Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 191

Rassegna

Approccio al paziente con broncopneumopatiacronica ostruttiva

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO-COPD) è unacondizione clinico-funzionale caratterizzata da insufficienza ven-tilatoria ostruttiva cronica, parzialmente reversibile e progressi-vamente ingravescente, con fasi di relativa stabilità ed altre diriacutizzazione soprattutto infettiva (AECOPD). La gestione glo-bale della BPCO prevede innanzitutto l’educazione del pazienteed ha due obiettivi primari: ridurre la progressione della malat-tia e l’incidenza delle riacutizzazioni, migliorando in tal modo laqualità della vita. Per ottenere questi obiettivi si possono impie-gare sia opzioni non-farmacologiche, che vanno dal controllodei fattori di rischio alla riabilitazione respiratoria, sia farmaco-logiche: broncodilatatori, antinfiammatori ed antibiotici. TrendsMed 2002; 2(4):191-202.© 2002 Pharma Project Group srl

Key words:pulmonary diseasebronchodilatorscorticosteroidsantibiotics

Claudio Maria SanguinettiUnità Operativa di PneumologiaOspedale “S. Filippo Neri”Via Martinotti, 2000135 Roma -RM-tel. 06 33062315e-mail:c.sanguinetti@sanfilipponeri.roma.it

Una limitazione, parzialmen-te reversibile o irreversibi-

le, del flusso aereo caratterizzala broncopneumopatia cronicaostruttiva (BPCO). Il quadro diesordio di questa entità nosolo-gica non è di facile riconosci-mento, poiché nella maggiorparte dei pazienti la BPCO rap-presenta l’evoluzione di unabronchite cronica con compo-nente enfisematosa di grado va-riabile e comunque poco eviden-te. Con l’evoluzione della malat-tia si ha il progressivo peggiora-mento delle condizioni struttu-rali dell’albero bronchiale, conreperti funzionali ed anatomicisempre più patognomonici. Suun terreno progressivamentepiù compromesso, la funzionepolmonare e la resistenza alleinfezioni si riducono, favoren-do l’insorgere di riacutizzazionia comparsa più o meno frequen-te in rapporto ai fattori di rischiopresenti ed alla condizione ana-

tomica polmonare pre-esisten-te. Nelle fasi più avanzate dellamalattia il quadro clinico si com-plica, con la frequente compar-sa di condizioni patologiche cor-relate e talvolta severe, dalloscompenso cardiaco all’iperten-sione polmonare.

Epidemiologia e fattoridi rischio

In quasi tutti i Paesi ad econo-mia avanzata la BPCO è in con-tinua crescita, sia in valore asso-luto sia in relazione ad altre pa-tologia e negli USA rappresentala quarta causa di morte. L’in-cremento di questa patologia èin parte associato all’aumentatonumero di pazienti diagnostica-ti ed in parte alla riduzione dellecondizioni che la precedevanoin questa graduatoria. Tuttavia,anche quando il trend viene ag-giustato in relazione alle altrepatologie in esame, l’incidenza

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di BPCO risulta in crescita co-stante (figura 1).Oltre al fumo di sigaretta, cherimane il fattore di rischio prin-cipale, nei non-fumatori i fatto-ri di rischio più importanti perBPCO sono l’età, il sesso di ap-partenenza, le alterazioni gene-tiche (in una minoranza di pa-zienti), la storia di infezioni re-spiratorie croniche in età infan-tile e l’esposizione ad inquinan-ti ambientali (tabella 1).

Patogenesi e storianaturale della BPCO

Per bronchite cronica si inten-de l’infiammazione cronica del-l’albero bronchiale. Tuttavia, af-finché si possa porre diagnosi dibronchite cronica, il processoinfiammatorio, pur costituendoil primum movens, si deve accom-pagnare ad ipersecrezione peralmeno tre mesi all’anno per dueanni consecutivi. La presenza diinfiammazione bronchiale sen-za tosse produttiva non è quin-di criterio sufficiente per porrediagnosi di bronchite cronica.

Figura 1. Variazioni percentuali dell’incidenza di morte corretta per età negli Stati Uniti registrate nelperiodo 1965-1998. (Adattata da GOLD Workshop Panel1).

3

2,5

2

1,5

1

0,5

01965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 1998

Malattia coronarica

Ictus

Altre malattiecardiovascolariBPCO

Tutte

Inci

den

za (

%)

Tabella 1. Principali fattori di rischio nello sviluppo e nella progres-sione della BPCO.

