una upregulation dei recettori postsinaptici. Gli antidepressivi triciclici hanno affinità ad altri sistemi recettoriali e possono comparire effetti da antagonismo dei recettori muscarinici, istaminici e recettori alfa-1 del simpatico percui gli effetti avversi possono essere midriasi, broncodilatazione, riduzione della peristalsi, aumento della frequenza cardiaca, ipotensione, tachicardia e aritmie, sedazione (da blocco muscarinico in periferia).

SSRI: Il capostipite di questa classe ddi farmaci è il Prozak (fluoxetina). Hanno grande efficacia nella dpressione maggiore e non hanno effetti marcati come i triciclici sui recettori dell'autonomo. La fluorexitina è efficace anche nel trattamento della bulimia nervosa e del disturbo ossessivo-compulsivo. Effetti avversi: nausea, ansia, tremori, perdita di peso, disfunzioni sessuali.

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MAO-inibitori: Non sono più in commercio per due ragioni:

1. agiscono con un'inibizione irreversibile (salvo i farmaci più recenti) 2. non possono essere somministrati con SSRI o con triciclici per i fenomeni di

potenziamento.

Farmaci Antipsicotici I farmaci antipsicotici (detti anche neurolettici) trovano di solito impiego cronico in malattie caratterizzate da un'iperattività corticale come la schizofrenia. Il capostipite dei farmaci neurolettici è il gruppo delle fenotiazine (cloropramazina ne è il primo introdotto). Questi farmaci sono sintomatici in quanto non eliminano il disturbo di fondo dell'iperattività neuronale. Con un termine fuorviante gli antipsicotici sono anche riferiti come tranquillanti maggiori. I neurolettici tradizionali sono inibitori competitivi di vari recettori delle catecolammine: alfa-adrenergici, istaminici e muscarinici ma l'azione principale alòla quale si deve l'effetto è l'azione antidopaminergica. L'inibizione dei recettori dopaminergici non è selettiva percui come effetti collaterali di questi farmaci sono da notare i sintomi simil-parkinsoniani. I farmaci antipsicotici comprendono:

• Fenotiazine: distinte in 3 gruppi in base all'attività del farmaco. Comprendono la cloropramazina, la prometazina e altri

• Benzoisoxazoli: sono più selettivi sui recettori del sistema limbico • Butirrofenoni: aloperidolo • Tioxanteni • Dibenzodiazepine: clozapina. Se i precedenti sono gravati da notevoli effetti

simil-parkinsoniani le dibenzodiazepine agiscono con meccanismi diversi (inibizione dei recettori serotoninergici) e non danno i disturbi extrapiramidali. Il lato negativo è la frequente (2% circa) agranulocitosi che richiede un monitoraggio attento della terapia.

I farmaci più recenti quali olanzapina e risperidone spesso provocano disturbi metabolici come obesità e aggravamento del diabete. Questi agiscono come la clozapina bloccando i recettori della serotonina e hanno una bassa incidenza di effetti collaterali extrapiramidali simil-parkinsoniani. Gli usi terapeutici possono essere schematizzati in:

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• I neurolettici tradizionali sono più efficaci nel trattare i sintomi positivi della schizofrenia (allucinazioni, delirio etc.) mentre i farmaci recenti hanno maggiore efficacia sui disturbi negativi (distacco dalla realtà).

• I neurolettici sono utili nel trattamento della nausea indotta da farmaci • Possono essere usati come tranquillanti per controllare comportamenti violenti • Trattamento del dolore cronico (spesso in associazione ad analgesici oppiacei) • La cloropramazina è efficace nel trattamento del singhiozzo incoercibile

Gli effetti avversi compaiono nell'80% circa dei trattati e sono: • Effetti sul sistema nervoso autonomo: xerostomia, stipsi, ipotensione ortostatica,

midriasi • Effetti sul sistema nervoso centrale: disturbi extrapiramidali, discinesia (può

essere tardiva – comparsa anni dopo il trattamento), acatisia. • Effetti sul sistema endocrino: il blocco dopaminergico aumenta la secrezione di

prolattina percui possono comparire amenorrea, galattorrea, infertilità, disfunzioni erettili.

Farmaci Analgesici Oppiacei I farmaci analgesici e composti affini sono distinti in base alla forza della loro azione sui recettori delle endorfine in:

• Agonisti forti: eroina, metadone, alfetanil, meperidina, morfina, fentanil (durata d'azione di 15 minuti percui è adatto all'impiego in anestesia)

• Agonisti lievi/moderati: codeina, oxycodone, propoxyfene (non in uso) • Agonisti parziali e agonisti/antagonisti misti: sono farmaci che ad alte dosi

possono avere effetti antagonisti, comprendono: pentazocina, buprenorfina, nalbufina, butorfanolo

• Antagonisti: naloxone (Narcan), naltrexone • Altri analgesici: tramadolo – dal punto di vista legale non è un oppiaceo.

I farmaci analgesici di queste classi agiscono sui recettori μ, κ, e σ con forza diversa. Ad esempio morfina, codeina, eroina e fentanil esplicano la loro principale azione sui recettori μ. Gli effetti sono leggermente diversi per i tre recettori:

• μ: analgesia sovraspinale, depressione respiratoria per riduzione della sensibilità alla CO2, riduzione della motilità gastrointestinale (per aumento del tono muscolare liscio), euforia, sedazione, miosi.

• κ: sedazione, disforia, costrizione pupillare, analgesia spinale • σ: disforia, allucinazioni, effetti psicosomatici, dilatazione pupillare

Gli antagonisti (naloxone) hanno attività su tutti e tre i tipi recettoriali.

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L'azione degli oppiacei si esplica sui recettori endorfinici presinaptici e postsinaptici modulanti. A livello presinaptico l'attivazione del recettore riduce l'influsso di Ca++ nella terminazione nervosa e questo comporta una riduzione nella liberazione del glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio). L'attivazione del recettore endorfinico postsinaptico invece apre i canali di K+ potenziandone l'efflusso percui viene ridotta la risposta eccitatoria del neurone postsinaptico al glutammato (Glu). L'effetto complessivo di queste azioni è una riduzione della neurotrasmissione eccitatoria mediata da Glu. Inoltre gli analgesici oppiacei possono provocare la liberazione di istamina. Effetti avversi:

Tutti gli oppiacei danno luogo a fenomeni di tolleranza e di dipendenza. Le maggiori probabilità di dipendenza si hanno per morfina, eroina, meperidina e fentanil (tutti agonisti forti). Altri effetti avversi oltre la dipendenza sono:

• Stipsi • Sedazione • Nausea e vomito • Ritenzione urinaria • Depressione respiratoria

Interazioni: Ci sono molte interazioni con molti farmaci, le più importanti sono:

• MAO-inibitori • Sedativi-ipnotici: potenziamento della depressione dell'SNC • Antidepressivi triciclici, antipsicotici: aumentata sedazione e variabili effetti sulla

depressione respiratoria. Tolleranza: Non tutti gli effetti degli oppiacei sono soggetti allo stesso modo alla tolleranza. Infatti la tolleranza è minima per miosi, stipsi, convulsioni e altre azioni di tipo antagonistico su altri recettori. Nel contempo gli effetti analgesici, sedativi, caratteriali (euforia), depressori della respirazione, nauseante, emetico e antitussigeno sono soggetti maggiormente alla tolleranza percui per avere lo stesso effetto bisogna aumentare la dose. La tolleranza varia in base alla risposta fisiologica del soggetto, in base alla dose e la frequenza di assunzione. I meccanismi coinvolti nella tolleranza sono:

o Induzione degli enzimi farmacometabolizzanti epatici: non è il meccanismo principale perche il metabolismo può essere indotto fino a 5-6 volte al massimo.

o Down-regulation dei recettori degli oppiacei o Condizionamento ambientale e sensibilizzazione comportamentale danno

tolleranza condizionata e reversibile agli effetti degli oppiacei La tolleranza è ovviamente crociata nei confronti di tutti gli oppiacei ma non si estende alle altre classi di stupefacenti.

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Astinenza: La crisi d'astinenza è scatenata facilmente nei dipendenti tramite l'iniezione di naloxone. La crisi è dovuta alla mancanza degli effetti abituali dell'oppiaceo che comporta una marcata riduzione della liberazione di dopamina dal nucleo accumbens e quindi una forte attivazione noradrenergica. La crisi dd'astinenza da oppiacei non è ritenuta pericolosa per la vita come quella da alcool. I sintomi sperimentati però sono gravi e difficilmente tollerabili dal soggetto: fevvre con brividi, nausea e vomito, iperpnea, "craving" per la sostanza, dolori diffusi, crampi, diarrea e insonnia. Alcuni sintomi psichici dell'astinenza permangono a lungo dopo la crisi.

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Farmaci della Coagulazione I farmaci che agiscono sulla coagulazione appartengono a classi diverse:

• Anticoagulanti (o antitrombotici): eparina, warfarin, acenocumarolo • Antiaggreganti: acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidorgrel • Fibrinolitici • Antiemorragici: sostanzialmente la vitamina K

Farmaci Anticoagulanti I farmaci antitrombotici comprendono:

• Eparina non frazionata: molecole naturali • Eparina a basso peso molecolare (LMWH – Low Molecular Weight Heparin):

semisintetiche • Anticoagulanti orali: warfarin, acenocumarolo • Inibitori diretti della trombina: irudina, ximelagatran (al momento è sotto

osservazione speciale per problemi di tossicità)

Eparina non frazionata: Si impiega nel trattamento della malattia tromboembolica in preparati di sali di Na o Ca. L'eparina naturale è un glicosamminoglicano acido dotato di molte cariche negative (percui ha un basso Vd, non attraversa la barriera placentare e quella encefalica, non può essere somministrata per os perche non viene assorbita). La moltitudine delle cariche negative fa sì che l'eparina non frazionata possa essere completamente neutralizzata dalla protamina e questo per reazioni di tipo strettamente chimico perche la protamina è dotata di molte cariche positive (la stessa protamina è usata nei preparati insulinici per ritardare l'assorbimento di quest'ultima). Vie di somministrazione dell'eparina non frazionata:

• Endovena (solo per eparina non frazionata) • Sottocute

Farmacodinamica: L'eparina non frazionata contiene in ogni molecola due sequenze zuccherine attive: sequenza pentasaccaridica (a 5 zuccheri, ad attività anti-fattore-X) e una sequenza di 18 glicidi ad attività anti-trombinica (anti-II). Normalmente quindi nelle preparazioni di eparina non frazionata il rapporto tra le due attività è di 1:1. Invece, nelle

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eparine a basso peso molecolare solo una parte delle catene contiene la sequenza di 18 zuccheri percui il rapporto di attività è a favore di quella anti-X. L'eparina è un inibitore indiretto della trombina perche agisce attivando l'antitrombina III (AT-III). L'eparina però non agisce sulla trombina combinata ad un coagulo. L'inibizione dell'attività trombinica esita in un innalzamento dell'aPTT. Altra attività dell'eparina degna di nota è l'attivazione della protein-lipasi percui ha un'azione lipochiarificante. Farmacocinetica: Alcuni aspetti fondamentali:

• Non può essere somministrata per bocca. • Somministrata e.v. agisce subito, in somministrazione sottocute richiede 1-2 ore

per entrare in azione. • Basso volume di distribuzione. • Emivita breve (ore). • L'eparina è degradata dal sistema reticolo-endoteliale. • Non attraversa la placenta e non passa attraverso la barriera ematoecnefalica.

Monitoraggio della terapia: La risposta individuale all'eparina è poco prevedibile percui è necessario uno stretto monitoraggio con aPTT (monitoraggio farmacodinamico). Linee guida: Per iniziare la terapia eparinica bisogna fare alcuni accertamenti per conoscere i valori di riferimento prima dell'inizio della terapia: emocromo con formula con particolare attenzione alle piastrine, aPTT, PT. Passando in terapia cronica ai coagulanti orali bisogna aspettare 4-5 giorni prima di sospendere l'eparina per permettere ai farmaci di entrare in azione (INR>2 per 2 giorni consecutivi). In terapia di mantenimento vanno monitorati l'aPTT e la conta piastrinica. Le controindicazioni sono ovvie – ulcera sanguinante, alto rischio emorragico. Reazioni avverse:

• Sanguinamento • Piastrinopenia immunomediata da eparina: accompagnata da una trombosi

paradossa • Reazioni da ipersensibilità • Osteopenia, talora severa, in terapia prolungata • Innalzamento degli enzimi epatici dopo 5-10 giorni di trattamento

Protamina: La protamina è un antagonista chimico (non recettoriale) dell'eparina non frazionata. Per neutralizzare gli effetti vanno rispettati i valori stechiometrici di 1mg di

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protamina per ogni 100U di eparina. Dal momento che la protamina di per sé ha un blando effetto anticoagulante devono essere usate le dosi minime necessarie.

Eparine di basso peso molecolare (LMWH): L'unica via di somministrazione è la via sottocutanea. Solo il 25-50% delle catene contenute contiene la sequenza di 18 residui glucidici ad attività antitrombinica percui il rapporto tra l'attività anti-fattore-X e anti-II varia da 4:1 a 2:1. Le unità epariniche espresse sono basate sull'attività anti-X. Avendo scarso effetto antitrombinico l'eparina a basso peso molecolare ha scarso rilievo sull'aPTT ed è pertanto scarsamente monitorabile. Questo fatto è compensato da una risposta individuale più costante percui la necessità di monitoraggio non è costrittiva. Caratteristiche principali:

• Migliore biodisponibilità, maggiore emivita • Attività più prevedibile, manitoraggio aPTT non strettamente necessario • Minori effetti emorragici • Costo molto elevato • Non è completamente neutralizzata dalla protamina

Una precauzione importante si deve ricordare quando si passa da una preparazione farmaceutica ad un'altra. Le due preparazioni possono contenere percentuali diverse di catene ad attività anti-II a parità di attività anti-X. Pertanto si possono avere effetti emorrragici passando da un farmaco ad un altro. La trombocitopenia da eparina a basso peso molecolare è poco frequente ma la conta piastrinica va monitorata. Un farmaco nuovo in commercio è il Fondaparinux ed è una miscela di eparine a bassissimo peso molecolare costituite solo dalle unità pentasaccaridiche. Il farmaco è pertanto privo di qualsiasi attività anti-trombinica e possiede solo attività anti-X.

Anticoagulanti orali: Si tratta di warfarin (Coumadin) e di acenocumarolo (Sintrom). Ognuna di queste molecole (molto simili) contiene un carbonio asimmetrico e pertanto hanno due forme enantiomeriche con diversa attività ottica e diversa attività biologica. Il warfarin è presente come S-warfarin e R-warfarin; il primo è 4 volte più attivo. Somministrando warfarin quindi vengono somministrate in effetti due molecole con proprietà biologiche e farmacologiche diverse.

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Farmacodinamica: Gli anticoagulanti orali inibiscono la γ-carbossilazione vitamina K dipendente dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X e pertanto l'effetto del farmaco si ha dopo 3-4 giorni (la latenza dell'effetto è condizionata dal fattore II che ha l'emivita più lunga – 60 ore). In trattamento antibiotico l'alterazione della flora batterica intestinale compromette l'assorbimento della vitamina K percui vengono potenziati gli effetti anticoagulativi. Farmacocinetica: Gli anticoagulanti orali hanno un'ottima biodisponibilità, ma anche molte interazioni. Più del 90% del farmaco è legato a proteine plasmatiche. Questi farmaci hanno un basso Vd e emivita di 36 ore (acenocumarolo: 10-12 ore). La dose ottimale per ogni paziente è estremamente variabile e non è determinabile a priori. Indicazioni:

• Fibrillazione atriale: INR 2-3 • Protesi valvolari biologiche: INR 2-3 • Protesi valvolari meccaniche: INR 3-4,5 • Prevenzione della malattia tromboembolica:

o Prevenzione primaria: INR 1,5-2,5 o Prevenzione secondaria: INR 2-3

Valutazione preterapia: • Esami della coagulazione, emocromo con formula • Funzionalità epatica e renale • Test di gravidanza a tutte le donne in età fertile: il trattamento con questi farmaci

è controindicato nle primo trimestre (attraversano la placenta) e nelle ultime 2 settimane di gestazione in previsione del parto. Una controindicazione ovvia è un'emorragia maggiore nel mese precedente.

