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Farmacologia dell’ Apparato Respiratorio

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Farmacologia dell’

Apparato Respiratorio

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• ASMA• BPCO• POLMONITE BATTERICA• TUBERCOLOSI• TUMORI

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Pneumologia – Farmaci I

Terapia delle pneumopatie ostruttive asma Broncopneumopatia ostruttiva

ASMA E’ un’infiammazione cronica caratterizzata da broncocostrizione e iperreattività bronchiale. I farmaci usati sono antinfiammatori e broncodilatatori.

Antinfiammatori:- Glucocorticoidi- Cromoni

Broncodilatatori:- Agonisti β2–adrenergici- Anticolinergici- Metilxantine

Antinfiammatori/broncodilatatori:- Anti-leucotrieni:

• Inibitori della sintesi dei LCT• Antagonisti del recettore per i cistenil-leucotrieni

La via inalatoria è quella preferita, perché assicura alte [] del farmaco nel sito d’azione e basse [] sistemiche (buon I.T.). La somministrazione avviene attraverso:

- Nebulizzatori- DPI (inalatori a polvere secca)- MDI (inalatori con gas propellente, a dosi prefissate)

DPI ed MDI differiscono tra loro: nel primo la polvere secca è sotto forma di compressa ed è l’atto inspiratorio la forza che disgrega la polvere in microparticelle, per cui c’è bisogno di un certo sforzo, è un sistema poco adatto a pazienti con difficoltà respiratorie; il diametro della particella deve essere compreso tra 1 e 5 µm: se è >5 le particelle sono troppo pesanti e si depositano nell’orofaringe effetti collaterali; se è <1 vanno oltre i bronchi, arrivano agli alveoli e vengono respirate. In realtà il valore ideale sarebbe tra 2 e 3 µm ma è troppo preciso per essere raggiunto facilmente e nessun sistema è in grado di fornire particelle tutte uguali.Nell’MDI invece non c’è bisogno di grosse capacità polmonari perché è il gas propellente che disgrega il farmaco in microparticelle, per cui è un sistema adatto a pazienti con difficoltà respiratorie o poco collaborativi.

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ANTINFIAMMATORI:

Glucocorticoidi

Sono somministrati prevalentemente per via inalatoria, ma anche per via orale. Per via inalatoria si somministrano:

- Beclometasone - Budesonide - Fluticasone - Flunisolide - Triamcinolone Acetonide

Per via orale si somministrano:- Prednisone - Prednisolone - 6-metilprednisolone

Meccanismo d’azione:Per l’attività antinfiammatoria sono essenziali:

- Il doppio legame in posizione 4-5- Il chetone al C3- Il gruppo –OH in C11

Il recettore per i mineralcorticoidi (MR) lega sia l’aldosterone che il cortisolo, quello per i glucocorticoidi (GR) lega solo il cortisolo (con affinità più bassa).La 11β-idrossisteroido-deidrogenasi (surrene) attacca il gruppo –OH in C11 del cortisolo e lo trasforma in cortisone, che non può interagire con i recettori per i mineralcorticoidi. L’aldosterone non può essere attaccato da quest’enzima perché è sottoforma di emiacetale:

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(aldosterone: emiacetale)

In questo caso non c’è il gruppo –OH libero in C11 e l’enzima non può agire.I farmaci antinfiammatori per via inalatoria sono stati sintetizzati in modo da avere:

- Alta attività antinfiammatoria- Basso assorbimento sistemico- Alto effetto di metabolismo di primo passaggio

I farmaci sono sintetizzati a partire dal cortisolo a cui sono stati arbitrariamente attribuiti:- Attività antinfiammatoria = 1- Attività mineralcorticoide = 1- Emivita = 8-12 h- Dose equivalente (per la quale si hanno i precedenti valori) = 20-25 mg

Se si inserisce un doppio legame in posizione 1-2 si hanno il Prednisone, il Prednisolone (che ha un chetone in più, che non ne influenza l’attività) ed il 6-metil-Prednisolone.