Fattori legati all’ospiteSesso (M:F= 4:1)Età >50 anniAlterazioni genetiche (deficit α-1-antitripsina)Iperreattività bronchialeAlterazioni anatomiche congenite

Fattori esterni all’ospiteFumoInquinanti ambientaliInfezioniCondizioni sociali

Con il peggioramento delle con-dizioni di base, la componenteinfiammatoria tende ad innesca-re una serie di fenomeni, soprat-tutto afflusso di neutrofili e ri-lascio di enzimi litici, che am-plificano e rinforzano il dannotissutale iniziale e facilitano il piùfacile attecchimento di agentimicrobici. I piccoli bronchi di-ventano quindi sede di infiam-mazione cronica e di rimodella-mento, con riduzione del cali-bro ed alterata risposta adrener-

gica. Con l’evoluzione dellamalattia, la distruzione paren-chimale produce perdita di tes-suto alveolare con diminuzionedella normale elasticità polmo-nare e conseguente enfisema (fi-gura 2). La maggiore suscettibi-lità alle infezioni produce riacu-tizzazioni che si manifestanocon frequenza variabile e chetendono ad innescare un circo-lo vizioso: la riacutizzazionepeggiora il quadro anatomicopolmonare, che a sua volta di-

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venta più suscettibile alle riacu-tizzazioni.

Diagnosi

La diagnosi di BPCO si basasull’anamnesi (presenza di even-tuali fattori di rischio), sull’esa-me fisico del paziente e sulleprove di funzionalità respirato-ria. Il volume espiratorio forza-to in 1 secondo (FEV

1) rappre-

senta il parametro più spessoindagato e quello consideratopiù predittivo di evoluzione dellamalattia. Le indagini spirometri-che rappresentano lo standarddi riferimento oggettivo per ri-conoscere e valutare il grado dilimitazione funzionale, dimo-strandosi utili anche prima che

La riduzione dei fattori dirischio modificabili è con-dizione essenziale per ral-lentare la progressionedella malattia.

Figura 2. Patogenesi del deficit ventilatorio nella BPCO. La limitazione ventilatoria è principalmentecorrelata alle alterazioni dell’architettura broncopolmonare: perdita delle inserzioni alveolari, ostruzioneinfiammatoria delle vie aeree con ipersecrezione e riduzione del lume bronchiale, distruzione dellepareti alveolari.

Normale Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Vie aeree mantenute apertedalle inserzioni alveolari

Ipersecrezione di muco(ostruzione del lume)

Rottura delleinserzioni alveolari

(enfisema)

Infiammazione efibrosi bronchiale

la sintomatologia clinica diventievidente. Ma per risultare signi-ficative esse debbono essere ese-guite correttamente e richiedo-no la collaborazione del pazien-te. A questo riguardo è statoproposto di misurare, come in-dici alternativi al FEV, il volu-me di espirazione forzata in 6secondi (FEV

6) ed il rapporto

FEV1/FEV

62. Questo rapporto

sembra presentare sensibilità especificità superiori al 95% e ri-producibilità maggiore di quel-la della semplice misurazionedella capacità vitale forzata(FVC)3.La classificazione della BPCOprevede 4 stadi basati sui sinto-mi clinici e sulle alterazioni fun-zionali respiratorie. E’ da nota-re come nella recente classifica-zione del Global Initiative forChronic Obstructive Lung Di-sease (GOLD) (tabella 3), rispet-to a classificazioni proposte inprecedenza, sia stato introdottolo stadio zero, a richiamare lapossibilità di presenza della ma-

lattia anche quando non vi siaancora una chiara sintomatolo-gia clinica o non si siano ancoraprodotte evidenti alterazionifunzionali respiratorie.La comparsa di insufficienzarespiratoria finisce inevitabil-mente per ripercuotersi sullaqualità di vita: i pazienti conBPCO e insufficienza respirato-ria hanno infatti più o meno gra-vi limitazioni della loro attivitàe della vita di relazione e non dirado lamentano disturbi duran-te il sonno, con episodi di ap-nea notturna ed associata ipos-siemia arteriosa4.Il decadimento generale nei pa-zienti più gravi può condurreanche a progressiva riduzione dipeso; nelle fasi più avanzate il 5-10% dei soggetti presenta ca-chessia ed è stato recentementeconfermato che l’indice di mas-sa corporea correla direttamen-te con la mortalità5. Infine,l’ipossiemia e l’ipercapnia ridu-cono le funzioni cognitive e conil decadimento compare talvol-

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ta depressione, più spesso neisoggetti di sesso femminile6. Apartire dallo stadio IIB le riacu-tizzazioni della BPCO diventa-no più frequenti. Secondo unadefinizione frequentementeadottata, la riacutizzazione diBPCO si identifica come il peg-gioramento della condizione distabilità, che quindi deve esserenota, misurata sulla base di treparametri:• aumento della dispnea• ipersecrezione bronchiale• viraggio dell’escreato in sen-

so purulento.