La terapia va iniziata da 5mg/die di warfarin se non è urgente e corretta in base all'INR al 5°-6° giorno. In urgenza bisogna valutare la copertura con eparina e il warfarin è iniziato con 10mg/die per due giorni seguito da 5mg/die modulato in base all'INR dal 4° giorno. In caso di iperdosaggio del farmaco il comportamento va guidato dalle seguenti linee:

• INR<6, no emorragie: sospensione del warfarin per alcuni giorni e riduzione del dosaggio sotto la guida di INR.

• INR 6-10, no emorragie: sospensione del farmaco, somministrare vitamina K e ricontrollare INR dopo 24 ore.

• INR<6, emorragie minori: sospendere warfarin, somministrare vitamina K, ricontrollare INR dopo 24 ore. In caso di maggiore rischio è indicato il ricovero.

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Interazioni: La dieta influisce molto sulla terapia anticoagulante orale, sono da evitare il prezzemolo e le verze e va limitato il consumo di broccoli, cavoletti, spinaci e altre verdure ricche di vitamina K. Tra i farmaci è da ricordare il fenobarbital che induce il metabolismo del warfarin riducendo l'efficacia dell'anticoagulazione.

Inibitori diretti della trombina: Sono farmaci recenti che sono in uso da 5-6 anni. Il loro impiego può rendersi utile in casi particolari come in presenza di trombocitopenia da eparina accompagnata a trombosi. Il loro vantaggio sta nella possibilità di somministrazione per via orale, lo svantaggio è rappresentato da alcuni problemi di tossicità. I farmaci di questa classe sono:

• Irudina: derivata dalla proteina anticoagulante delle sanguisughe. • Melagatran

Antiaggreganti Piastrinici Sono acido acetilsalicilico, ticlopidina e clopidogrel. Rientrano in questa categoria anche gli inibitori delle glicoproteine IIb e IIIa (abcimab) che sono di interesse specialistico.

Acido acetilsalicilico: La comune aspirina è un inibitore non selettivo della cicloossigenasi (COX) che inibisce quindi la sintesi di trombossano (TxA2) a livello piastrinico. Risulta inibita anche la COX endoteliale che produce prostaciclina ma l'effetto è transitorio dal momento che la COX endoteliale può essere risintetizzata mentre la mancanza del nucleo nelle piastrine rende di lunga durata l'azione antiaggregante del farmaco. Solo l'acido acetilsalicilico possiede effetti antiaggreganti ma non il suo metabolita acido salicilico (il farmaco agisce mediante acetilazione dell'enzima). L'acido acetilsalicilico è usato inoltre come FANS e come analgesico (a dosi diverse). Farmacocinetica: L'aspirina ha cinetica mista l'emivita dell'acido acetilsalicilico nel plasma è di 15 minuti e ha cinetica di 1° ordine, ma il suo metabolita (ac. salicilico) segue una cinetica saturabile (di ordine zero) con tempo di emivita dose-dipendente.

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Inibitori dell'attivazione da ADP:

Il clopidogrel e la ticlopidina (Tiklid) hanno lo stesso meccanismo d'azione. Il clopidogrel è un enantiomero puro e il suo costo è molto maggiore ma sembra avere meno effetti avversi i quali per la ticlopidina sono diarrea e rari casi di agranulocitosi che richiedono monitoraggio della terapia con emocromo con formula. La ticlopidina è un generico ma lo speciale (Tiklid) ha abbassato il suo prezzo egualiando il generico.

Farmaci Fibrinolitici Sono usati come fibrinolitici la streptochinasi, la urochinasi e l'attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante (r-tPA). Vanno somministrati per infusione endovenosa e hanno emivita non superiore a 2 ore. I maggiori problemi clinici sono le allergie alla streptochinasi. Il ricombinante ovviamente non dà tali problemi.

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Farmacologia Cardiovascolare

Farmaci Antiipertensivi Molti di questi farmaci (i β-bloccanti ad esempio) trovano impiego anche in altre patologie. I farmaci antiipertensivi comprendono diverse classi di sostanze:

• β-bloccanti • ACE-inibitori • Antagonisti dell''ANG-II (angiotensina II) • Calcio-antagonisti • α-litici (o α-bloccanti) • Adrenergici centrali • Vasodilatatori diretti • Diuretici (tiazidici e furosemide)

Regolazione della pressione arteriosa: Il valore della pressione arteriossa è determinato da diversi fattori schematizzati in seguito:

I farmaci antiipertensivi agiscono riducendo le resistenze periferiche oppure diminuendo la gittata cardiaca. Alcuni farmaci sfruttano le conoscenze acquisite al riguardo della fisiologica regolazione della pressione arteriosa che è alterata nei casi di ipertensione, pertanto alcuni farmaci bloccano i meccanismi patogenetici. In condizioni fisiologiche sono importanti principalmente due meccanismi di regolazione mesi in atto di fronte ad un calo della pressione arteriosa:

• Aumento del tono simpatico che accresce la gittata e aumenta le resistenze • Aumentata secrezione di renina (in risposta alla riduzione del flusso ematico

renale) e quindi attivazione dell'ANG-II con le conseguenze di aumento delle

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resistenze e stimolo alla secrezione di aldosterone che contribuisce al rialzo pressorio con la ritenzione di sodio e aumento del volume sanguigno.

I β-bloccanti: I recettori adrenergici beta hanno distribuzione viscerale e effetti diversi:

• β1: recettori cardiaci: tachicardia, effetto inotropo positivo e stimolazione della lipolisi

• β2: vasodilatazione muscolare scheletrica, aumento della secrezione del glucagone, aumento della glicogenesi, broncodilatazione, rilasciamento della muscolatura liscia uterina.

Tra i bloccanti adrenergici deve essere inclusa la clonidina che è un α2-agonista che agisce pertanto sui recettori presinaptici e riduce il tono adrenergico indirettamente. I farmaci beta-bloccanti sono distinti in base alle loro diverse caratteristiche:

• Selettività: o Cardioselettivi (β1-selettivi): atenololo, metoprololo o Non selettivi: propranololo, nadalolo, timololo

• Liposolubilità: i farmaci più idrosolubili difficilmente passano attraverso la barriera ematoencefalica e pertanto danno meno effetti avversi centrali (incubi e disturbi del sonno).

• ISA (Intrinsic Sympathetic Activity): questi sono gli agonisti parziali che a piccole dosi fungono da agonisti mentre a dosi più alte prevalgono gli effetti bloccanti perche legandosi al recettore provocano un'attivazione leggera ma stabile e rendono il recettore inaccessibile a ulteriore stimolazione adrenergica di maggiore intensità. I farmaci dotati di ISA (oxprenololo, pindololo) tendono ad avere meno effetti bradicardizzanti e meno effetti di sindrome da rimbalzo (withdrawal syndrome).

• Alcuni β-bloccanti hanno attività di stabilizzazione di membrana cioé riducono l'eccitabilità del tessuto (propranololo)

• L'emivita è in genere di alcune ore In base a queste differenze cinetiche e dinamiche le indicazioni sono diverse per i singoli composti. Effetti avversi: Tra questi il più importante è la broncocostrizione (sopratutto per i non selettivi) Usi clinici:

• Ipertensione arteriosa: i beta-bloccanti riducono la gittata e limitano la secrezione di renina.

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• Glaucoma: timololo per instillazione topica – riduce la produzione dell'umore acqueo

• Profilassi dell'emicrania: propranololo • Tireotossicosi: il propranololo è efficace nel ridurre i sintomi • Profilassi antiaritmica post-IMA: timololo, propranololo, metoprololo • Tachicardia sopraventricolare: propranololo, acebutololo, esmololo • Angina pectoris: propranololo, nadololo e altri.

Precauzioni e controindicazioni: vedi antianginosi.

Ca++-antagonisti: I bloccanti dei canali del calcio hanno un'azione antiipertensiva dal momento che inducono vasodilatazione, riducono l'inotropismo cardiaco, riducono l'automaticità del nodo SA e rallentano la conduzione. I bloccanti dei canali del Ca++ sono divisi in alcuni gruppi:

o Diidropiridine: nifedipina, amlodipina, felodipina e simili. Indicate nell'ipertensione, nell'angina, nello scompenso e nel trattamento della sindrome di Raynaud.

o Diltiazem: sia diltiazem che verapamil hanno una spiccata azione inotropa negativa sicché non debbano essere associati ai β-bloccanti.

o Verapamil Questi differiscono sostanzialmente solo per la loro cinetica. Tutti i Ca++-antagonisti hanno azione antiipertensiva, la nifedipina ha una spiccata azione vasodilatante percui induce una tachicardia riflessa mentre il verapamil può deprimere marcatamente la contrattilità. Tutti i farmaci della categoria riducono le resistenze coronariche. Bisogna riccordare che le diidropiridine possono peggiorare l'angina sia per la tachicardia riflessa sia per il fenomeno del furto coronarico – ridistribuzione del flusso a scapito delle zone precarie. Farmacocinetica: Tutti i Ca++-antagonisti sono ben assorbiti (>90%) per via orale e molti sono metabolizzati dal CYP3A4 percui il loro metabolismo è inibito dal succo di pompelmo. L'effetto compare entro 1 ora e solo per amlodipina e per felodipina l'assorbimento è più lento e l'effetto è più duraturo. Effetti avversi:

o Eccessiva vasodilatazione: flushing, bausea, vomito, vertigini, edemi periferici, ipotensione.

o Diarrea, tachicardia da diidropiridine, stipsi da verapamil o In cirrosi la posologia deve essere ridotta per non superare le dosi tossiche

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Indicazioni: o Tutti i Ca++-antagonisti sono indicati nell'ipertensione o Quasi tutti possono essere impiegati nell'angina o Verapamil e diltiazem sono indicati nelle tachiaritmie sopraventricolari o Diidropiridine possono essere impiegate nella terapia dello scompenso o Si possono associare le diidropiridine ai β-bloccanti

ACE-inibitori: Gli inibitori dell'angiotensiva convertasi trovano largo uso nel trattamento dell'ipertensione mediante la riduzione delle resistenze periferiche e dell'attività simpatica. Le principali azioni degli ACE-inibitori sono:

• Riduzione dei livelli dell'ANG-II • Aumento dei livelli delle bradichinine • Riduzione dei livelli dell'aldosterone • Vasodilatazione renale

I farmaci appartenenti a questa classe sono: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril e si impiegano sia nell'ipertensione, che nello scompenso, alcuni di questi sono indicati nella nefropatia diabetica e alcuni sono efficaci nel trattamento dell'infarto miocardico. Effetti avversi:

• Sindrome nefrosica • Insufficienza renale acuta (prerenale) in pazienti affetti da una stenosi

emodinamicamente significativa dell'arteria renale (i farmaci riducono la resistenza offerta dall'arteriola efferente).

• Iperkaliemia, pertanto non vanno associati ai diuretici risparmiatori di K+ • Tosse secca: sembra essere dovuta all'aumento dei livelli di bradichinina a livello

bronchiale che stimola il riflesso tussigeno • Ipersensibilità: manifestazioni cutanee fino all'angioedema. Pertanto la prima

somministrazione deve avvenire sotto un controllo medico • Gli ACE-inibitori sono teratogeni e tossici, percui sono controindicati in tutte e tre i

trimestri dlla gravidanza

Sartanici: Il capostippite di questa famiglia è losartan. I sartanici sono antagonisti che bloccano il recettore dell'ANG-II (non inibiscono la sua generazione come i precedenti). Sono controindicati in gravidanza, raramente possono causare angioedema. I sartanici

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trovano impiego nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e alcuni farmaci di questa classe sono indicati nello scompenso congestizio.

Farmaci Diuretici Si distinguono diverse classi di diuretici con diverso meccanismo d'azione:

• Inibitori dell'anidrasi carbonica: acetazolamide • Diuretici dell'ansa: acido etacrinico, furosemide, torasemide, bumetanide • Tiazidici: clorotiazide, indapamide • Diuretici risparmiatori di K+: amiloride, spironolattone • Diuretici osmotici: mannitolo, urea

In genere i diuretici favoriscono l'eliminazione di K+ oltre all'acqua e Na+ (salvo i risparmiatori) e quindi possono indurre ipokaliemia.

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Inibitori dell'anidrasi carbonica: Sono farmaci poco usati che agiscono sull'anidrasi carbonica tubulare e riducono quindi il contenuto di H+ intracellulare disponibile per lo scambio con Na+ intraluminale. In questo modo più sodio rimane nel lume favorendo la diuresi. L'acetazolamide è impiegata nel trattamento di:

• Terapia cronica del glaucoma • Epilessia: riduce l'intensità e la frequenza degli attacchi • Previene il mal di montagna (capogiri, nausea)

Diuretici dell'ansa: Sono i diuretici più efficaci, inibiscono la pompa Na/K/Cl nella parte spessa del lembo ascendente dell'amsa di Henle (TAL – Thick Ascending Limb). I diuretici dell'ansa aumentano l'escrezione del sodio filtrato del 20-25%. Inoltre i diuretici dell'ansa favoriscono l'escrezione di Ca++. Effetti avversi:

• Ototossicità: sopratutto per furosemide e per acido etacrinico • Iperuricemia • Ipocalcemia • Ipotensione • Ipokaliemia: i diuretici dell'ansa hanno uno spiccato effetto kaliurico.

Impieghi terapeutici: • Insufficienza cardiaca • Edema polmonare acuto in scompenso congestizio • Trattamento dell'ipercalcemia

Interazioni: Assieme ai diuretici tiazidici interagiscono con i digitalici con il rischio di aritmie (aggravato dall'ipokaliemia indotta). Altre interazioni col litio e coi FANS (minore effetto diuretico). L'ototossicità è sinergica assieme agli aminoglicosidi.

Diuretici tiazidici: Sono i più usati e i più efficaci nel trattamento dell'ipertensione. Agiscono sul cotrasportatore Na/Cl del tubulo distale. Il loro effetto consiste nell'escrezione del 5% del Na+ filtrato. I tiazidici (clorotiazide, indapamide, clortalidone) non hanno effetti calciurici a differenza dei diuretici dell'ansa, anzi risparmiano il calcio. Effetti avversi:

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• Ipokaliemia • Ipercalcemia • Ipotensione • Iperuricemia • Aritmie (favorite dall'ipokaliemia)

I tiazidi trovano impiego nel trattamento dell'ipertensione, dello scompenso cardiaco, della sindrome nefrosica, dell'ipercalciuria e del diabete insipido. Tra le interazioni si debbano ricordare quelle con i digitalici, il litio e i FANS.

Diuretici risparmiatori di K+: Lo spironolattone agisce antagonizzando l'aldosterone e provoca a livello del tubulo distale il bloccco dello scambiatore Na+/K+, l'amiloride e il triamterene agiscono sempre sul tubulo distale ma inibiscono i canali del Na+. In genere i diuretici di questa classe sono usati in associazione ad altri diuretici nel trattamento dell'ipertensione.

Farmaci Antianginosi Rientrano nella categoria dei farmaci antianginosi i β-bloccanti, i nitroderivati organici e i calcio-antagonisti. Il principio del trattamento sta nel ridurre il consumo miocardico di ossigeno e nell'aumentare l'apporto di sangue al miocardio colpito.