Questi farmaci hanno:- Attività antinfiammatoria = 4- Attività mineralcorticoide = 0.8- Emivita = 18-36 h- Dose equivalente = 4-5 mg

Se oltre al doppio legame in 1-2 si aggiunge in C9 un Fluoro ed in C16 un –OH si avrà il Triamcinolone. Questo ha:

- Attività antinfiammatoria = 5- Attività mineralcorticoide < 0.8- Emivita = 12-36 h- Dose equivalente = 4 mg

Se c’è il doppio legame in posizione 1-2, il Fluoro in C9 ed un gruppo –CH3 in C16 si ha il Beclometasone (in cui il metile è sopra al piano della molecola –CH3) ed il Desametasone (in cui è al di sotto - - CH3). Questi hanno:

- Attività antinfiammatoria = 20-25

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- Attività mineralcorticoide = 0- Emivita = 36-72 h- Dose equivalente = 0.05-0.25 mg

Sulla base di questi due farmaci (i più potenti) sono stati sintetizzati gli altri.Se al cortisolo si aggiunge solo il Fluoro in C9 si ottiene:

- Attività antinfiammatoria = 10- Attività mineralcorticoide = 250 terapia sostitutiva nel M. di Addison.

La biodisponibilità sistemica di questi farmaci è diversa; la più alta è quella del Beclometasone, per gli altri è 10 volte più bassa.Alcuni glucocorticoidi rimangono più a lungo nei bronchi (alta emivita polmonare), soprattutto il Budesomide ed il Fluticasone: quest’ultimo è il glucocorticoide di scelta se si vogliono evitare effetti collaterali sistemici (bambini).

Meccanismo d’azione:Recettore dei glucocorticoidi:E’ intracellulare (citosolico), ha diversi domini: all’N-terminale ha il dominio di transattivazione (AF1), cui si legano i cofattori che potenziano o inibiscono l’effetto dei glucocorticoidi. E’ un dominio indipendente dal ligando (cioè funziona anche senza); poi c’è il dominio che lega il DNA (DBD), quello che lega il ligando (LBD) ed un altro dominio di transattivazione (AF2), dipendente dal ligando:

AF1 DBD LBD AF2 H2N COOH Nel citosol il recettore è legato ad alcune proteine; quando si lega il ligando queste si staccano ed il recettore va nel nucleo, dove si lega ad una sequenza GRE:

In questo modo viene indotta la trascrizione:- Del gene per la lipocortina, che inibisce la Fosfolipasi A2 (che scinde l’acido arachidonico

dei fosfolipidi di membrana) non vengono sintetizzate prostaglandine, che hanno un effetto proinfiammatorio a livello dei bronchi.

- Del gene per il recettore adrenergico β2. La terapia congiunta di glucocorticoidi ed agonisti del recettore β2 effetto sinergico.

Viene inibita la trascrizione:- Del gene che codifica per la iNOS i glucocorticoidi hanno come effetto collaterale

l’ipertensione se somministrati cronicamente per via sistemica.Altri fattori di trascrizione interagiscono con il complesso recettore-ligando:

- AP1 (c-fos/c-jun)- NFkB sintesi di alcune citochine proinfiammatorie: IL1, 2, 3, 4, 6, 8, 12; TNFα; INFγ.

I glucocorticoidi bloccano l’azione di AP1 ed NFkB NO citochine infiammatorie.I glucocorticoidi diminuiscono l’infiltrato infiammatorio nei bronchi (basofili, monociti) e l’iperreattività bronchiale a stimoli costrittivi (chimici e fisici); inoltre se la terapia è precoce si riduce la massima riduzione del calibro dei bronchi: col procedere dell’asma infatti la reversibilità della broncocostrizione di sminuisce fino al male asmatico. Quindi la terapia precoce non dev’essere temuta per gli effetti collaterali, dal momento che migliora il decorso della malattia.

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Effetti collaterali:Locali:

- Miopatia dei muscoli laringei che causa disfonia in circa 173 dei pazienti. La disfonia è reversibile se si sospende il trattamento.

- Mucositi da Candida, che possono essere evitate o ridotte con l’uso di spaziatori (camere distanziatrici), che trattengono in parte il farmaco (vi cadono le particelle più grandi) e coordinano i movimenti (l’erogazione deve coincidere con un’inspirazione profonda). Per gli anziani inoltre è consigliato di lavare spesso la dentiera e toglierla durante la somministrazione per diminuire l’accumulo di farmaco in bocca.

- Tosse, causata dal surfattante usato per la sospensione e commisto al farmaco (di solito è l’acido oleico, irritante).

Sistemici:- Gluconeogenesi (con gli Aa sottratti alle proteine muscolari), glicogenosintesi (farmaci

sconsigliati ai diabetici per via orale). Se si supera 1 mg/die per via orale non migliora la terapia e ci sono effetti collaterali. Per via inalatoria non ci sono effetti collaterali in questo senso.