La riacutizzazione della BPCOè spesso il risultato di infezionidelle vie aeree. Le riacutizzazio-ni severe si associano ad elevatamortalità sia a breve (10-30%)sia a lungo termine (40-60%)7.Indagini sull’escreato e su cam-pioni autoptici hanno dimostra-to che il 50-75% delle riacutiz-zazioni infettive della BPCO èdi natura batterica8. Nei paesieuropei e negli Stati Uniti i prin-cipali patogeni isolati sono Hae-mophilus influenzae e Moraxella ca-tarrhalis, responsabili di circa il60% degli eventi, mentre Strep-tococcus pneumoniae è coinvolto inun ulteriore 15-20% dei casi. Lapartecipazione virale alle com-plicazioni infettive della BPCOè stimata intorno al 25% dei casi(figura 3)8.

Tabella 3. Gravità della BPCO secondo la classificazione del GOLD Workshop Panel. I valori percentualisono relativi a quelli previsti in rapporto a sesso, età ed altezza.

Stadio Caratteristiche

0 (a rischio) Spirometria normale con presenza di tosse produttiva

I (lieve) FEV1/FVC <70%; FEV1 ≥80% con o senza tosse con escreato

II (moderato) FEV1/FVC <70% e 30% ≤FEV1 <80%IIA 50% ≤FEV1 <80%IIB 30% ≤FEV1 <50%

III (grave) FEV1/FVC <70%; FEV1 <30% o FEV1 <50% più insufficienza respiratoriae/o segni clinici di scompenso cardiaco destro

con o senza tosse ed escreato

Figura 3. Specie batteriche di più frequente riscontro nelleesacerbazioni della BPCO. Studi comparativi hanno evidenziato cheH. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae sono responsabili dioltre due terzi di tutte le riacutizzazioni infettive, indipendentementedall’area geografica. Più recentemente rilevamenti colturali hannoregistrato l’incremento di patogeni atipici, soprattutto Chlamydia spp.(Dati da Ball P.8).

S. pneumoniae (10%)

S. aureus, P. aeruginosa,Gram-, M. pneumoniae,Chlamydia spp. (10%)

Virus influenzale/parainfluenzale, RSV,Rhinovirus,Coronavirus (25%)

M. catarrhalis (15%)

H. influenzae (40%)

Trattamento dellaBPCO stabile

In linea di massima vi è genera-le consenso fra le varie LineeGuida in ordine alla gestione delpaziente con BPCO. Fermo re-stando il principio che la sospen-sione del fumo costituisce il pri-mo step di qualunque trattamen-to, le misure di intervento pos-sono essere suddivise in:

• non farmacologiche• farmacologiche.

Misure nonfarmacologiche

Eliminazione del fumoPer ridurre il declino funzionalerespiratorio la migliore strategiarimane tuttora l’abolizione delfumo. Non è importante l’età acui si rinuncia al fumo, perché

Approccio al paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva

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gli effetti benefici sono evidentisia nei fumatori di lunga data siain quelli recenti, anche se l’an-zianità della abitudine al fumocorrela con una maggiore gra-vità del danno respiratorio9,10.Benché la terapia sostitutiva connicotina rappresenti un aiuto im-portante, i dati sulle ricadute nonsono esaltanti: vi sono segnala-zioni che indicano che dopo cin-que anni l’80% circa dei soggettiriprende a fumare10. Con altripresidi farmacologici, come il bu-propione, si può dimezzare l’in-cidenza di ricadute e, con l’im-piego contemporaneo del cerot-to alla nicotina, il risultato miglio-ra ulteriormente11. Comunque, ilpresupposto fondamentale perassicurare l’inizio e la persisten-za della cessazione dell’abitudi-ne al fumo è la volontà del pa-ziente, che deve essere continua-mente rafforzata. In questo con-testo un valido aiuto è quello de-rivante dagli ambulatori per il ta-bagismo, in cui viene offertaun’assistenza di gruppo com-prendente anche il supporto psi-cologico.

OssigenoterapiaI vantaggi a lungo-termine del-l’ossigenoterapia nei soggetticon PaO

2 <55 mmHg sono noti

da tempo. Il trattamento miglio-ra la qualità di vita del pazientecon ripercussioni positive sullacapacità all’esercizio e sulle fun-zioni cognitive, particolarmen-te nell’anziano12. Non è ancoracerto invece se lo stesso tratta-mento possa essere utile neisoggetti con PaO

2 pari a 56-65

mmHg o nei pazienti con ipos-siemia prevalentemente nottur-na13.