Nitroderivati organici: I nitroderivati sono dei vasodilatatori e in particolare dei venodilatatori (l'azione sulle arterie di esplica solo ad alte dosi). La dilatazione delle vene riduce il precarico riducendo il ritorno venoso e quindi diminuisce il consumo miocardico di ossigeno. In acuto sono usati i preparati sublinguali con azione pressocché immediata che hanno cinetica rapidissima. Un'altra via di somministrazione è per via transdermica (cerotti) impiegata nel tratamento cronico. Oltre a ridurre il consumo di ossigeno i nitroderivati facilitano l'apporto sanguigno alle zone miocardiche in ischemia relativa. L'azione di questi farmaci è dovuta al rilascio di NO il quale attiva la guanilato-ciclasi con un conseguente aumento dei livelli di cGMP intracellulare e rilasciamento della muscolatira liscia vasale. L'esaurimento del cGMP intracellulare sta alla base della tolleranza osservata per i nitroderivati. Sono stati inoltre descritti fenomeni di dipendenza in lavoratori di industrie producenti i nitroderivati. Le preparazioni farmaceutiche sono:

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• Nitroglicerina: compresse sublinguali, cerotti o per infusione e.v. • Isosorbide dinitrato e mononitrato: capsule o compresse per os (a lungo rilascio)

per terapia di mantenimento, hanno emivita di 2-6 ore. Effetti avversi: Tra le reazioni avverse nominiamo cefalea, astenia, ipotensione posturale, manifestazioni cutanee. Ad alte dosi la vasodilatazione arteriolare provoca un'attivazione simpatica riflessa che peggiora l'apporto ematico con tachicardia e aumento del consumo di ossigeno. Interazioni: Interazioni con sildenafil (Viagra, impiegata anche nel trattamento dell'ipertensione polmonare) e simili avendo effetti sinergici. Terapia a lungo termine: La terapia a lungo termine dell'angina stabile si attua con associazioni di più farmaci:

• Nitroderivati, calcio-antagonisti, beta-bloccanti • Antiaggreganti e antitrombotici • Statine e altri presidi volti alla correzione del dismetabolismo

Beta-bloccanti: I beta-bloccanti non agiscono mediante vasodilatazione ma tramite riduzione della frequenza cardiaca e della gittata, quindi riducono il consumo di ossigeno da parte del miocardio senza vasodilatazione. Pertanto non sono indicati in angina vasospastica (di Printzmetal). Quasi tutti i beta-bloccanti hanno uno stereocentro ma la distinzione fondamentale li divide in:

• Non selettivi: propranololo, nadololo, timololo • β1-selettivi: atenololo, metoprololo

A questo punto è utile ricordare che i recettori beta-1 sono principalmente localizzati a livello cardiaco e renale (dove guidano la secrezione di renina), i beta-2 invece si trovano sopratutto a livello bronchiale, vasale e uterino. I beta-bloccanti sono utili nell'angina (salvo angina vasospastica), sopratutto in associazione ad altri farmaci quali i nitroderivati e i calcio-antagonisti (eccetto verapamil – un calcio-antagonista che provoca bradicardia). I beta-bloccanti possono essere differenziati inoltre in base ad alcune caratteristiche del farmaco:

• Idrosolubilità: i più idrosolubili (nadololo, atenololo) tendono a dare meno effeti centrali (disturbi del sonno, incubi) dal momento che trovano difficoltà nel passare la barriera ematoencefalica.

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• ISA: alcuni (come il propranololo) sono dotati di una parziale attività agonistica sul simpatico (ISA – Intrinsic Simpathetic Activity) e danno meno problemi bradicardici.

Controindicazioni: • Scompenso cardiaco: salvo indicazioni specifiche (metoprololo, visoprololo etc.) • Diabete: tendono ad avere effetti iperglicemizzanti (salvo propranololo –

ipoglicemizzante) • Angina vasospastica • Bradicardia, blocco AV • Asma bronchiale • Disfunzioni erettili • Withdrawal syndrome: sindrome da rimbalzo alla sospensione della terapia (crisi

ipertensive), percui la sospensione deve essere graduale. La sindrome è particolarmente frequente per farmaci privi di ISA.

Calcio-antagonisti: Gli effetti cardiaci dei calcio-antagonisti sono vasodilatazione, riduzione della pressione arteriosa, riduzione della contrattilità miocardica, riduzione della velocità di conduzione. In base alla durata d'azione si distinguono:

• A breve durata: nifedipina, nicarpidina. Questi non sono indicati nell'angina perche hanno azione maggiore su vasi sani che non su quelli coinvolti nell'angina e provocano l'effetto del furto coronarico – il sangue viene deviato verso i distretti normoperfusi invece di quelli colpiti: ridistribuzione del flusso.

• A durata intermedia: amlodipina, non ha effetti inotropi negativi • A lunga durata: verapamil, ha una spiccata azione sul cuore (controindicato in

associazione con beta-bloccanti) riducendo il post-carico e la contrattilità. Farmacocinetica: Vengono somministrati per os e sono metabolizzati dal CYP3A4, il loro metabolismo è inibito dal succo di pompelmo (col risultato di aumentare la loro concentrazione plasmatica). In genere l'effetto del farmaco compare entro 4 ore, per amlodipina l'assorbimento è più lungo. Tossicità:

• Eccessiva vasodilatazione • Edemi periferici (sopratutto da nifedipina) • Stipsi (tipica del verapamil) • In cirrosi epatica aumenta l'emivita e la biodisponibilità rendendo conto della

facilità di sovraddosaggio e effetti tossici.

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Associazioni:

• Nitroderivati/beta-bloccanti: i beta-bloccanti evitano la possibilità che i nitroderivati diano tachicardia riflessa da vasodilatazione. I nitroderivati viceversa contrastano l'aumento di resistenze del flusso coronarico provocato dai beta-bloccanti (dovuto alla prevalenza del tono alfa-adrenergico).

• Calcio-antagonisti/beta-bloccanti: i beta-bloccanti riducono l'eventuale tachicardia da nifedipina.

• Calcio-antagonisti/nitroderivati: questa associazione può risultare in una vasodilatazione eccessiva ma è utile in gravi vasospasmi in quanto i primi riducono il post-carico i secondi riducono il precarico con una drastica riduzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio.

Schematizzando gli effetti cardiaci: i Ca++-antagonisti riducono il post-carico, i nitroderivati riducono il pre-carico, i beta-bloccanti riducono la contrattilità e la frequenza.

Farmaci Inotropi I farmaci inotropi aumentano la contrattilità cardiaca e possono essere usati nello scompenso dove però non sono presidi di prima linea come i diuretici e gli ACE-inibitori. Fisiologicamente la sequenza di scambi nella contrazione cardiaca coinvolge:

o Canali Ca++ voltaggio-dipendenti: il Ca++ che entra nel citosol permette la contrazione

o Scambiatore Na+/Ca++: espelle il Ca++ dl citosol o Na+/K+ ATPasi: ristabilisce il gradiente elettrolitico

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I farmaci dello scompenso comprendono: o ACE-inibitori e sartanici o Beta-bloccanti o Diuretici o Spironolattone o Vasodilatatori diretti o Inotropi:

o Digitalici o Adrenergici o Inibitori della fosfodiesterasi (PDE): amrinone, milrinone

Digitalici: I farmaci derivati dalla digitale agiscono inibendo la Na/K ATPasi percui aumenta il contenuto di Na intracellulare che compromette la forza del gradiente di Na per l'espulsione di Ca attraverso lo scambiatore Na/Ca. In ultima analisi cresce il Ca++ intracellulare che ottimizza la forza di contrazione delle miofibrille. I composti digitalici sono due: digossina e digitossina. In clinica si impiega solo la digossina perche ha effetti più brevi che compaiono dopo 20 minuti, emivita più corta (circa 30 ore) e basso legame alle proteine plasmatiche (25%). I digitalici hanno molte interazioni con altri farmaci quali amiodarone, eritromicina, chinidina, verapamnil e molti altri (inibizione del metabolismo e potenziamento dell'effetto). Associazioni con alcuni farmaci agiscono sinergicamente con i digitalici nell'indurre l'ipokaliemia – corticosteroidi, diuretici dell'ansa. L'indice terapeutico della digitale è basso percui ci vuole attenzione nel monitoraggio della terapia. Bersagli principali degli effetti avversi dei digitalici:

• Apparato cardiovascolare: o Aritmie: le extrasistoli sono la prima spia di intossicazione, blocco AV,

aritmie ventricolari. Dal momento che la digitale induce bradicardia (sia per effetto vagale sia per un diretto effetto cardiaco) e riduce la conduzione AV può essere impiegata nella fibrillazione atriale.

o Ischemia mesenterica: rara, solamente in soggetti a rischio o Aggravamento dello scompenso

• Apparato digerente: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolori addominali • SNC: cefalea, astenia, sonnolenza, nevralgie del trigemino, parestesie,

confusione, delirio, allucinazioni, convulsioni (rari). • Altro:

o Alterazioni del visus

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o Ginecomastia, turgore mammario o Eruzioni cutanee, orticaria, trombocitopenia (rara)

Inotropi non digitalici: L'uso di questi farmaci è limitato al ricovero ospedaliero e non sono indicati per terapia a lungo termine. Gli ionotropi non digitalici sono.

• β-agonisti: dopamina, dobutamina e simili. Attivano l'adenilato cicllasi e aumentano il contenuto cellulare in cAMP percui si ha l'attivazione di una protein-chinasi che fosforila e attiva il canale di Ca++ aumentando l'influsso dello ione.

• Inibitori della PDE: inibiscono la degradazione del cAMP con lo stesso effetto come i β-agonisti ma con meccanismo leggermente diverso.

Farmaci Antiaritmici I farmaci antiaritmici sono classificati in 4 classi in base alla loro azione anche se la maggior parte di queste sostanze hanno più di un'azione condividendo spesso attività di clasi diverse. Un'altro limite di questa classificazione è la non inclusione di alcuni aritmici quali la digitale e l'adenosina. La maggioranza dei farmaci aritmici agiscono sui canali ionici coinvolti nel potenziale d'azione della miocellula cardiaca. Classificazione:

• Classe I: flecainamide, encainamide. Agiscono sulle correnti rapide di Na+. Pertanto il loro effetto sull'ECG è quello di allargare il QRS. I farmaci di classe I sono distinti in sotttoclassi IA, IB e IC in base al tempo di recupero dal blocco. La flecainamide appartiene alla sottoclasse IC che è anche dotata da un'attività inotropa negativa. Appartiene alla classe IA la chinidina che ha anche effetti anti-HERG (classe III)

• Classe II: sono farmaci β-bloccanti, non agiscono su canali ionici: propranololo (non selettivo), atenololo (β1-selettivo, uso sopratutto antiipertensivo), esmololo (emivita <10min, uso antiipertensivo in anestesia), sotalolo racemico (il D-sotalolo invece è un enantiomero puro con la sola attività di classe III).

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• Classe III: amiodarone, sotalolo. Bloccano i canali di K+ coinvolti nella ripolarizzazione che risulta così allungata – allungamento QT all'ECG. L'amiodarone (emivita di 13-100 giorni) possiede attività di tutte e 4 le classi antiaritmiche.

• Classe IV: sono Ca++-antagonisti che bloccano i canali lenti del calcio nella fase di plateau e pertanto sull'ECG allungano l'intervallo PR: verapamil. La nifedipina non può essere usata come antiaritmico perche ha scarsa azione sul cuore (agisce principalmente sui vasi con effetto tachicardizzante riflesso). La classe IV è contraddistinta da effetti inotropi negativi.

Meccanismi aritmogenici: Il principale meccanismo alla base delle aritmie è il fenomeno di rientro che si

verifica quando due zone del miocardio vicine si trovano in uno stato elettrofisiologico diverso percui il potenziale di azione passando per la via con conduzione lenta trova al ritorno un tessuto eccitabile perpetuando il ciclo. La diversità elettrofisiologica può avere base anatomica (Sd. di Wolff-Parkinson-White) o funzionale (ischemia ad esempio). La durata del ciclo corrisponde alla cosidetta lunghezza d'onda del rientro. Una volta l'onda della depolarizzazione incontra una zona refrattaria il circuito si ferma ("l'onda si morde la coda"). I farmaci antiaritmici appunto sono volti ad allungare il periodo refrattario della fibra o rallentare la velocità di conduzione in modo da allungare la lunghezza d'onda. Il principio della terapia si basa sulla formula:

I farmaci aritmici di classe I in effetti favoriscono i fenomeni di rientro dal

momento che riducono la velocità di conduzione però sono efficaci nel bloccare i battiti prematuri (per questo sono aritmici). La classe III (sotalolo) aumentano il periodo refrattario e quindi allungano l'onda del rientro, però allungando l'intervallo QT questi farmaci predispongono all'insorgenza di fenomeni di Early After-Depolarization e quindi delle torsioni di punta. Molti farmaci (antibiotici, psicofarmaci, antiistaminici etc.) hanno attività bloccante sui canali di K+ come gli antiaritmici di classe III percui possono favorire le torsioni di punta. I canali su cui agiscono sono i canali HERG (da Human Ether a go-go Related Gene scoperto in topi insensibili all'etere) diversi dai canali di K+ bersaglio delle sulfaniluree (antidiabetici). Tutti i farmaci con effetti sui canali HERG devono essere somministrati con cautela considerando il rischio di insorgenza delle torsioni di punta nel paziente. I fattori di rischio per questa evenienza sono:

• Sesso femminile: l'intervallo QT è più lungo nelle femmine. Comunque intervalli QT maggiori di 500msec sono pericolosi (sindromi congeniti di QT lungo)

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• Ipokaliemia: da diuretici tiazidici e furosemide o da farmaci ipokaliemizzanti come insulina iniettabile, β-agonisti.

• Ipotiroidismo • Alcune cardiopatie

Ci sono delle interazioni tra farmaci con effetti sui canali HERG che possono essere pericolose. Un esempio classico è quello di eritromicina (o claritromicina che è un antibiotico sostanzialmente simile) e terfenadina (antiistaminico anti-H1 con una discreta attività anti-HERG). L'eritromicina blocca il metabolismo della terfenadina che si accumula e acquisisce un potente effetto anti-HERG. A questo va aggiunta la modesta attività bloccante su questi canali di K+ esercitata dalla stessa eritromicina. Il risultato è una complessa interazione farmacocientica e farmacodinamica.

Antiaritmici di classe I:

• Classe IA: chinidina, procainamide, diisopiramide. Riducono la Vmax e aumentano la durata del potenziale d'azione.

• Classe IB: lidocaina, tocainide • Classe IC: flecainamide, propafenone. Causano una marcata riduzione della

velocità di conduzione. I farmaci di classe I si legano ai canali rapidi di Na+ responsabili della fase rapida (fase 0) del potenziale d'azione e danno un blocco uso-dipendente, cioé il binding del farmaco al suo sito attivo sul canale ionico avviene principalmente quando il canale è aperto e inattivo (sono canali a due porte). Pertanto quanto è maggiore la frequenza cardiaca tanto maggiore è l'attività del farmaco, infatti gli antiaritmici di classe I sono molto efficaci nelle tachiaritmie. In condizioni di ischemia questi farmaci acquisiscono caratteristiche aritmogeniche favorendo il rientro perche in presenza di zone ischemiche del miocardio la distribuzione del farmaco solo nelle zone perfuse accentua le diversità elettrofisiologiche. Riassunto farmacodinamica: Gli effetti sono riduzione della fase 0, riduzione della Vmax, riduzione dell'automaticità (e quindi dei battiti prematuri), effetti variabili sulla ripolarizzazione perche molti farmaci di questa classe hanno attività di tipo anti-HERG caratteristica di classe III. Per i farmaci di classe IC bisogna ricordare i loro effetto inotropo negativo. Chinidina: Farmaco ad attività antiaritmica e antimalarica (simile alla chinina con le stesse attività, differiscono per la conformazione di due atomi). Chinidina e chinina hanno entrambe come efetto avverso (compare ad alte dosi) il cinconismo – intossicazione da derivati di chinino, caratterizzata da diarrea, aritmie e altro. La principale azione della

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chinidina è di classe I ma possiede anche attività di classe III, attività vagolitica e α-bloccante. Effetti avversi: gastroenterici e torsioni di punta.