ChirurgiaL’opzione chirurgica dellaBPCO (riduzione del volumepolmonare) può essere presa inconsiderazione in pazienti sele-

zionati per migliorare la funzio-nalità respiratoria. Ovviamentela riduzione del volume polmo-nare mediante resezione chirur-gica deve essere praticabile: diqui l’utilità in soggetti con di-screto stato di salute e con età<75 anni14. La frequente presen-za di diabete, coronaropatia escompenso nei pazienti conBPCO limita ulteriormente ilnumero dei candidati a questaprocedura, di cui peraltro nonsi hanno ancora sufficienti in-formazioni sui risultati a lungotermine.

RiabilitazioneLa riabilitazione comprende unaserie di iniziative atte a ritardarela progressione della malattia edin grado di influenzare positiva-mente la qualità di vita. Lo svol-gimento di esercizi regolari de-termina risultati apprezzabili nel20-30% dei casi15. Mentre l’ef-fetto sulla qualità di vita del pa-zienti con BPCO è chiaro, menoconvincente appare l’effetto diqueste pratiche sulla sopravvi-venza.

Misure farmacologicheIl trattamento della BPCO sta-bile deve essere commisurato algrado di compromissione dellafunzionalità polmonare. I pa-zienti vanno educati e resi par-tecipi della strategia specifica daseguire per rendere più efficaceil trattamento ed affinare l’abili-tà di far fronte alla malattia. Trat-tandosi di malattia caratterizza-ta da quadro clinico complesso,la terapia deve porsi obiettivi dimedio e lungo termine. In con-dizione di stabilità, gli obiettiviprimari sono ridurre la flogosicronica, la frequenza delle ria-cutizzazioni ed aumentare il va-lore di FEV

1. In presenza di al-

terazioni emodinamiche, questedevono essere compensate e,particolarmente nei pazienti

molto anziani, tale trattamentodiviene la regola.

BroncodilatatoriI broncodilatatori occupano unaposizione preminente nel trat-tamento della BPCO e la loroefficacia è tanto maggiore quan-to più ampia è la componentereversibile della bronco-ostru-zione. La broncodilatazione puòessere ottenuta con diverse mo-dalità:• rilasciamento della muscolatu-

ra liscia delle vie aeree• inibizione del recettore coli-

nergico• stimolazione del recettore β

2-

adrenergico.

Per oltre 150 anni, i teofillinicisono stati lo standard di riferi-mento. Tuttavia, i derivati xan-tinici sono caratterizzati da unaridotta finestra terapeutica e damolteplici interferenze farmaco-logiche, alcune delle quali confarmaci di uso frequente ed ob-bligato nell’anziano, sollevandopreoccupazioni relative sia almonitoraggio plasmatico dellateofillinemia sia a quello dellemolecole che condividono lastessa via catabolica o che conessa competono16.Alla fine degli anni ‘60 sono statiintrodotti i primi derivati del-l’isoproterenolo, un agonista β-adrenergico non selettivo.L’identificazione del recettore β

2ha successivamente permesso lasintesi di agonisti selettivi per lostesso recettore.Stimolando selettivamente il re-cettore β

2-adrenergico, questa

classe di farmaci induce bron-codilatazione a comparsa più omeno rapida, in rapporto allanatura della molecola ed alla viadi somministrazione. Oltre allesoluzioni da nebulizzare, alleformulazioni spray a dosaggiopredeterminato (Metered DoseInhaler - MDI), con le quali al-

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cuni pazienti non riescono peròa coordinare l’atto inspiratoriocon l’erogazione del farmaco,sono stati introdotti anche ero-gatori di polveri secche a dosag-gio fisso. Le formulazioni pre-dosate consentono di evitare si-tuazioni di sotto- o sovradosag-gio, garantendo un migliore ri-sultato della terapia.Rispetto al paziente asmatico,nel quale la rapidità d’azione delbroncodilatatore costituisce ele-mento determinante, nel pazien-te con BPCO, caratterizzato dauna condizione di bronco-ostruzione cronica, è maggior-mente apprezzabile una lungadurata dell’effetto broncodilata-tore. Con l’ulteriore riduzione diFEV

1, dovuta alla progressione

della malattia, possono compa-rire crisi respiratorie acute, perle quali la rapidità dell’azionebroncodilatatrice diviene un ele-mento altrettanto desiderabile.Pertanto, nella BPCO trovanoapplicazione sia i broncodilata-tori adrenergici a lunga duratadi azione (formoterolo e salme-terolo) e gli anticolinergici (ipra-tropio e ossitropio) sia quelliadrenergici a rapido esordio (sal-butamolo, fenoterolo e terbuta-lina), per una broncodilatazio-ne rapida ma di breve durata,cioè per le crisi di dispnea bron-cospastica acuta.Nei casi più gravi, i β

2-agonisti

possono essere combinati allateofillina o agli anticolinergici,con importanti vantaggi in ter-mini di percentuale di respon-ders e di riduzione degli effetticollaterali. Per quanto concernela rapidità di insorgenza del-l’azione broncodilatatrice dei β-adrenergici a lunga duratad’azione, il formoterolo ha ca-ratteristiche simili a quelle delsalbutamolo: recentemente èstato valutato l’esordio d’azionedi salbutamolo e di formotero-lo in pazienti con BPCO stabi-

le, misurando sia il tempo ne-cessario a migliorare il FEV

1 (al-

meno 15%) sia il suo incremen-to in valore assoluto (almeno200 mL), registrando rispettiva-mente per i due parametri 15,2e 14,7 minuti dopo inalazione diuna dose di 12 µg di formote-rolo, valori analoghi a quelli ot-tenuti con salbutamolo17.Il paziente con BPCO trae be-neficio significativo anche dal-l’uso degli anticolinergici. L’ipra-tropio e l’oxitropio rappresen-tano il primo step nel pazientecon BPCO di grado lieve-mo-derato. Gli effetti collaterali chesono stati descritti per questaclasse sono riferibili in gran par-te all’effetto anticolinergico pro-prio della molecola: secchezzadella fauci, possibile ipertrofiaprostatica e glaucoma. Gli anti-colinergici attualmente disponi-bili (ipratropio e oxitropio) ri-chiedono almeno 3 sommini-strazioni al giorno, rendendo loschema posologico complessoin termini di aderenza al tratta-mento.

Corticosteroidi: qualeruolo?Numerosi studi di farmacologiaclinica e di anatomia patologicahanno dimostrato il ruolo dellacomponente infiammatoria nelmantenimento e nella progres-sione della BPCO. E’ inoltrenoto che la sospensione delfumo, l’intervento più incisivosulla progressione della malat-tia, determina come primo ef-fetto la diminuzione della com-ponente infiammatoria, con ri-duzione dell’interleuchina-8 (IL-8) e degli enzimi litici di origineneutrofila, soprattutto la mielo-perossidasi (MPO) e l’elastasi(EL). Sulla base di queste osser-vazioni, ed in analogia con quan-to si osserva nel trattamentodell’asma, grandi aspettativesono state riposte nell’impiego

Obiettivi primari del trat-tamento della BPCO sonoridurre la progressione del-la malattia, la flogosi cro-nica e la frequenza delleriacutizzazioni.

dei corticosteroidi. In realtà, glistudi clinici condotti negli ulti-mi venti anni hanno fornito ri-sultati contrastanti. In funzionedegli end-point presi in esame,miglioramenti importanti sonostati riportati solo per alcuni pa-rametri, come tosse, produzio-ne di escreato, numero delle ria-cutizzazioni e qualità di vita18,19;sostanzialmente nulli sono ap-parsi invece i risultati relativi al-l’attenuazione del declino diFEV

120. Una minima percentua-

le di pazienti responsivi è costi-tuita da quelli che presentanouna prevalente componenteasmatica, che si caratterizzanoquindi per una limitazione respi-ratoria ancora reversibile, peratopia ed eosinofilia sia nel san-gue sia nell’escreato21-23.Tuttaviabisognerebbe ulteriormente in-dagare nell’ambito di questogruppo di pazienti per verifica-re se essi siano realmente affettida BPCO oppure da asma bron-chiale persistente. Questi datipongono anche il quesito circal’opportunità di valutare la ri-sposta ai corticosteroidi esclu-sivamente come monitoraggiodel FEV

1 e, quindi, su quali deb-

bano essere i marcatori aggiun-tivi di risposta al trattamentocon corticosteroidi. Questa con-sapevolezza ha suggerito un di-segno maggiormente articolatodei trial più recenti, che hannoaffiancano al monitoraggio delFEV

1 altri end-point.

Le basi molecolari e cellularidegli effetti del trattamento cor-

Approccio al paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva

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Il trattamento della bron-co-ostruzione nella BPCOdeve procedere per stepsuccessivi ed essere pro-porzionale alle condizionibasali registrate nel singo-lo paziente. Una quota va-riabile beneficia del tratta-mento con corticosteroidi.

Figura 4. Marcatori cellulari ed umorali (A, B) di flogosi respiratoriain pazienti con BPCO stabile trattati per sei settimane conbeclometasone alla dose di 1,5 mg/die. Il numero di neutrofili si èsensibilmente ridotto (D) ma è stato compensato dall’incremento dimacrofagi e linfociti (C). (Adattata da dati di Balbi et al.24).