Antiaritmici di classe III: Trattiamo l'amiodarone che è un composto iodato con similitudini alla tiroxina. È un farmaco lipofilo con tempo di emivita molto variabile ma sempre lungo (13-100 giorni) percui conviene somministrarne una dose di carico per raggiungere in tempo utile lo stato stazionario. Effetti avversi dell'amiodarone sono:

• Fibrosi (interstiziopatia) polmonare • Epatopatia • Fotosensibilità • Cianopsia (visione blu accentuata) • Disturbi tiroidei (ipo- e ipertiroidismo) • Bradi- e tachiaritmie: l'amiodarone essendo di classe III favorisce le torsioni di

punta ma in realtà sono molto rare visto che questo farmaco possiede molte attività aggiunte che bilanciano gli effetti negativi del blocco dei canali K+.

• Disturbi gastroenterici

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Farmacologia del Sistema Endocrino

Farmaci Antidiabetici Il trattamento del diabete mellito di tipo II è in prima istanza comportamentale e solo successivamente si passa alla terapia farmacologica il cui scopo è di ridurre le complicanze relative a questa patologia. Da studi emerge che la riduzione delll'1% dei valori dell'HbA1C comporta una riduzione del 35% di complicanze del diabete. La terapia farmacologica del diabete di tipo II si basa su alcune classi di farmaci:

• Insulina esogena • Sulfaniluree, repaglinide: stimolano l''increzione di insulina dalle isole

pancreatiche • Acarbose: riduce l'assorbimento intestinale di glucosio • Biguanidi (metformina): riducono la produzione epatica di glucosio

Essendo il diabete un disordine che si esteriorizza prevalentemente con delle alterazioni del metabolismo glucidico ricordiamo i trasportatori principali di glucosio:

• GLUT-2: si trova sulle cellule beta pancreatica ove modula l'increzione dell'insulina a tutti i livelli della sua sintesi

• GLUT-4: si trova principalmente nel muscolo e nel tessuto adiposo ed è responsabile della captazione di glucosio insulino-mediata

Analoghi dell'insulina: Farmaci come insulina-lispro (Humalog) e insulina-glargina (Lantus) per iniezione sottocutanea hanno un'inizio d'azione più rapido e un tempo di dimezzamento più lungo rispetto all'insulina umana. Le preparazioni insuliniche possono contenere Zn++ e possono essere esameri di insulina che acquisiscono un effetto più prolungato per la necessità di essere clivati per liberare i monomeri attivi. Farmacodinamicamente mimano le azioni dell'insulina endogena e quindi:

• Interagiscono con i recettori tirosin-chinasici: la dimerizzazione del recettore scatena la cascata del segnale mediata da fosforilazioni di vari substrati

• Regolano il trasporto di glucosio nelle cellule • Modulano il metabolismo del glucosio • Modulano la trascrizione genica

La somministrazione sottocutanea di insulina pone alcune problematiche che vanno considerate: la posologia è difficilmente determinabile a priori visto il lento assorbimento

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dal sottocute. Bisogna inoltre ricordare che nei pazienti diabetici l'uso di β-bloccanti è assolutamente controindicato perche compromettono la percezione dei sintomi ipoglicemici da parte del paziente e ciò può condurre ad una gestione non ottimale del bilancio glicemico. Farmacocinetica: L'insulina si trova nelle preparazioni farmaceutiche in forma esamerica mentre nel plasma è sotto forma di monomeri. Il metabolismo è essenzialmente epatico e il tempo di emivita per via endovenosa è di alcuni minuti. Il volulme di distribuzione corrisponde al volume dei liquidi extracellulari. A livello glomerulare l'insulina è filtrata e riassorbita dal tubulo prossimale. Preparazioni insuliniche: Le preparazioni insuliniche differiscono tra loro per l'inizio dell'effetto, la durata dell'effetto. La distinzione fondamentale è per la durata d'azione:

• Breve durata: 6-8 ore, soluzioni (limpide) di insulina, l'inizio dell'effetto si ha già dopo 30 minuti. Esempio: lispro (insulina rapida, azione di 1-2 ore), a durata breve – Regular.

• Durata intermedia: 15-22 ore, latenza di 1-2 ore prima della comparsa dell'effetto, sono sospensioni di Zn-insulina (sospensioni torbide o lattiscenti). Esempio: NPH (insulina-protamina)

• Lunga durata: 18-24 ore, latenza di 1-2 ore, sono sospensioni di insulina-protamina. Le insuline a lunga durata come insulina glargine non si possono somministrare per via endovenosa per il rischio di ipoglicemia indotta.

• Miscele bifasiche: miscele di insulina rapida e di quella lenta percui l'inizio d'azione si ha dopo 30 minuti e l'effetto dura per 18-24 ore.

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Indicazioni alla terapia insulinica: • DM insulino dipendente e non • Situazioni di emergenza • Diabete post-pancreasectomia • Diabete gestazionale

La terapia dell'iperglicemia acuta chetoacidotica si articola in più presidi: • Idratazione con fisiologica e somministrazione di K+ • Insulina e.v. • Bicarbonato se il pH scende sotto il 7 • Monitoraggio della glicemia e della kaliemia

Monitoraggio della terapia: La terapia antidiabetica con insulina va monitorata con il controllo della glicemia, il dosaggio dell'HbA1C e la valutazione delle complicanze a lungo termine del diabete. Reazioni avverse:

• Ipoglicemia • Allergia: con le nuove preparazioni questo rischio è marginale • Lipoatrofia e lipoipertrofia nel sito di iniezione • Aumento ponderale

Sulfaniluree: I farmaci di questa classe (tolbutamide, gliburide, e altri ) stimolano la secrezione pancreatica di insulina mediante un blocco dei canali K+ ATP-dipendenti. Il blocco di questi canali provoca una depolarizzazione della membrana e favorisce l'entrata di Ca++

nella cellula percui aumenta la liberazione di insulina. Il diazossido è un farmaco dotato di effetti diametralmente opposti (attiva il canale di potassio) che sopprime la secrezione insulinica ed è usato negli insulinomi.

È utile associare le sulfanluree ai biguanidi e ci sono preparazioni farmaceutiche associate (gliburide e metformina). Farmacocinetica: Le sulfaniluree sono dotate di una buona biodisponibilità e sono molto affini alle proteine plasmatiche, il Vd è di circa 0,2L/kg mentre il t1/2 è variabile. Il metabolismo delle sulfaniluree è perlopiù epatico e la durata d'azione aggira attorno a 6-12 ore (tolbutamide). Effetti avversi:

• Ipoglicemia • Interazioni metaboliche con molti farmaci

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Biguanidi: Si tratta della metformina (si usa nel trattamento del diabete di tipo II) che ha azione ipoglicemizzante dal momento che sensibilizza il GLUT-4 all'azione dell'insulina e incrementa anche l'utilizzo intestinale del glucosio. La metformina è filtrata e secreta a livello renale. La somministrazione di metformina è controindicata in acidosi lattica, in insufficienza renale e cardiaca. La biodisponibilità della metformina è attorno al 50-60% per via orale, ha bassa affinità alle proteine plasmatiche. Il farmaco non viene metabolizzato e ha un'alta clearance renale. Il tempo di emivita oscilla tra 1,5h e 4,5h.

Glitazoni: Detti anche tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) agiscono sul PPAR-γ – fattore trascrizionale che si combina con il recettore nucleare RXR che, attivato, porta all'espressione di geni coinvolti nella sensibilità all'insulina nel muscolo e nel tessuto adiposo (cioé contrastano l'insulino-resistenza).

Acarbose: L'acarbose è un inibitore dell'alfa-glucosidasi percui rallenta la digestione degli zuccheri a livello intestinale rallentando il rilascio di glucosio. In questo modo modula la glicemia postprandiale. Va somministrato 3 volte al giorno e può avere come effetti collaterali:

• Disturbi gastroenterici • Ridotto assorbimento di ferro

L'acarbose va associato ad altri farmaci.

Farmaci Antidislipemici La terapia primaria delle dilipidemie consiste in un approccio comportamentale mentre la terapia farmacologica entra in un secondo momento. I farmaci a disposizione appartengono a 4 classi:

• Statine: simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina e atorvastatina. Le statine sono farmaci sicuri e efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia come prevenzione secondaria e in casi selezionati di prevenzione primaria. Il rischio di

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rabdomiolisi (accresciuto in associaizone ai fibrati) per quanto raro debba essere preso in considerazione (monitoraggio con CPK plasmatica). Le statine agiscono inibendo l'ezima limitante della sintesi epatica del colesterolo che è l'HMG-CoA reduttasi percui l'effetto finale è ipocolesterolemizzante in quanto il blocco enzimatico induce un'aumentata espressione dei recettori per le LDL sulla superficie dell'epatocita. Solo per simvastatina e pravastatina è stata dimostrata una significativa riduzione di mortalità cardiovascolare. Le stesse due statine sono le uniche che trovano indicazioni nei casi selezionati della prevenzione primaria. A lungo andare l'inibizione dell'enzima chiave porta ad una upregulation della sintesi dell'enzima che resta comunque bloccato dal farmaco e l'effetto della riduzione del colesterolo plasmatico non cessa. Quasi tutte le statine sono metabolizzate dal CYP3A4 percui va posta attenzione alle associazioni di farmaci metabolizzati dallo stesso sistema e ai farmaci inibitori enzimatici

• Fibrati: hanno effetto ipotrigliceridemizzante • Resine: colestiramina, sequestrano gli acidi biliari nel lume intestinale

impedendone il ricircolo enteroepatico percui il consumo del colesterolo per la risintesi degli stessi acidi biliari cresce con un effetto ipocolesterolemizzante. Le resine pongono alla considerazione due problemi principali: le alterazioni dell'alvo e il loro potere chelante percui possono chelare farmaci somministrati per via orale.

• Acido nicotinico: usato sopratutto all'estero e ha effetto ipotrigliceridemizzante • Ezitimibe: inibisce l'assornimento del colesterolo a livello intestinale

Farmaci Antitiroidei I principi attivi utilizzati negli stati ipertiroidei con eccesiva produzione di ormoni tiroidei sono le tionamidi: propiltiouracile, carbimazolo e metimazolo. Tutti e tre agiscono sul processo della perossidazione tiroidea e quindi compromettono la iodurazione. Solo il propiltiouracile inibisce anche la deiodurazione periferica (come pure uno degli enantiomeri del propranololo). Farmacocinetica:

Propiltiouracile Metimazolo

Emivita plasmatica 75min 4-6hh

Somministrazione 1-4 volte/die 1-2 volte/die

Passaggio transplacentare basso (preferito in gravidanza)

aumentato

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Livelli nel latte materno bassi alti

Legame alle proteine 75% 0%

Effetti avversi: Gli effetti avversi maggiori sono rari e comprendono

• Agranulocitosi • Lupus farmaco-indotto • Danno epatico

Iodio 131: Usato nel trattamento degli stati ipertiroidei, è molto selettivo in quanto captato selettivamente dalle cellule follicolari tiroidei. Agisce emettendo radiazioni beta e gamma nel suo decadimento. L'effetto terapeutico è dovuto in larga misura ai raggi beta che inducono la necrosi delle cellule colpite che evolve successivamente in fibrosi. L'emivita è di 8 giorni. Il radioiodio è disponibile in soluzioni o in capsule gelatinose.

Farmaci della Prevenzione dell'Osteoporosi Le patologie osse più comuni sono

• Rachitismo: trattato con vitamina D • Osteoporosi: da deficit estrogenico in menopausa, da glucocorticoidi, da

iperparatiroidismo o da mieloma multiplo • Morbo di Paget • Sindromi paraneoplastiche ipercalcemiche

L'osteoporosi è caratterizzata da una riduzione della massa ossea e aumentato rischio di fratture. La valutazione della mineralizzazione ossea si fa con il BMD (Bone Mineral Density) il cui miglioramento nella maggioranza dei casi correla con la riduzione del rischio di fratture. L'eccezione alla regola è il trattamento con fluoruro che innalza il BMD ma aumenta il rischio di fratture. Il BMD è usato come indice dell'efficacia della terepia e pertanto utile nel monitoraggio. I farmaci a disposizione del medico per la prevenzione dell'osteoporosi appartengono a diverse categorie volte a ridurre l'assorbimento osseo o a stimolare la sua neoformazione:

• Vitamina D e calcio: è il primo approccio dietetico al problema. La vitamina D somministrata è il banale colecalciferolo e non il 1,25-D3 (molto costoso) riservato ai casi di insufficienza renale cronica in cui la conversione fisiologica nella forma

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attiva non è possibile. Il dosaggio è di 400UI/die e 1gr Ca++ al giorno (1/4 di litro di latte)

• Bifosfonati • Estrogeni: in discussione • Calcitonina • Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERMs – Selective Estrogen-

Receptor Modulators) • Analoghi del PTH: la teriparatide in somministrazione pulsatile si è dimostrata

efficace nello stimolare gli osteoblasti. Non ci sono ancora dati della sua efficacia rispetto ai farmaci attualmente in uso.

Estrogeni: Le preparazioni estroprogestiniche (l'uso dei soli estrogeni espone ad un aumentato rischio di patologie tumorali endometriali in donne non isterectomizzate) sono diverse dalle preparazioni anticoncezionali sia come principi attivi che come forme farmaceutiche che possono essere orali, topiche e vaginali, transdermiche e impianti sottocutanei. Le dosi impiegate sono molto maggiori di quelle imiegate nell'anticoncezione (mg contro µg) e le molecole usate sono più deboli che subiscono un notevole effetto first pass epatico (ad opera del CYP3A4). Gli estrogeni usati in queste preparazioni sono l'estradiolo (fisiologico) e l'estriolo (il metabolita).

Calcitonina: L'uso della calcitonina nella prevenzione dell'osteoporosi è molto marginale perche i dati ottenuti mettono in discussione la sua efficacia. In ogni caso non è un farmaco di prima linea.

Bifosfonati: I bifosfonati (alendronato, risendronato, ibandronato, etc) sono i farmaci di prima linea. Questi composti sono analoghi del pirofosfato che fissandosi all'osso inibiscono l'attività degli osteoclasti. Una volta legatosi al tessuto osseo l'emivita è di circa10 anni (emivita plasmatica <2 ore), mentre la biodisponibilità per via orale è inferiore all'1%. Vanno assunti 1 volta al giorno e ci sono delle nuove formulazioni settimanali. È importante la loro corretta assunzione: abbondante acqua, mantenimento della posizione eretta per almeno 1/2 ora dopo l'assunzione.

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Gli effetti avversi dei bifosfonati includono: • Lesività gastroesofagea: pertanto vanno seguite le regole dell'assunzione • Sintomi simil-influenzali in somministrazioni endovenose • Ipocalcemia

SERMs: I modulatori dei recettori estrogenici come il raloxifene sono degli agonisti parziali a seconda del tessuto bersaglio:

• Proprietà estrogeno-simili nell'osso • Non stimola l'endometrio • Antiestrogeno nel tessuto mammario

Il raloxifene non ha effetto sui sintomi climaterici ma riduce il rischio di carcinoma mammario e endometriale. Sia il raloxifene che gli estrogeni riducono il colesterolo LDL ma aumentano il rischio cardiovascolare inducendo una lieve ipercoagulabilità.