2000

1500

1000

500

0

2000

1500

1000

500

0

250

200

150

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50

0

60

50

40

30

20

10

0

IL-8

pg/m

L

MPO

mic

rog/L

Cel

lule

x 1

03/m

L

Neu

trof

ili %

Prima Dopo Prima Dopo

Prima Dopo Prima Dopo

∆=-30%∆=-68,3%

∆=-28,2∆=-25,6%

ticosteroideo nella BPCO sonostate studiate da molti anni, masolo recentemente sono divenutidosabili con facilità alcunimarkers infiammatori (IL-8 edMPO) nei fluidi respiratori. Inun recente studio di Balbi e col-laboratori sono stati osservati irisultati del trattamento con be-clometasone per via inalatoria(1,5 mg/die) sui principalimarkers di infiammazione. Lavalutazione è stata eseguita sullavaggio broncoalveolare (BAL):i risultati di questo studio sonoriportati in figura 4.Dopo 6 settimane di trattamen-to i livelli di IL-8 si sono ridottidel 30% e quelli di MPO di ol-tre il 68%. Inoltre, la broncosco-pia ha rilevato significative ridu-zioni dell’eritema e del secretobronchiale. Questi risultati indi-cano che la risposta antinfiam-matoria al beclometasone è si-gnificativa e coinvolge sia i me-

diatori umorali che cellulari.In che modo questi risultati sipossono tradurre in benefici cli-nici? Non è facile, nella praticaclinica, individuare i soggetti chetrarranno con sicurezza benefi-cio del trattamento con cortiso-nici e ciò giustifica la impossibi-lità di consigliare, allo stato at-tuale, l’impiego sistematico deicorticosteroidi per via inalatoriain tutti i pazienti con BPCO sta-bile. Tuttavia, quando i risultatidel trattamento vengono valu-tati in termini di attenuazionedella frequenza e gravità delleriacutizzazioni, di produzione diescreato, tosse e di miglioramen-to della qualità di vita, i risultatidi alcuni studi clinici controllaticon corticosteroidi inalatorisono positivi. Recentementesono stati pubblicati i risultatidel Inhaled Steroids in Obstruc-tive Lung Disease in Europe(ISOLDE) ottenuti su 751 pa-

zienti di età compresa fra 40 e75 anni, randomizzati al tratta-mento con fluticasone (500 µgbid) o placebo per 36 mesi25. Ipazienti in trattamento con flu-ticasone hanno evidenziato unariduzione modesta del decadi-mento di FEV

1 (50 mL/anno)

rispetto ai pazienti del braccioplacebo (59 mL/anno), ma ri-duzioni significative delle riacu-tizzazioni con importante mi-glioramento delle condizionigenerali, suggerendo che neipazienti con BPCO di gradomoderato-severo l’impiego dicorticosteroidi per via inalatoriaha un suo razionale.Risultati analoghi sono stati ot-tenuti con beclometasone in ungruppo di pazienti con BPCOsenza evidente componente re-versibile, e quindi per definizio-ne più refrattari al trattamentocon corticosteroidi26.Sulla scorta di queste conside-razioni l’impiego dei corticoste-roidi nella BPCO, pur non otte-nendo i risultati osservati nelpaziente asmatico, dovrebbe es-sere valutato in maniera piùestensiva di quanto sino ad oggieffettuato, specie nei pazientiche si dimostrano responsivi atale terapia ed in quelli che, af-fetti da grave deficit della fun-zione respiratoria vanno incon-tro a ripetute riacutizzazioni.Inoltre, fermo restando un ade-

A B

C D

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guato rapporto fra risultati atte-si ed eventi avversi, deve essereconsiderato l’aspetto correlatoalle terapie “accessorie” even-tualmente adottate per control-lare le riacutizzazioni (antibioti-ci, antitussigeni e mucolitici). Sesi confrontano le prescrizioni difarmaci in diversi Paesi europei,si osserva che ad un uso mode-sto dei corticosteroidi si accom-pagna un aumentato consumodi altri farmaci, soprattutto an-tibiotici e mucolitici (figura 5).

La selezione dell’antibioti-co nelle riacutizzazioni in-fettive deve tener conto dicriteri di efficacia, costo edurata del trattamento.