Estroprogestinici Anticoncezionali Le preparazioni estroprogestiniche sono usati a scopo anticoncezionale, antitumorale, a scopo sostitutivo per trattare i sintomi del climaterio e trovano indicazione in diverse affezioni ginecologiche. Le preparazioni estroprogestiniche anticoncezionali esistono in forme diverse:

• Estroprogestinici orali: preparazioni mono-, bi- o trifasiche • Estroprogestinici TTS: sistemi transdermici • Soli progestinici orali: la cosidetta minipillola • La pillola del giorno dopo: preparazione di soli progestinici che previene

l'annidamento • Nuvaring: anello vaginale medicato • IUD: IntraUterine Device medicato

Meccanismo d'azione: Gli ormoni somministrati mimano l'andamento del ciclo ovarico fisiologico ma sopprimono il picco di LH che porta all'ovulazione, inoltre interferiscono con l'ambinete uterino e della cervice compromettendo la penetrazione degli spermatozoi e l'annidamento. I soli progestinici però non danno la certezza del blocco dell'ovulazione e

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pertanto il principale meccanismo delle loro azione consiste nelle alterazioni del muco cervicale e dell'endometrio.

Farmacocinetica: L'ormone estrogeno usato nelle preparazioni estroprogestiniche anticoncezionali è l'etinilestradiolo che ha il vantaggio sull'estradiolo fisiologico di subire un minore effetto first pass epatico e ha pertanto emivita molto maggiore (12-27 ore). Il principio progestinico usato può differire e si distinguono 3 generazioni di progestinici di cui la prima generazione (noretisterone, non più usata) ha parziali effetti androgeni mentre le generazioni successive sono prive di questo inconveniente: levonorgestrel, norgestimato, gestodene, desogestrel. Un nuovo progestinico – il drospirenone – sembra avere effetti antialdosteronici e quindi effetti favorevoli sulla ritenzione idrica. Sia l'estradiolo che l'etinilestradiolo subiscono il ricircolo enteroepatico che rende l'emivita variabile. Il fatto del ricircolo inoltre rende conto delle interazioni possibili con farmaci antibiotici che alterano la flora batterica e compromettono il secondo picco di spalla di concentrazione plasmatica dell'ormone dovuta al ricircolo. Pertanto in caso di terapia antibiotica l'efficacia anticoncezionale di queste preparazioni cala. Le preparazioni estroprogestiniche sono i presidi anticoncezionali più efficaci con indice di Perl pari a 0,5-0,7 gravidanze/100 donne/anno

Farmacodinamica: Gli estrogeni si legano ai loro recettori nucleari ERE (Estrogen Response Elements) influenzando fenomeni trascrizionali. Sono importanti gli effetti metabolici degli estrogeni:

o Aumentano i livelli di HDl e riducono le LDL ma non riducono il rischio cardiovascolare, anzi quest'ultimo risulta aumentato.

o Aumenta la secrezione del colesterolo nella bile e cresce quindi il rischio di cacolosi biliare

o Ipercoagulabilità dovuta alla somma degli effetti degli estrogeni: o Aumenta la fibrinogenemia o Ridotta produzione di AT-III o Aumentata sintesi di fattori di coagulazione II, VII, IX, X

o Aumentata sintesi di globuline trasportatrici di ormoni: o TBG: Thyroxine Binding Globuline o SHBG: Steroid Hormones Binding Globuline

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o Transcortina In virtù di queste modificazioni metaboliche prima di prescrivere questi farmaci bisogna accertare l'assenza di altri fattori di rischio cardiovascolari: età superiore a 35 anni, fumo, diatesi trombofiliche. Gli estroprogestinici interagiscono con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 come fenobarbital e la rifampicina (induttori enzimatici), e sono da ricordare le influenze degli antibiotici dovute all'alterazione del ricircolo enteroepatico (sopratutto ampicillina).

Considerazioni generali: Gli anticoncezionali estroprogestinici sono molto efficaci e disponbili in molte preparazioni ma comportano alcuni rischi, pertanto è utile prendere in esame i pro e i contra.

pro contra Contraccezione efficace Rischi cardiovascolari

Riduzione dei dolori mestruali Aumentato rischio del carcinoma della cervice uterina e di epatomi

Ridotto rischio di carcinomi ovarici e endometriali

Ritenzione idrica e aumento di peso

Riduzione del rischio dell'osteoporosi Riduzione del desiderio sessuale

Miglioramento delle cisti ovariche e mammarie

Secchezza vaginale

Miglioramento dell'acne Calcolosi biliare

Preparazioni: Le preparazioni possono essere di 21 compresse la cui assunzione viene interrotta per i 7 giorni mancanti, oppure preparazioni da 28 compresse di cui le ultime 7 sono placebo. Le preparazioni possono essere:

• Monofasiche: a dosi fisse per tutte le compresse del mese • Bifasiche: estrogeno a dosi costanti, il progestinico a dosi maggiori nella seconda

metà del ciclo. • Trifasiche: estrogeno aumentato a metà del ciclo e il progestinico a dosi crescenti.

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Controindicazioni e precauzioni: Gli estroprogestinici sono controindicati in:

• Gravi epatopatie, ittero • Turbe del metabolismo lipidico • Vasculopatie, trombofilia • Gravidanza: deve essere accertata l'assenza di gravidanza alla prima

prescrizione • Controindicazioni relative: ipertensione, epilessia, alterazioni del metabolismo

glucidico. Se una dellle pillole è stata dimenticata: se non sono trascorse 12 ore la pillola dimenticata va assunta e l'efficacia dell'anticoncezione è garantita, se sono rtascorse più di 12 ore la pillola va comunque assunta ma bisogna usare mezzi anticoncezionali aggiuntivi in quanto non ci sono garanzie d'efficacia dell'estroprogestinico. Nelle pillole di soli progestinici il massimo ritardo tollerato è di 3 ore. La pillola del giorno dopo è una preparazione di soli progestinici che va assunta entro 72 ore dal rapporto sessuale non protetto – contraccezione d'emergenza. Esiste in commercio un preparato di etinilestradiolo e ciproterone (progestinico antiandrogeno) per il trattamento dell'acne e dell'irsutisnmo androgenico. Questo farmaco (Diane) ha come effetto collaterale la contraccezione.

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Farmaci Antiasmatici La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma bronchiale correla in genere all'entità di ostruzione bronchiale indotta dall'iperreattività bronchiale specifica e aspecifica sostenuta da processi flogistici. Le manifestazioni asmatiche possono essere percepite in modo diverso da individui differenti e dallo steso individuo nelle diverse fasi della malattia. Le classi farmacologiche impiegate nel trattamento dell'asma sono:

• β2-agonisti: distinti in base alla durata della loro azione in: o short-acting: salbutamolo, terbutalina o long-acting: salmeterolo, formoterolo

• Cortisonici inalatori: • Anticolinergici: farmaci con effetti atropinosimili che contrastano gli effetti del

vago • Xantine: teofillina e aminofillina • Cromoglicato e nedocromile: stabilizzatori di membrana dei mastociti • Antagonisti dei leucotrieni: farmaci recenti di costo non indifferente

Alcuni dei farmaci antiasmatici sono indicati anche nella BPCO.

Agonisti β2: Questi farmaci agiscono aumentando il contenuto cellulare di cAMP che porta al rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e quindi alla broncodilatazione. Hanno anche effetti di entità minore sulla permeabilità vascolare e sulla reattività bronchiale. Anche se nello shock anafilattico va usata l'adrenalina (in quanto contribuisce alla vasocostrizione e innalzamento della pressione sanguigna) in inezione intramuscolare in associazione con cortisonici, nel trattamento degli episodi asmatici e dell'asma cronico gli agonisti adrenergici cardioattivi pongono molte problematiche e pertanto è necessaria la selettività beta-2.

• Salbutamolo: agonista short-acting (negli USA è detto albuterolo). Questi farmaci trovano impiego nella terapia dell'attacco acuto e vanno somministrati al bisogno per via inalatoria. L'effetto compare entro pochi minuti e dura per 2-6 ore.

• Salmeterolo: agonista long-acting che trova impiego nella terapia di mantenimento. Si somministra per via inalatoria, entra in azione dopo 20 minuti e la durata degli effetti può superare le 12 ore (sicché è indicato particolarmente nell'asma notturno). Questa classe possiede anche degli effetti antiinfiammatori

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Farmacocinetica: Questi farmaci sono disponibili in preparazioni per inalazione (aerosol o polveri) e in situazioni particolari si possono impiegare preparazioni orali ed endovenose. Per quanto riguardano gli aerosol per essere efficaci ed arrivare fino alle vie aeree terminali le particelle devono essere di dimensioni di 1-5 micron (particelle più grandi si depositano sullla parete orofaringea, quelle più piccole sono espulse nell'espirazione). Indicazioni:

o Asma lieve-moderato: beta2-agonisti short-acting al bisogno o per prevenzione di un attacco imminente.

o Asma medio-grave: beta2-agonisti long-acting associati ai cortisonici o Asma acuto: short-acting in associazione con cortisonici inalatori o BPCO: ci sono indicazioni per terapia con alcuni beta2-agonisti a lunga durata

Effetti avversi: o Tachicardia: effetto di stimolazione β1. Il QT si allunga (anche per l'ipokaliemia

indotta) predisponendo all'insorgenza di torsioni di punta. o Tremori muscolari: infatti i β-bloccanti sono indicati nella terapia del tremore

essenziale o Ipokaliemia o Stimolazione dela glicolisi e della lipolisi o La rilevanza clinica della tolleranza non è tuttora chiarita

Glucocorticoidi: I glucocorticoidi (budesonide, fluticazone) si impiegano nell'asma (perlopiù per inalazione) come farmaci sintomatici sfruttando il loro effetto antiinfiammatorio e immmunosoppressivo. Solo in casi particolari possono essere presenti vie di somministrazione differenti dall'inalazione:

o Shock anafilattico: idrocortisone e.v. o Malattie autoimmuni: prednisone per bocca

I meccanismi d'azione dei cortisonici sono: • Riduzione della sintesi di varie citochine • Riduzione del reclutamento di cellule flogistiche • Inibizione della fosfolipasi A2 (azione a monte dei FANS che inibiscono la COX)

percui riduzione della disponibilità di acido arachidonico. La somministrazione di cortisonici per via inalatoria, indicati nell'asma persistente come terapia di mantenimento, ha due vantaggi principali rispetto alla somministrazione sistemica:

1. Si usano dosi minori dal momento che non c'è l'effetto first pass

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2. Non danno grossi effetti sistemici essendo metabolizzati localmente Effetti avversi: Sono distinti in locali e sistemici (rari e minori):

• Effetti avversi locali: o Candidosi orofaringea o Disfonia per candidosi o distrofia della mucosa laringea o Tosse e broncocostrizione: dovuti agli effetti irritanti dei gas propellenti

delle bombolette • Effetti avversi sistemici: sono molto contenuti e compaiono solo a dosi molto alte

e assunzioni prolungate.

Anticolinergici: Sono usati gli anticolinergici antimuscarinici con azioni atropinosimili che non hanno effetti sostanziali sui recettori nicotinici del SNC (come i curari). Gli effetti antimuscarinici sono riconducibili perlopiù al blocco vagale:

• Tachicardia • Midriasi • Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale • Broncodilatazione • Effetto antisecretivo

Gli anticolinergici antiasmatici (ipratropio bromuro, ossitropio bromuro) hanno pochi effetti centrali perche sono molecole molto cariche e non attraversano facilmente la barriera ematoencefalica. L'efficacia di questi vagolitici nell'asma presuppone che in linea teorica la fisiopatologia abbia un coinvolgimento prevalente del tono vagale. La terapia con β-agonisti invece è efficace comunque perche agisce direttamente dilatando i bronchi. Questi farmaci (tutte le preparazioni sono per via inalatoria) sono molto idrofili e sono poco assorbiti nel circolo sistemico, pertanto gli effetti avversi (tachicardia, secchezza delle fauci) sono rari e di entità modesta. In clinica sono impiegati in associazione con β-agonisti o in monoterapia se un β-agonista non può essere utilizzato.

Xantine: Le xantine usate in terpia sono la teofillina (naturale) e l'aminofillina (di sintesi). Il loro meccanismo d'azione non è chiaro ma si ipotizza una inibizione della fosfodiesterasi (PDE) o un'azione sui recettori dell'adenosina. Comunque sono efficaci broncodilatatori.

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In acuto possono essere usati per infusione endovenosa (gravati da maggiori effetti cardiaci) ma la via abituale è quella orale. Il range terapeutico delle xantine è molto stretto (10-20mg/L) e le preparazioni orali sono caratterizzate da ampie oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche del farmaco. I primi effetti collaterali quali nausea e vomito compaiono già a concentrazioni di 12-13mg/L di farmaco. Altri effetti collaterali sono insonnia e palpitazioni. Alcune preparazioni a lento rilascio garantiscono oscillazioni minori della concentrazione plasmatica e sono meglio tollerate. Superando la concentrazione di 20mg/L gli effetti avversi diventano più marcati: cefalea, nausea e vomito, pirosi, aggravamento del reflusso gastroesofageo. Nel sovraddosaggio si hanno convulsioni e aritmie potenzialmente letali. Le xantine sono metabolizzate dal fegato e il loro metabolismo è accelerato in fumatori (la nicotina è una xantina) percui cresce la clearance e bisogna aggiustare la posologia.

Cromoglicato e nedocromile: Sono stabilizzatori di membrana dei mastociti percui riducono l'iperreattività bronchiale ma il meccanismo d'azione è tutt'altro che chiaro. Vengono somministrati per via inalatoria sotto forma di polveri e sono eliminati per via renale. Il cromoglicato non è assorbito per via orale e ha quindi solamente un'azione topica nel lume intestinale se somministrato per os. Non sono farmaci di prima linea nel trattamento dell'asma ma si impiegano in associazione con altri principi farmacologici. Le reazioni avverse sono scarse e modeste (nausea, vomito).

Antagonisti dei leucotrieni: Sono farmaci recenti (zafirlukast, montelukast) e molto costosi il cui reale vantaggio clinico sui farmaci preesistenti è dubbio. Sono indicati nel trattamento cronico e nella profilassi dell'asma da esercizio fisico (montelukast).

Terapia dell'asma: La terapia farmacologica dell'asma è costiituita da gradini di severità delle manifestazioni:

• I° livello: broncodilatatori occasionali – β2-agonisti short-acting al bisogno • II° livello: terapia inalatoria preventiva - terapia di mantenimento con cortisonici a

dosi standard o con nedocromile e β-agonisti al bisogno

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• III° livello: mantenimento con cortisonici inalatori ad alte dosi (o a dosi standard in associazione con β-agonisti a lunga durata) e β-agonisti a breve durata al bisogno

• IV° livello: alla terapia di mantemineto si agiungono per via orale xantine, anticolinergici, cromoglicato o β2-agonisti orali.

• V° livello: prednisolone per bocca (una volta al giorno) e β-agonisti short-acting al bisogno.

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Chemioterapia Antiinfettiva La terpia antimicrobica si basa sulla tossicità selettiva dei farmaci antiinfettivi che sfruttano le differenze biochimiche tra i microorganismi e l'organismo umano. Nella selezione del farmaco antiinfettivo bisogna tener conto di alcuni fattori:

• Lo stato immunitario del paziente: i farmaci antiifettivi possono ridurre la popolazione infettante ma il compito finale dell'eliminazione del germe spetta al sistema immunitario.

• Patologie concomitanti come insuficienza renale o epatica • Lo stato di perfusione della sede dell'infezione • Gravidanza o allattamento: tutti gli antibiotici attraversano la placenta ma sono

problematiche solo le tetracicline che si fissano agli abbozzi ossei e dentari e possono causare ritardi dell'ossificazione e malformazioni della dentizione.

• Età del paziente • Sede dell'infezione: molti antibiotici difficilmente raggiungono concentrazioni

efficaci nell'SNC, nell'osso e nella prostata anche se la flogosi facilita la penetrazione.

Classificazione degli antiinfettivi: La classificazione si basa sulla struttura chimica e sul meccanismo d'azione:

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• Farmaci che agiscono sulla sintesi della parete cellulare: sono battericidi e

agiscono sopratutto in fase di attiva crescita: o Penicilline o Cefalosporine o Antimicotici o Imidaziolici

• Farmaci che alterano la permeabilità della membrana: sono detergenti quali la polimixina, antimicotici polienici (nistatina, amfotericina B)

• Farmaci che alterano la funzione ribosomiale 30S e 50S: inibiscono irreversibilmente la sintesi proteica e sono batteriostatici

• Farmaci che legano la subunità 30S: battericidi perche distorgono la sintesi proteica – aminoglicosidi

• Farmaci che alterano il metabolismo degli acidi nucleici: chinolonici, rifamicine • Farmaci che bloccano vie metaboliche essenziali: sulfamidici, trimetoprim che

bloccano il metabolismo dei folati e sono batteriostatici. • Analoghi degli acidi nucleici: ganciclovir, aciclovir, zidovudina, vidarabina. Essi

bloccano gli enzimi necessari per la sintesi del DNA.

Meccanismi di resistenza agli antibiotici: Il successo della terapia antiinefttiva dipende in primo luogo dalla capacità del farmaco di raggiungere concentrazioni efficaci in situ senza raggiungere perlatro la dose tossica per l'organismo. Se la dose efficace contro un dato germe supera la dose tossica per l'organismo il microorganismo è considerato resistente a tale farmaco. I fenomeni di resistenza derivano dmutazioni e trasche esitano in:

a duzioni

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• Bersagli molecolari alterati • Ridotto accumulo del farmaco:

o Ridotta penetrazione o Meccanismi di espulsione

• Inattivazione enzimatica del farmaco: β-lattamasi batteriche ad esempio

Effetto Post-Antibiotico: Il PAE (Post-Antibiotic Effect) si riferisce allla capacità di alcuni farmaci di dare una soppressione permanente della crescita del germe dopo la terapia anche quando la concentrazione del farmaco scende al di sotto della minima concentrazione inibente (MIC Minimal Inhibitory Concentration). La durata del PAE è definita come il tempo necessario alla coltura del germe di giungere alla fase di crescita logaritmica dopo la somministrazione del farmaco.

Spettro: Lo spettro si riferisce al numero di gruppi di germi contro i quali il farmaco è attivo:

• Spettro stretto: attivi contro uno o pochi gruppi di microorganismi • Spettro esteso: attività antianaerobi • Largo spettro: attività contro gram+ e un numero limitato di gram- • Ampio spettro: attività contro molti tipi di microorganismi: tetracicline e

cloramfenicolo

Effetti avversi: La tossicità selettiva non è assoluta e pertanto gli effetti avversi possono essere:

• Ipersensibilità: da orticaria ad anafilassi (penicilline ad esempio) • Tossicità diretta: aminoglicosidi (oto- e nefrotossicità) • Sovrainfezioni: le alterazioni della flora batterica intestinale e delle vie respiratorie

superiori in terapia con farmaci ad ampio spettro facilitano le sovrainfezioni, sopratutto micotiche.

Profilassi antibiotica: La profilassi antibiotica è indicata in un numero limitato di situazioni:

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• Prevenzione dell'infezione streptococcica in pazienti con una pregressa malattia reumatica

• Prevenzione prima delle manovre odontoiatriche in portatori di protesi valvolari • Prevenzione della tubercolosi e della meningite in esposti • Prima di chirurgia "sporca": gastointestinale, ginecologica, ortopedica • Protezione del feto in madri HIV+ con zidovudina

Inibitori di Sintesi della Parete In questa classe di antibiotici sono compresi i seguenti classi di farmaci:

• β-lattamici: o penicilline o cefalosporine o carbapenemi: imepenem o aztreonam o inibitori delle β-lattamasi: acido clavulanico, tazobactam, sulbactam

• Altri: o vancomicina o bacitracina

Penicilline: Le varie penicilline sono distinte per:

• Resistenza al succo gastrico • Resistenza alle β-lattamasi • Spettro d'azione: alcune sono attive anche contro P. aeruginosa

I β-lattamici interferiscono con la sintesi del peptidoglicano e provocano la lisi osmotica della cellula batterica. Sono battericidi e efficaci sopratutto in rapida crescita batterica. Non sono direttamente tossiche all'organismo. Penicillina G: ampiamente inattivata dal succo gastrico percui si usa solo per e.v. Ampicillina, amoxicillina: suscettibili alle β-lattamasi e non sono attive sul P. aeruginosa

La penicillina G: è una penicillina naturale che può essere somminstrata i.m. in sospensione con benzatina o con procaina che le permettono di rimanere in circolo per 10 giorni. La penicillina G è rapidamente eliminata dal rene anche con meccanismi di secrezione attiva tubulare. La secrezione di penicillina è inibita dal probenecid. Lo spettro comprende:

• Gram+: stafilococchi, streptococchi, corinebatterio difterico, bacillo dell'antrace

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• Cocchi gram-: neisserie • Anaerobi: Clostridium perfrigens • Spirochete: T. pallidum (non sono descritti ceppi resistenti)

Le penicilline stabili alle β-lattamasi sono dette penicilline antistafilococciche perche lo stafilococco produce le β-lattamasi. Le penicilline antipseudomonas sono la piperacillina e la ticarcillina. L'ampicillina è l'antibiotico di prima scelta nella terapia dell'infezione da Salmonella typhi. Effetti avversi:

• Reazioni di ipersensibilità: fino allo shock anafilattico • Diarrea: sopratutto da penicilline a spettro esteso (amoxicillina, ampicillina) • Nefrotossicità • Neurotossicità: può comparire a dosi molto elevate • Emotossicità: rara • Alterazioni elettrolitiche: rara, è più frequente nelle cefalosporine

Resistenza: I meccanismi di resistenza possono essere:

• Ceppi privi di parete cellulare che sono quindi naturalmente insensibili • Ceppi con bassa

permeabilità al farmaco

• Resistenza acquisita: produzione di β-lattamasi, alterazioni delle proteine di legame (penicillin-binding proteins) o ridotta permeabilità.

Cefalosporine: Le cefalosporine hanno struttura β-lattamica e sono quindi suscettibili all'azione delle β-lattamasi se non fossero protette dai gruppi sostituenti delle molecole farmaceutiche. Le cefalosporine sono divise in 4 generazioni temporali. Avanzando nelle generazioni cresce l'attività contro i gram- ma si riduce l'attività contro i gram+. La maggioranza delle cefalosporine è presente in preparazioni per somministrazione parenterale e solo alcune sono disponibili per via orale. Il ceftriaxone (Rocefin) è la cefalosporina più usata ed è la prima scelta nel trattamento della gonorrea.

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Spettro: Dalla III° generazione è persa l'attività contro i gram+ ma compare quella antipseudomonas. La I° generazione ha attività contro i gram+ e contro bacilli gram-, la seconda generazione è attiva anche contro i cocchi gram-. Farmacocinetica: Le cefalosporine non penetrano nel liquido cefalorachidiano (salvo quelle di terza generazione) e sono disponibili in preparazioni e.v., i.m. e orali. Alcune cefalosporine sono eliminate per via biliare ma la maggioranza è escreta immodificata nelle urine.

Altri β-lattamici: Si tratta di farmaci a spettro molto esteso come aztreonam e imepenem. Questi sono attivi anche contro i clostridi e gli altri anaerobi.

Vancomicina: La vancomicina non è un β-lattamico ma agisce sulla sintesi della parete cellulare inibendo la polimerizzazione del peptidoglicano e inibisce la sintesi dei fosfolipidi di membrana. La vancomicina è importante nel trattamento di infezioni da germi resistenti ai farmaci β-lattamici. La vancomicina non viene assorbita per via orale percui può essere usata nel trattamento della colite pseudomembranosa come terapia topica luminale. In infezioni sistemiche è usata e.v.

Inibitori della Sintesi Proteica I farmaci inibitori della sintesi proteica comprendono:

• Tetracicline • Cloramfenicolo • Macrolidi • Aminoglicosidi • Può essere aggiunta a questo gruppo la clindamicina

Le tetracicline e il cloramfenicolo sono prodotti di nicchia attualmetne poco usati.

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Tetracicline: La doxiciclina e la minociclina sono dette tetracicline a basso dosaggio perche hanno emivita lunga e possono essere somministrate a basse dosi una volta al giorno.

Le tetracicline hanno il più largo spettro d'attività tra tutti gli antibiotici. Sono poco attive solo sui cocchi gram+ mentre sono efficaci contro numerosi gruppi minori come chlamidie, micoplasmi, actinomiceti, spirochete, rikettsie e amebe (alterando la flora batterica compromettono la sopravvivenza delle amebe). La minociclina raggiunge alte concentrazioni nel liquor e ha pertanto una maggiore neurotossicità. Le tetracicline si eliminano con la bile, vengono riassorbite e escrete per via renale. É importante somministrare le tetracicline lontano dai pasti perche l'associazione ai latticini (sopratutto) o agli antiacidi riduce l'assorbimento del farmaco a livelli minimi. Effetti avversi:

• Effetti sui tessuti calcificati: le tetracicline si fissano all'osso (ritardano l'accrescimento) e ai denti (interferiscono con la dentizione). Pertanto sono farmaci controindicati in gravidanza e durante l'accrescimento (attraversano facilmente la placenta).

• Epigastralgia • Danno epatico fino all'insufficienza epatica acuta e coma epatico • Fotosensibilità

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• Danni vestibolari • Sovrainfezioni fungine in trattamenti prolungati

Cloramfenicolo: Lo spettro del cloramfenicolo è sovrapponibile a quello delle tetracicline con l'eccezione delle chlamidie (inefficace). Il cloramfenicolo è presente in preparazioni per os e endovena, attraversa bene la barriera ematoencefalica. L'escrezione è renale con secrezione tubulare attiva previa glucuronazione. Il cloramfenicolo inibisce le ossidasi a funzione mista (citocromo p450). Attualmente non è di largo uso. Gli effetti avversi includono:

• Disturbi gastrointestinali • Sovrainfezioni • Danni ematologici: anemia emolitica, agranulocitosi, anemia aplastica (può

comparire tardivamente).

Macrolidi: Il capostipite dei macrolidi è l'eritromicina alla quale si sono aggiunti la claritromicina e l'azitromicina. Lo spettro d'attività comprende:

• Cocchi e bacilli gram+ • Legionella (gram-) • Spirochete • Micoplasmi e chlamidie: in queste infezioni i macrolidi sono gli antibiotici di scelta

in gravidanza essendo controindicate le tetracicline. I macrolidi non penetrano nell'SNC, sono eliminati con la bile (claritromicina è escreta nelle urine). Bisogna ricordare che i macrolidi sono noti inibitori enzimatici, inoltre sono documentati non pochi casi di flebite nella porta di somministrazione parenerale.

Aminoglicosidi: Il primo aminoglicoside fu la streptomicina alla quale si sono aggiunte: neomicina, amicacina, gentamicina e altri. Sono somministrate solo per via parenterale (e.v. o i.m.) dal momento che non sono assorbiti per via orale (azione topica nel lume). Lo spettro degli aminoglicosidi è spostato verso i gram- e sono indicati in infezioni urinarie non complicate, polmoniti ospedaliere (Klebsiella), infezioni da Pseudomonas. Di

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solito sono impiegati in terapia combinata con un β-lattamico (molto efficace nell'endocardite subacuta da Streptococcus viridans). Gli aminoglicosidi sono eliminati immodificati per via renale grazie alla sola filtrazione glomerulare percui bisogna prestare attenzione alla funzionalità renale e al dosaggio. La neomicina ha una maggiore nefrotossicità e va usata solo per os (azione topica). Come tutti gli antibiotici attraversano la placenta. Effetti avversi:

• Nefrotossicità: fino alla necrosi tubulare acuta • Ototossicità: danno vestibolare e cocleare irreversibile, aggravato dai diuretici

dell'ansa e dal cisplatino. • Paralisi neuromuscolare: a dosi elevate in somministrazione intraperitoneale o

intrapleurica possono avere effetti curaro-simili (riduzione della liberazione di acetilcolina).

• Reazioni allergiche: dermatite da contatto in applicazioni topiche di neomicina

Antagonisti dei Folati Questa classe di antibiotici comprende gli inibitori della sintesi dei folati (sulfamidici) e gli inibitori della tetraidrofolato-reduttasi (trimetoprim). I sulfamidici sono analoghi del paraaminobenzoato (precursore in sintesi dell'acido folico) mentre il trimetoprim è un analogo dell'acido folico. Visto ciò il trimetoprim potenzia l'azione dei sulfamidici. Gli usi terapeutici dei sulfamidici sono limitati:

• Infezioni urinarie non complicate

• Chlamidie: anche in applicazioni topiche contro il tracoma

• Actinomiceti e nocardie I sulfamidici penetrano facimente attraverso la barriera ematoencefalica e sono eliminati per via renale (grazie alla sola filtrazione, come gli aminoglicosidi) previa acetilazione del

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loro gruppo amminico. Questa tappa metabolica abolisce l'attività antibatterica e rende il famaco poco solubile e intento a precipitare nei tubuli renali. La resistenza ai sulfamidici non è una rarità e i meccanismi sono:

• Folato-sintetasi modificata • Ridotta captazione del farmaco • Aumentata sintesi del para-amino-benzoato

Effetti avversi: • Danno renale per cristallizzazione: i farmaci usati attualmente (sulfametoxazolo e

sulfisoxazolo) sono più solubili • Ipersensibilità: angioedema, allergia crociata con altri farmaci a struttura simile

(tiazidi, inibitori dell'anidrasi carbonica, diazossido, sulfaniluree) • Anemia emolitica in portatori di deficienza della G6PD • Ittero nucleare nel neonato: i sulfamidici hanno un'alta affinità alle proteine

plasmatiche e possono spiazzare la bilirubina nel neonato (i sistemi di detossificazaione sono immature). Nello stesso modo possono essere spiazzati altri farmaci con alto legame proteico.

L'associazione tra sulfametoxazolo e trimetoprim va sotto il nome di cotrimoxazolo e ha aumentata efficacia con cinetica simile ai sulfamidici e spettro simile. Gli effetti avversi si riassumono in manifestazioni cutanee, gastroenteriche ed ematologiche.

Chinolonici e Antisettici Urinari I chinolonici sono divisi in 4 generazioni:

o I° generazione: acido nalidissico, è l'unico che non è un fluorochinolone, è mirato alle infezioni delle vie urinarie. La prima generazione è attiva solo nei confronti di bacilli gram negativi.

o II° generazione: ciprofloxacina (il chinolonico più potente e il più usato), norfloxacina (solo per le vie urinarie), ofloxacina. Le generazioni II, III e IV sono attivi anche nei confronti di cocchi gram-positivi, chlamidie e micoplasmi

o III° generazione: gatifloxacina, levofloxacina, sparfloxacina o IV° generazione: trovafloxacina (ritirata per epatotossicità)

Negli antisettici urinari vanno compresi la nitrofurantoina e la metenamina

Chinolonici: Gli impieghi terapeutici dei chinolonici sono (in riferimento alla ciprofloxacina):

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o Antrace: la ciprofloxacina è il farmaco di scelta per la profilassi post-esposizione. In alternativa si usa la doxicillina (tetraciclina a basso dosaggio)

o Gonorrea o Infezioni del tratto gastroenterrico o Infezioni respiratorie persistenti che non rispondono ai β-lattamici, i chinolonici

non sono quindi di prima linea. o Infezioni del tratto urinario

Meccanismo d'azione: i chinolonici agiscono inibendo la topoisomerasi II (DNA girasi) batterica. Farmacocinetica: i chinolonici sono somministrati per via orale o per via endovenosa. I metaboliti sono eliminati nella bile e nelle urine. Effetti avversi:

o SNC: i più frequenti effetti avversi sono cefalea, nausea ed epilessia o Nefrotosicità a dosi elevate o Fotosensibilità fino all'epidermolisi o Rotture tendinee: sono stati documentate rotture del tendine d'Achille. o Tropismo per la cartilagine articolare: controindicati in gravidanza e prima di 18

anni. Interazioni: i chinolonici inibiscono il citocromo p450 (possono aumentare i livelli di warfarin, ciclosporina) e interferiscono con l'assorbimento di farmaci contenenti Zn e Al

Antisettici urinari: Si tratta di metenamina e di nitrofurantoina. La metenamina è scissa in formaldeide a pH basso presente nelle urine. La metenamina è controindicata in associazione con i sulfamidici in infezioni urinarie perche i due composti reagiscono tra loro e precipitano. Indicazioni antibiotiche nelle infezioni urinarie:

o Prostatite: cotrimoxazolo (sulfamidico e trimetoprim), ciprofloxacina o Cistite: cotrimoxazolo, ciprofloxacina in caso di mancata risposta o Pielonefrite acuta: ampicillina (a spettro esteso) per via parenterale,

cefalosporine o aminoglicosidi. L'ampicillina è preferita in gravidanza.