Terapia antibiotica delleriacutizzazioniIn linea di massima si può af-fermare che la frequenza degliepisodi di riacutizzazione rispec-chia le condizioni generali delpaziente, l’aderenza alla terapiaprescritta ed il grado di control-lo dei fattori di rischio, primo fratutti il fumo. Nonostante il con-senso non sia generale28, è opi-nione diffusa che i batteri gio-chino un ruolo determinantenelle riacutizzazioni29. Diversistudi hanno confermato neiprocessi di riacutizzazione sia lapresenza degli stessi stipiti bat-terici presenti nella fase stabile,sia la loro concentrazione a va-lori normalmente in causa solonella polmonite (>1.000 CFU/mL)30. In una recente metanali-si degli studi clinici si è osserva-

to che più dell’80% dei pazientitrae vantaggio dall’antibioticote-rapia quando le riacutizzazionisono caratterizzate da almenodue dei tre sintomi della triadedi Anthonisen: aggravamentodella dispnea, aumento del-l’escreato e suo viraggio in sen-so purulento (figura 6)30.Parecchie osservazioni suggeri-scono inoltre che i batteri incausa variano in funzione delquadro clinico e soprattutto delgrado di compromissione dellafunzionalità respiratoria30. E’noto che il paziente ancora fu-matore è più frequentementesoggetto a riacutizzazioni daHaemophilus influenzae e che pervalori di FEV

1 <50% si ha un

rischio sei volte maggiore di ria-cutizzazioni da P. aeruginosa ri-spetto a pazienti con FEV

1>50% (figura 7)31.

Figura 5. Rapporto percentuale fra prescrizioni di corticosteroidi, antibiotici e mucolitici in UK (elevatoimpiego di corticosteroidi) ed Austria (basso impiego di corticosteroidi): dati di confronto con l’Italia. (Datiadattati da Rudolf M27).

β2-agonisti 37%

Corticosteroidi(inalatori + sistemici) 28%

Anticolinergici 17%

Xantine 7%

Antibiotici 9%

Mucolitici eantitosse 1%

Altri 1%β2-agonisti 15%

Corticosteroidi(inalatori +sistemici) 13%

Anticolinergici 7%

Xantine 16%Antibiotici 6%

Mucolitici eantitosse 36%

Altri 7%

β2-agonisti 14%

Corticosteroidi(inalatori + sistemici) 18%

Anticolinergici 5%

Xantine 26%

Antibiotici 18%

Mucolitici e antitosse 15%Altri 4%

Italia

AustriaUK

Approccio al paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva

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Figura 6. Metanalisi relativa all’efficacia della terapia antibioticanelle riacutizzazioni della BPCO. (Dati da Saint S et al.30).

-1 -0,5 0 0,5 1

Effetti negativi Effetti positivi

RR=-22%

Questa constatazione pone lebasi per una terapia empiricarazionale. Nella pratica clinica laterapia antibiotica delle riacutiz-zazioni non è quasi mai mirata,sia perché avviene prevalente-mente in regime domiciliare siaperché si assume che i patogenicoinvolti siano in gran parte ri-conducibili ad H. influenzae, M.catarrhalis e S. pneumoniae. Neconsegue che il criterio di sele-zione dell’antibiotico deve tener

Figura 7. Ceppi batterici isolati dall’escreato durante episodi diriacutizzazione in funzione del FEV1. (Adattata da Miravitlles M etal.31).

60

50

40

30

20

10

0

FEV1 (%) <50%

FEV1 (%) >50%

Altri

%

conto di almeno quattro para-metri:• spettro antibatterico• diffusione nelle secrezioni

bronchiali• facilità di somministrazione• tollerabilità ed interferenze

farmacologiche.

I farmaci maggiormente utiliz-zati sono i nuovi macrolidi, i β-lattamici, eventualmente asso-ciati ad un inibitore delle β-lat-

tamasi ed i fluorochinoloni; neicasi più severi possono essereimpiegate le cefalosporine di IIIgenerazione per via iniettiva (ta-bella 4).Negli ultimi anni numerosi stu-di hanno evidenziato l’impor-tanza crescente dei patogeni ati-pici, soprattutto C. pneumoniae eM. pneumoniae, che in alcuni casisono stati isolati in percentualiconsistenti. Nei confronti diquesti patogeni risultano indicatii macrolidi (claritromicina, azi-tromicina e rokitamicina) ed ifluorochinoloni di ultima gene-razione (levofloxacina e moxi-floxacina). Un importante para-metro di valutazione nella scel-ta dell’antibiotico è dato dallasua diffusibilità nei fluidi respi-ratori. Quanto maggiore è laconcentrazione dell’antibioticonelle secrezioni respiratorie ri-spetto a quella nel plasma, tan-to maggiore è l’efficacia attesa(tabella 5).Anche i fluorochinoloni costi-tuiscono una scelta efficace inquesto tipo di infezioni, sia perlo spettro antibatterico sia perle elevate concentrazioni rag-giunte nei fluidi respiratori. Inun recente studio di Nouira32,uno dei pochi che abbiano mes-so in relazione il trattamentoantibiotico al rischio di morte,si è osservato che la sommini-strazione di ofloxacina in pa-zienti con riacutizzazione richie-denti l’impiego della ventilazio-ne assistita, ha determinato unariduzione del rischio di morte(17,5%), del tempo medio didegenza (9,6 giorni) e del ricor-so alla ventilazione assistita. Ri-sultati importanti sono stati ot-tenuti anche con levofloxacinae moxifloxacina. L’impiego diquesta classe di farmaci richie-de lo stretto controllo della te-ofillinemia per la potenziale in-terferenza con il metabolismodella xantina e rischio di accu-