Antimicobatterici I micobatteri impotanti sul piano clinico sono il M. tubercolosis e M. leprae. La terapia della tubercolosi ha come farmaci di prima linea 5 composti:

o Etambutamolo

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o Streptomicina (aminoglicoside) o Rifampicina o Isoniazide o Pirazinamide

Come farmaci di seconda linea possiamo nominare: PAS (acido paraaminosalicilico), cicloserina, etionamide e altri. Il trattamento della tubercolosi si fa con una polichemioterapia (preferibilmente con almeno due farmaci battericidi) per prevenire l'emergenza dei ceppi resistenti. Il trattamento va oltre la scomparsa clinica della malattia (mesi) in quanto il micobatterio è un batterio a lenta crescita.

Isoniazide: L'isoniazide è l'antitubercolare più potente che sembra agire sull'assemblaggio degli acidi micolici. L'isoniazide è comunque un batteriostatico che non va usato da solo per la rapida comparsa di ceppi resistenti. Il farmaco si somminstra per via orale e la sostanza raggiunge le cellule e il materiale caseoso dei tubercoli. Penetrando nelle cellule l'isoniazide è efficace anche contro i bacilli intracellulari. Il farmaco è metabolizzato per N-acetilazione e idrolisi con le considerazioni di efficacia e tossicità relative alle differenze geneticamente determinate nella velocità di acetilazione (acetilatori rapidi e lenti). Inoltre il farmaco inibisce il p450. L'escrezione è dovuta alla sola filtrazione glomerulare. La resistenza al farmaco può essere dovuta ad una ridotta penetrazione, ad alterazioni del bersaglio oppure ad una up-regulation del bersaglio. L'isoniazide non mostra resistenza crociata con altri antitubercolari. Effetti avversi:

• Neurite periferica: pare essere dovuta ad una carenza di piridossina (vitamina B6) che compete per l'assorbimento con il farmaco. Pertanto l'insorgenza della neurite è trattata con supplemento di piridossina.

• L'isoniazide penetra nel latte materno • Epatotossicità: sembra essere dovuta ad un metabolita tossico, l'epatite da

isoniazide è potenzialmente letale. • Neurotossicità centrale: disturbi mentali, neurite ottica (anche da etambutamolo),

epilessia. • Allergie

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Rifampicina: La rifampicina ha uno spettro più ampio (agisce su tutti i micobatteri) di isoniazide ma si usa quasi solo come antitubercolare (come altri farmaci mai in monoterapia). La rifampicina agisce bloccando la subunità β della RNA-polimerasi batterica inibendo la sintesi di RNA. Può essere usata in profilassi post-esposizione al meningococco e all'HiB per via orale. La rifampicina penetra molto bene nel liquor anche in assenza di infiammazione. Il farmaco subisce un circolo enteroepatico (eliminazione biliare e urinaria) ed è un noto induttore enzimatico come i barbiturici. È da notare che l'uso di rifampicina conferisce colore rosso-arancione alle feci e alle urine. Gli effetti avversi includono nausea, vomito, eruzioni cutanee, febbre. La rifampicina interagisce con molti farmaci anche in virtù dell'induzione delle ossidasi a funzione mista.

Pirazinamide: La pirazinamide è un battericida orale usato in associazione con isoniazide o con rifampicina. La pirizinamide è un profarmaco reso attivo per idrolisi dal batterio stesso (pertanto la resistenza si riscontra in ceppi privi di idrolasi specifica). Il farmaco penetra nel liquor ed è metabolizzato dal fegato (epatotossicità).

Etambutamolo: Etambutamolo è batteriostatico sui micobatteri ed è specifico per il bacillo tubercolare. Usato in associaizone ad altri antitubercolari non ci sono resistenze. Penetra bene nel liquor. L'effetto avverso più importante è la neurite ottica (come isoniazide) che si manifesta con annebbiamento della vista e incapacità di distinguere il rosso dal verde. La neurite regredisce dopo la sospensione del farmaco. L'indice terapeutico è stretto per tutti i farmaci ad eccezione di isoniazide e rifampicina.

Farmaci di seconda linea:

• PAS: acido paraaminosalicilico, è un analogo del benzoato • Etionamide: simile all'isoniazide

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• Cicloserina: analogo della D-alanina che inibisce la sintesi della parete.

Trattamento della lebbra: I farmaci che si usano sono:

• Dapsone: analogo del benzoato, batteriostatico. Nel trattamento può provocare emolisi in pazienti con deficit di G6PD.

• Clofazimina: si lega al DNA e inibisce la replicazione. • Rifampicina

Antimicotici I farmaci per il trattamento delle micosi sono distinti in farmaci per le micosi cutanee e farmaci per le micosi profonde (sottocutanee o sistemiche).

Farmaci per le micosi sistemiche: Amfotericina B: è un farmaco fungicida che crea pori nelle membrane micotiche legandosi all'ergosterolo e alterando profondamente la permeabilità. L'amfotericina B è efficace contro numerose specie fungine: candida, istoplasma, coccioide, criptococco, molti ceppi di aspergillo e di blastomiceti. La resistenza all'amfotericina B è rara ed è principalmente dovuta ad una diminuzione del conetuto di ergosterolo nella membrana. La tolleranza al farmaco è migliorata dalle preparazioni liposomiche veicolanti. L'amfotericina B può essere somministrata solo in infusione lenta (la via topica è poco usata – viene preferita la nistatina che agisce con un meccanismo analogo) e penetra poco nell'SNC. Gli effetti avversi:

• Nefrotossicità e ipokaliemia • Ipotensione, anemia • Effetti neurologici in somministrazione intratecale • Tromboflebite nel sito di iniezione

Flucitosina: è un fungistatico efficace nelle cromoblastomicosi, e, in associazione ad altri antifungini, contro altre micosi comuni. L'assorbimento per via orale è buono. La flucitosina agisce in sinergismo con amfotericina B. Un metabolita della flucitosina è il 5-fluorouracile al quale sono dovuti molti degli effetti avversi:

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• Emotossicità: neutropenia, trombocitopenia, depressione midollare • Disfunzione epatica • Disturbi gastrointestinali

Ketoconazolo: blocca un enzima della sintesi dell'ergosterolo e agisce pertanto in sinergismo con l'amfotericina B però l'associaizone dei due è controindicata. Altri imidazolici che agiscono con lo stesso meccanismo d'azione sono: fluconazolo, itraconazolo che differiscono dal ketoconazolo per le proprietà cinetiche e per lo spettro d'azione. I nuovi imidazolici comprendono

• Caspofungin: interagisce con la sintesi della parete fungina (fungicida), è indicato come farmaco di seconda linea nelle micosi profonde da candida e aspergillo

• Voriconazolo: farmaco di seconda linea

Farmaci per le micosi superficiali: Miconazolo, clotrimazolo, econazolo: sono imidazolici che agiscono come il ketoconazolo ma sono disponibili solo per uso topico in quanto altamente tossici. Nistatina: affine all'amfotericina B masi usa solo per via topica (anche per via orale perche non viene assorbita – candidosi orale, esofagea). Griseofulvina: è un farmaco che si usa per via orale per tattare le micosi superficiali perche la griseofulvina viene assorbita e si accumula nelle cellule cheratinizzate. Perciò l'effetto non è immediato ma richede il rimpiazzo degli strati cheratinizzati precedenti. Entra nelle cellule fungine con un meccanismo di trasporto energia-dipendente e interagisce con i microtubuli impedendo la replicazione. La griseofulvina è attiva anche contro le specie di Trychophyton e Microsporon. È da notare che il farmaco induce il p450. effetti avversi:

• La griseofulvina è teratogena in animali da laboratorio • Epatotossicità

Antivirali Gli antivirali sono distinti per le infezioni trattate:

• Antivirali per infezioni respiratorie: o Oseltamavir o Zanamivir

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o Amantidina o Rimantadina

• Antivirali per infezioni epatiche: o Ribavirina o Adepovir o Lamivudina o Interferone-α

• Antivirali antierpetici (HSV e CMV): o Aciclovir o Ganciclovir o Foscarnet

• Anti-HIV: o Inibitori della trascrittasi inversa o Inibitori della proteasi o Inibitori della fusione

Antivirali per infezioni respiratorie: Questi farmaci sono volti contro le infezione dai virus influenzali A e B e dal virus respiratorio sinciziale (VRS). Amantadina, rimantadina: agiscono con un meccanismo poco chiaro, verosimilmente interagiscono con la proteina M2 (canale ionico necessario per la penetrazione del virus nelle cellule del'organismo). L'efficacia è limitata ai virus influenzali A e per essere utili devono essere somministrati molto precocemente (al momento dell'esposizione o poco dopo). Sono ben assorbiti per via orale e gli effetti avversi principali sono effetti dopaminomimetici sull'SNC. Zanamivir, oseltamavir: sono inibitori selettivi della neuroaminidasi che sono stati proposti anche per trattare le infezioni dal virus H5N1 dell'influenza aviaria. L'oseltamavir è somministrato per via orale, lo zanamivir per via inalatoria. La loro efficacia è dimostrata se somministrati entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi e accorciano la durata della malattia di 1,5 giorni in media. Entrambi i farmaci sono eliminati immodificati nelle urine, non ci sono segnalazioni di significative interazioni. Gli effetti avversi noti sono nausea e disturbi gastrointestinali. Ribavirina: analogo della guanosina, usato principalmente nel trattamento dell'infezione cronica da HCV in associazione all'INF-α. L'azione antivirale è dovuta all'inibizione della

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sintesi di mRNA virale. Va usata per via orale o e.v. e l'effetto avverso più importante è l'anemia dose-dipendente.

Antierpetici: Ad eccezione del foscarnet sono tutti analoghi nucleosidici. Aciclovir: analogo della guanosina, si somministra per via orale (la più comune), e.v., topica sotto forma di creme e pomate. Si usa anche nella profilassi in pazienti trapiantati. La via endovenosa (gravata da nefrotossicità) è riservata allo zoster in immunodepressi e alle encefaliti virali. Ganciclovir: efficace contro infezioni da CMV e si usa per via endovenosa. Raggiunge il liquor e può dare come effetto avverso una neutropenia dose-dipendente.

Anti-HIV:

• Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: zidovudina e simili • Inibitori non nucleosidici della trascrittsi inversa: efavirex • Inibitori delle proteasi: saquinavir, ritonavir. Effetti avversi: parestesie, diarrea,

nausea, vomito, alterazioni metaboliche (aumento dei trigliceridi, del colesterolo, iperglicemia).

• Inibitori di fusione: enfuvirtide La terapia HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) di associazione di diversi farmaci ha come complicanza la lipodistrofia, probabilmente dovuta agli effetti metabolici avversi degli inibitori delle proteasi.

Farmaci Antiprotozoari I farmaci antiprotozoari comprendono principalmente i presidi antimalarici, antiamebici e il metronidazolo con le sue varie applicazioni.

Farmaci antimalarici: I farmaci antimalarici sono:

• Chinidina, chinina • Clorochina, meflochina, primachina

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• Pirimetamina • Artemisinina • Sulfamidici come il proguanil

Alcuni farmaci possono sono usati nella chemioprevenzione (primachina, meflochina, proguanil) mentre altri trovano maggiore impiego nel trattamento dell'attacco malarico acuto (chinina, clorochina, artemisinina). Alcuni farmaci hanno inizio dell'effetto lento: proguanil, pirimetamina, sulfamidici accomunati tutti dal meccanismo – sono tutti antifolici. Uno dei farmaci più usati nella prevenzione è la meflochina dal momento che ci sono ceppi clorochino-resistenti di Plasmodium. Il regime profilattico consigliato è di 1cp/settimana (250mg) iniziando 1 settimana prima della partenza e proseguendo per 3-4 settimane dopo il rientro dalla zona a rischio (il proguanil può essere iniziato 1-2 giorni prima, così come la doxiciclina). Bisogna ricordare che molti antimalarici possono scatenare una crisi emolitica in soggetti con ridotti livelli di G6PD (glucosio-6-fosfato-deidrogenasi). La terapia dell'attacco acuto deve utilizzare almeno due farmaci con un diverso meccanismo d'azione onde evitare la comparsa della resistenza e per coprire eventuali infezioni miste da più ceppi del plasmodio. I farmaci antimalarici possono essere distinti in base alla fase del ciclo vitale del protozoo sulla quale agiscono:

• Schizonticidi epatici • Schizonticidi eritrocitari • Gametocidi

Considerando la prevenzione della malaria nei viaggiatori l'OMS distingue 3 zone mondiali in base al rischio di contrarre la malattia e alla prevalenza della clorochino-resistenza:

• Zona A: basso rischio malarico e resistenza poco diffusa, la zona comprende il Messico e alcune zone della Cina. Il regime profilattico di scelta è basato sulla clorochina.

• Zona B: basso rischio malarico ma con segnalata resistenza alla clorochina (India, Nepal, Pakistan), il regime consigliato è clorochina da sola o con proguanil, oppure pirimetamina con sulfamidico.

• Zona C: alto rischio malarico con diffusa resistenza alla clorochina (Asia, Africa), la prevenzione consigliata è quella basata sulla meflochina oppure clorochina e proguanil

Nella profilassi antimalarica bisogna ricordare che la meflochina è controindicarta in gravidanza e nei bambini; inoltre i livelli del farmaco raggiunti nel latte materno non offrono una sufficiente protezione del lattante.

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Primachina: è uno schizonticida tissutale ed è l'unico farmaco in grado di eliminare gli ipnozoiti epatici; inoltre possiede proprietà gameticide. Mancando di attività sugli schizonti eritrocitari in terapia dell'attacco malarico deve essere associata ad altri farmaci (clorochina o meflochina). Il meccanismo d'azione è poco compreso ma sembra agire tramite un meccanismo ossidativo (agisce da ossidante) e quindi può provocare metemoglobinemia e emolisi. La primachina è efficace su P. vivax e P. ovale ed è capace di interrompere la trasmissione della malattia essendo gameticida. Si assorbe bene per via orale ma per controllare attacchi acuti infusioni e.v. di clorochina o chinina sono più efficaci. Effetti avversi:

• Anemia emolitica • Disturbi addominali • Metemoglobinemia (come i nitrati organici) • Neutropenia e agranulocitosi

Clorochina: è uno dei farmaci più usati ed è schizonticida eritrocitario. Il meccanismo d'azione è triplice:

• Provoca l'accumulo di gruppo eme tossico per il protozoo • Causa alcalinizzazione del vacuolo digestivo del protozoo • Riduce la sintesi del DNA del parassita

Il fenomeno di resistenza è dovuto alla presenza di proteine trasportatrici in grado di espellere il farmaco. La clorochina è attiva anche in caso di amebiasi intestinale (amebicida tissutale). In terapia orale in genere bastano 4 giorni di somministrazione. Il volume di distribuzione del farmaco è elevato e la clorochina si accumula in molti tessuti, raggiunge l'SNC e attraversa la placenta. Gli effetti avversi comprendono:

• Fastidio gastrointestinale, prurito, cefalea e disturbi visivi (necessitano un follow up oculistico).