H. inf

luenz

ae

S. p

neum

oniae

P. a

erug

inosa

M. cat

arrh

alis

C.M. Sanguinetti

200 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4

Trattamento iniettivo Trattamento per os

Cefotaxime 2 g tid Amoxiclavulanico 1 g tidCeftazidime 1 g bid Cefuroxime axetil 250 mg bidCeftriaxone 2 g uid Azitromicina 500 mg uidCefodizime 1 g uid Claritromicina 250 mg bid

Levofloxacina 500 mg uidCiprofloxacina 0,5-1 g bidOfloxacina 300 mg bidLomefloxacina 400 mg bidRokitamicina 400 mg bid

Tabella 4. Antibiotici con provata efficacia nel trattamento empirico delle riacutizzazioni infettive dellaBPCO. Nei pazienti in buone condizioni generali può essere sufficiente il trattamento con antibiotici orali.Nei pazienti con FEV1 <50% ed in condizioni generali scadenti e/o con importanti comorbilità, è pruden-te l’impiego di una cefalosporina di III generazione attiva contro P. aeruginosa.

Key Message

La gestione ottimale della BPCO è un procedimento composito, nel quale un ruolo critico

è senz’altro attribuibile al medico di medicina generale, sia nelle fasi precoci di diagnosi

della malattia sia in quelle più avanzate di monitoraggio del trattamento e del decorso, in

questa fase la collaborazione continua e reciproca con lo specialista di medicina respirato-

ria può determinare l’ottimizzazione dei risultati.

La sospensione del fumo ed il trattamento delle malattie concomitanti o direttamente con-

nesse con l’insufficienza respiratoria deve avvenire quanto più precocemente possibile.

Gli episodi acuti devono essere trattati sia sotto il profilo respiratorio che infettivo e soprat-

tutto appare importante, non solo dal punto di vista sanitario, ma anche socio-economico

prevenirne l’incidenza. In tal senso sono importanti l’educazione del paziente, la circoscri-

zione o eliminazione dei fattori di rischio, la vaccinazione antinfluenzale e, secondo alcuni

studi controllati, anche la somministrazione prolungata di immunostimolanti e di antios-

sidanti.

mulo della stessa. Non deveinoltre essere trascurata la pre-venzione antinfettiva, sia conl’impiego della vaccinazione an-tinfluenzale sia con la sommini-strazione prolungata di immu-nostimolanti33 ed antiossidan-ti34,35. Nello studio PARI-IS si èosservata una riduzione dellariacutizzazione e del rischio diospedalizzazione (-30%) nei pa-zienti trattati con un estratto diantigeni dei principali patogenirespiratori33.

Tabella 5. Rapporto fra le concentrazioni nella mucosa bronchiale(Cmb) e quelle sieriche (Cs) per vari antibiotici dopo somministrazionedi una dose singola. (Dati da Ball P8).

Farmaco (dose) Cmb/Cs

Amoxicillina (500 mg) 0,65Cefuroxime (500 mg) 0,51Cefixime (400 mg) 0,36Claritromicina (500 mg) 4,43Azitromicina (500 mg) 9,75

Approccio al paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 201

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SummaryChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a clinical functional condition cha-racterized by a partially reversible and progressively worsening chronic bronchialobstruction, with stages of relative stability and mainly infectious acute exacerbations(AECOPD). The overall management of COPD, which principally entails patient edu-cation, has two main aims: to decrease the progression of the disease and to reducethe incidence of AECOPD episodes, thus improving the patient’s quality of life. Toachieve these goals both non-pharmacological therapy (ranging from risk factor con-trol to respiratory rehabilitation) and pharmacological treatment (bronchodilators,systemic corticosteroids and antibiotics) may be used.Sanguinetti CM. Approach for patients affected with chronic obstructive pulmonary disease. Tren-ds Med 2002; 2(4):191-202.

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