• In terapia cronica si può ossrvare pigmentazione ungueale e delle mucose • Effetto chinidina simile: allungamento dell'intervallo QT per il blocco dei canali

HERG (del potassio) a livello cardiaco. • Ipoglicemia: la clorochina stimola la secrezione di insulina • Cinconismo: sintomi gastrointestinali, acufeni etc.

Chinina: l'uso di questo farmaco è riservato a casi di resistenza agli altri presidi vista la sua elevata tossicità. La chinina è usata in associazione con pirimetamina e sulfadossina. Gli effetti avversi sono gli stessi della clorochina. Tra le interazioni bisogna ricordare che sali di alluminio riducono l'assorbimento e che la chinina possa avere effetti curaro-simili. Se assunta assieme alla digossina i livelli dell'ultima possono essere aumentati.

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Meflochina: è molto utile nel trattamento del Plasmodium falciparum multiresistente. Il tempo di emivita del farmaco è molto lungo – 17 giorni e gli effetti avversi comprendono disturbi gastrointestinali e, a dosi elevate, allungamento dell'intervallo QT. Pirimetamina: è un agente antifolico e può essere effficacemente associata ai sulfamidici. Questo farmaco ha inizio d'azione lento e pertanto non è utile nel controllo dell'attacco acuto a differenza della chinina e della chinidina. Tra gli effetti avversi bisogna ricordare l'anemia megaloblastica da carenza di folato.

Farmaci antiamebici: Questi farmaci sono distinti in al sito d'azione in luminali, extraintestinali e misti:

• Dilossamide furoato: amebicida luminale, ha lievi effetti avversi • Metronidazolo: amebicida misto, è usato in numerose altre infezioni – amebiasi,

giardiasi, tricomoniasi vaginale, infezioni da batteri anaerobi e fa parte anche dei protocolli di eradicazione dell'Helicobacter pylori. La resistenza non è un problema rilevante. Ha effetti avversi gastrointestinali, neurologici (parestesie) e può avere effeto disulfram in associazione all'alcool.

• Paromomicina e tetracicline: sono utili nel tattamento delle amebiasi perche agiscono riducendo il pabulum batterico luminale necessario per l'alimentazione dell'ameba.

• Emetina e deidroemetina • Clorochina

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Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei Rispetto agli steroidi che riducono l'infiammazione bloccando la fosfolipasi A2, i FANS agiscono a valle bloccando le cicloossigenasi (COX). Pertanto i FANS hanno azioni meno generalizzate. Anche se l'azione antiinfiammatoria è dovuta perlopiù al blocco delle COX ci sono anche altri meccanismi antiflogistici diversi da farmaco a farmaco. I FANS oltre ad avere proprietà antiinfiammatorie sono anche antipiretici (riducono la febbre ma non abbassano la temperatura in un soggetto apiretico), analgesici e antiaggreganti (acido acetilsalicilico), antitubercolare (PAS – paraaminosalicilato) ma queste proprietà caratterizzano in modo variabile il singolo farmaco. Il paracetamolo ad esempio non ha proprietà antiinfiammatorie ma è un efficace apiretico e analgesico i cui vantaggi sono la possibilità di uso pediatrico sicuro e il meccanismo d'azione che è diverso dagli altri FANS. Tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei hanno azione lesiva sulle mucose dell'apparato gastroenterico con due meccanismi: l'azione diretta è dovuta al fatto che la maggioranza sono farmaci acidi, l'effetto indiretto invece è dovuto all'inibizione della cicloossigenasi-1 (COX-1) che è responsabile della produzione costitutiva delle prostaglandine con azione protettiva sulla mucosa del tratto digestivo. I fenomeni allergici all'acido acetilsalicilico possono essere dovuti allo sbilanciamento della disponibilità dell'acido arachidonico tra la sintesi di prostaglandine e quella dei leucotrieni percui si possono manifestare, in soggetti suscettibili, fenomeni simil-allergici dopo l'assunzione dei FANS. I FANS possono essere distinti in base alla selettività d'azione sulla COX-1 e la COX-2 in non selettivi e inibitori selettivi della COX-2 ma in realtà la selettività è uno spettro di attività in cui troviamo i farmaci meno selettivi come l'acido acetilsalicilico (anche se a basse dosi prevale l'inibizione della COX-1 con effetto antiaggregante). Il dogma che era in vigore fino agli anni '90 sulla costitutività della COX-1 e la inducibilità della COX-2 si è dimostrato non assoluto perche la COX-2 non è espressa solo nei tessuti interesati dall'infiammazione ma è anche presente costitutivamente a livello renale dove partecipa alla regolazione del flusso ematico renale.

Effetti avversi: I bersagli di tossicità dei FANS sono:

o Mucose gastrointestinali: i meccanismi sono stati ricordati in precedenza. Possiamo aggiungere che gli inibitori COX-2 selettivi risparmiano il danno alla

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mucosa gastrica con minore incidenza di ulcere e di emorragie. Inoltre è stato dimostrato un danno alla mucosa intestinale da FANS il cui meccanismo è ancora poco chiarito – sembra derivare da un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa con un conseguente aumento della permeabilità che facilita la penetrazione di acidi biliari e dei germi luminali che sostengono i fenomeni flogistici locali. Clinicamente il danno di traduce in ulcere e stenosi cicatriziali. Questo tipo di danno mucosale non è ridotto e sembra essere addirittura maggiore nelle preparazione gastroprotettive (coated e tamponate). Per evidenziare precocemente i danni la terapia va opportunatamente monitorata ricercando il sangue occulto oppure con il monitoraggio dei livelli di Hb.

o Danno renale: sia i FANS selettivi che quelli non selettivi hanno lo stesso rischio di nefrotossicità. La terapia a lungo termine va monitorata con gli indici di funzionalità renale e il monitoraggio periodico della pressione arteriosa. Bisogna tener presente che l'uso di FANS riduce l'efficacia di molti farmaci antiipertensivi.

o Epatotossicità: i fenomeni epatotossici si possono verificare con meccanismi idiosincrasici (dose-dipendenti) oppure con fenomeni allergici veri e propri dose-indipendenti. Solo il paracetamolo possiede la proprietà di epatotossicità diretta legata alla dose che compare comunque a dosi molto elevate. La nimesulide (non selettivo) è il FANS più usato in Italia e la sua epatotossicità rilevata dagli studi scandinavi non è stata riscontrata in studi italiani su larga scala. Il monitoraggio della terapia si effettua con le transaminasi. Bisogna ricordare che ci sono delle interferenze con farmaci epatometabolizzati, sopratutto se seguono la via del citocromo p450. Sono stati individuati alcuni fattori di rischio per il manifestarsi dell'epatotossicità:

o Artrite reumatoide o Età >60 anni o Sesso femminile o Aumento delle transaminasi o Alte dosi del farmaco, anche se le manifestazioni allergiche vere e proprie

non sono dose-dipendenti o Terapia con altri farmaci, specie se substrati del p450.

o Danno cardiovascolare: l'aumentato rischio di eventi cardiovascolari in terapie a lungo termine è stato accertato per i COX-2 selettivi (infatti il rofecoxib – Vioxx – è stato ritirato dal commercio) mentre la significativa di un tale rischio per i farmaci non selettivi è ancora dibattuta. Ovviamente aspirina a dosi antiaggreganti non ha questi problemi.

Rispetto ai problemi di tossicità i farmaci FANS non selettivi più sicuri sono ibuprofene e diclofenac (Voltaren) e per entrambi ci sono in commercio le preparazioni generiche. I

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principi maggiormente gastrolesivi sono azatropazone e piroxicam. Pertanto di fronte alla scelta di un FANS non selettivo andrebbero prescritti quelli meno gastrolesivi. L'aspirina a dosi antiinfiammatorie (più di 1,5gr) si colloca a metà dello spettro di gastrolesività. I fenomeni di tossicità possono essere ridotti al minimo mediante:

• Riduzione della posologia • Impiego di preparazioni topiche attualmente studiate • Profilassi con

o Prostaglandine: misoprostol, maltollerato perche spesso induce diarrea e controindicato in gravidanza in quanto promuove le contrazioni uterine.

o Inibitori della pompa protonica: omeprazole e simili • Uso di inibitori COX-2 selettivi: calcolando il rischio cardiovascolare • Uso di analgesici-antiinfiammatori con altri meccanismi d'azione

Farmacodinamica: Le azioni dei FANS sono:

• Azione antiinfiammatoria: ampiamente descritta, dovuta principalmente all'inibizione dell cicloossigenasi.

• Azione antiaggregante: inibizione della COX-1 piastrinica. L'azione antiaggregante dura 1-2 giorni mentre l'emivita dell'acido acetilsalicilico ad esempio è di soli 15 minuti nel plasma.

• Azione analgesica: i FANS hanno sia un effetto periferico dovuto alla riduzione della flogosi e conseguentemente attenuazione del dolore sia un effetto centrale per i farmaci che oltrepassano la barriera ematoencefalica.

• Azione antipiretica: azione sulla sintesi di prostaglandine che mediano il rialzo febbrile a livello ipotalamico.

I FANS selettivi per la COX-2 sono caratterizzati da una migliore tollerabilità in quanto hanno meno interferenze con la mucosa gastrica. Questi farmaci (rofecoxib, celecoxib) non hanno effetti antiaggreganti e in terapia cronica aumentano il rischio cardiovascolare.

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Farmacologia dell'Apparato Gastrointestinale

Farmaci Antiacidi Sono composti di alluminio, magnesio, bicarbonato di Na+ o di Ca++ oppure associazioni dei precedenti che sono impiegati principalmente nella malattia da reflusso gastroesofageo e nel trattamento dell'ulcera peptica. I composti antiacidi spesso sono prodotti da banco e non necessitano di una prescrizione medica. Le caratteristiche di un antiacido ideale sono:

• Elevata capacità tamponante • Discreta durata d'azione: tutti gli antiacidi agiscono localmente e hanno una

breve durata d'azione • Assenza di effetti sistemici: tutti possono dare alcalosi per eccessivo

assorbimento sistemico, sopratutto i bicarbonati • Assenza dell'effetto rebound: alla sospensione del trattamento gli antiacidi

provocano un'aumentata acidità gastrica, questo effetto rebound è tipico dei composti di calcio perche lo ione Ca++ stimola la secrezione di gastrina e quindi promuove la secrezione acida.

• Buona palatabilità

Classificazione chimica: Gli antiacidi possono essere classificati in:

• Anionici: detti anche sistemici, come il bicarbonato che facilmente provocano effetti sistemici (alcalosi)

• Cationici: o non sistemici, Al(OH)3, Mg(OH)2 che non danno effetti sistemici a dosi abituali perche il loro assorbimento è minimo. I composti di alluminio danno tipicamente stipsi mentre quelli di magnesio provocano diarrea (come tutti i Sali di Mg in virtù della funzione osmotica)

Differenze tra gli antiacidi:

• Potere neutralizzante a parità di peso: a parità di 2gr di composto neutralizzano o NaHCO3: 25mEq di acido o CaHCO3: 40mEq di acido o Al(OH)3: 75mEq di acido

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• Rapidità di azione con HCl: la rapidità d'azione dipende alla formulazione farmaceutica

• Effetti collaterali: o Alcalosi metabolica da assorbimento sistemico o Stipsi da alluminio o Diarrea da magnesio

Meccanismo d'azione: Il meccanismo d'azione principale è la neutralizzazione chimica degli equivalenti acidi del succo gastrico, altri effetti:

• Diminuzione della conversione di pepsinogeno in pepsina a pH>5 • Adsorbimento degli acidi biliari (idrossidi di Al e Mg) a pH tra 4 e 7 percui hanno

un effetto benefico in caso di reflusso duodeno-gastrico • Al e Mg formano un film protettivo sulla mucosa e contribuiscono ai processi

riparativi

Inibitori della Secrezione Acida La secrezione acida gastrica da parte delle cellule parietali è stimolata da alcuni meccanismi che possono essere inibiti farmacologicamente:

• Attivazione dei recettori istaminici H2 dall'istamina prodotta dalle cellule ECL • Attivazione dei recettori della gastrina • Attivazione dei recettori muscarinici vagali • Azione della pompa protonica (scambiatore H+/K+) sulla supeficie luminale delle

cellule parietali Visti i meccanismi fisiologici le classi di farmaci principali usate come inibitori della secrezione gastrica sono:

• H2-bloccanti: cimetidina (capostipite, non più in uso perche è un potente inibitore enzimatico), ranitidina

• PPIs: Proton Pump Inhibitors – omeprazolo e simili. Gli inibitori di pompa sono i farmaci più potenti nell'inibire la secrezione acida dello stomaco. La differenza principale tra le due classi è il diretto meccanismo d'azione dei PPI mentre gli anti-H2 bloccano solo una via di stimolazione della secrezione. Nonostante ciò anche la prima classe riduce dell'80% la secrezione di HCl. È diversa inoltre l'entità dell'ipergastrinemia indotta e l'entità della risposta rebound alla

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sospensione. Gli inibitori della pompa possono essere efficacemente usati nella prevenzione delle ulcere da FANS.

Tra i farmaci anti-ulcera bisogna includere oltre le classi sopraccitate le prostaglandine e le associazioni antibiotiche per l'eradicazione dell'H. pylori (con amoxicillina, claritromicina, metronidazolo o sali di bismuto associati a PPI).

Inibitori di pompa: Omeprazolo, esomeprazolo (enantiomero sinistro), pantoprazolo, lansoprazolo. Questi composti sono inibitori irreversibili dello scambiatore, pertanto di fronte ad un'emivita plasmatica di 1-2 ore l'emivita farmacodinamica, cioé l'effetto del farmaco, è di 24-30 ore (somministrati perciò 1 volta al giorno) in relazione al tempo necessario per la risintesi della pompa. Essendo questi farmaci molto labili in ambiente acido sono preparati in formulazioni gastroprotette. L'esomeprazolo è equivalente agli altri composti come potenza e efficaica perche l'omeprazolo racemico è un profarmaco che è trasformato nella cellula parietale in un composto ciclico che perde il centro chirale. Quindi non ci sono vantaggi del composto enantiomerico puro rispetto alla miscela racemica.

Farmaci Procinetici e Antiemetici

Antidopaminergici: Gli antidopaminergici sono sia antiemetici che procinetici.

Metoclopramide: Molti antidopaminergici sono usati come procinetici e antiemetici.

L'esempio classico è la metoclopramide (Plasil) che ha effetto antiemetico bloccando i recettori della dopamina al di fuori della barrriera ematoencefalica. Il farmaco può passare la barriera ematoencefalica e dare effetti neurolettici e disturbi extrapiramidali (curati con anticolinergici antiparkinsoniani). Gli antidopaminergici danno tutti iperprolattinemia dal momento che l'asse vascolare ipotalamo-ipofisario sia trova al di fuori della barriera ematoencefalica. Domperidone: antidopaminergico che non passa la barriera ematoencefalica percui può essere usato anche nel morbo di Parkinson. Antagonizza i recettori D2 con effetto antiemetico e procinetico.

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Levosulpiride: ad alte dosi questo farmaco è neurolettico, a basse dosi si comporta come antiemetico grazie alla blanda azione anti-D2 e il lieve antagonismo sui 5HT3, procinetico per il blando agonismo sui recettori 5HT4.

Procinetici: Ci sono farmaci con altri meccanismi d'azione che hanno solo l'effeto procinetico essendo degli stimolatori diretti della motilità intestinale – cisapride, eritromicina. La cisapride stimola i recettori serotoninergici 5HT4 promuovendo così la liberazione di ACh.

Antiemetici: L'antiemetico non procinetico è l'ondansetron che antagonizza il recettore serotoninergico 5HT3 ed è usato in chemioterapia antiblastica. Il suo tipico effetto collaterale è la stipsi.

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