- Effetti su muscoli e pelle: farmaco somministrato per os (via sistemica) in terapia cronica (>10 gg). Alcuni tessuti usano il trasportatore Glut4, la cui espressione è stimolata dall’insulina, per assorbire il glucosio; i glucocorticoidi impediscono l’inserimento in membrana del Glut4 miopatie il muscolo perde Aa, utilizzati dal fegato per produrre glucosio. A livello della cute diminuiscono i fibroblasti ed i cheratinociti pelle sottile, atrofica, smagliature, teleangectasie (viene prodotta meno matrice extracellulare che sostiene la parete dei vasi), ecchimosi (aree emorragiche, reversibili), smagliature (irreversibili).

- Effetti sul tessuto adiposo: terapia cronica per os: si mobilitano i grassi e si ridistribuiscono gibbo, obesità centripeta ecc. I glucocorticoidi facilitano l’azione lipolitica del GH e dell’adrenalina (non sono lipolitici di per sé). Aumentano gli acidi grassi non esterificati circolo aumenta la frequenza di trombi. Il tessuto lipidico demolito si riforma in altri punti (alcuni tessuti rispondono più di altri all’insulina, i cui livelli sono elevati a causa dell’iperglicemia indotta dai glucocorticoidi).

- Effetti sull’occhio: Glaucoma: è la seconda causa di cecità nell’anziano (la prima è la neovascolarizzazione diabetica). I glucocorticoidi somministrati per via sistemica aumentano la frequenza di glaucomi (danno da pressione sul N. Ottico edema atrofia perdita della vista). Aumentano inoltre la produzione di matrice extracellulare (↑ pressione); diminuiscono la sintesi di stromelisine (che demoliscono la M.E.) e quella delle prostaglandine (nell’occhio hanno effetto ipotensivo). I soggetti a rischio per questi effetti collaterali sono quelli con >40 aa, i diabetici, quelli predisposti geneticamente. Per via inalatoria non ci sono questi effetti, ma sembra che la somministrazione topica (per la cura di cheratocongiuntivite) aumenti il rischio di glaucoma, per cui è meglio evitare la somministrazione inalatoria anche in assenza di evidenze dirette.Cataratta: ispessimento del cristallino. I glucocorticoidi (per via orale) si legano a proteine dette α-cristalline (non ci sono recettori GR) e producono danno. I soggetti più a rischio sono gli anziani: 1.6-1.8 mg/die di glucocorticoidi per almeno due anni aumentano il rischio di cataratta anche somministrati per via inalatoria. Per via orale il rischio è aumentano in tutti i soggetti, anche nei bambini.Effetti sull’osso: per via sistemica i glucocorticoidi riducono l’attività degli osteoblasti, l’assorbimento di calcio nell’intestino e nel rene, la produzione di androgeni. La diminuzione di calcio attiva il paratormone, che attiva gli osteoclasti osteoporosi, fratture. Per via inalatoria i soggetti più a rischio sono le donne in post-menopausa somministrazione a basse dosi. Sui bambini si ha una diminuzione della produzione e del rilascio del GH e dell’espressione dei suoi recettori. Se somministrati per via sistemica i

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farmaci causano una riduzione dell’accrescimento. Per via inalatoria invece ritardano l’accrescimento ma non influenzano la statura finale. Per quanto riguarda il periodo critico di crescita (due anni prima della pubertà, accrescimento lento e GH dipendente) non sono stati effettuati studi e non si hanno informazioni sugli effetti collaterali. Eventualmente si potrebbe somministrare il glucocorticoide la mattina: non dovrebbe influenzare il picco di GH, che è notturno.

- Effetti sull’asse ipotalamo/ipofisi/surrene: i glucocorticoidi somministrati per os per più di 10 gg deprimono l’asse non si può interromperre bruscamente la terapia perché l’asse è bloccato e si resta senza glucocorticoidi paziente in pericolo di vita. Per via inalatoria non ci sono effetti collaterali clinicamente significativi ed il trattamento può essere interrotto bruscamente.

- Effetti sul SNC: per via orale alterazioni dell’umore, depressione, agitazione ecc. Per via inalatoria nessun effetto.

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Cromoni

- Nedocromile di sodio - Cromoglicato di sodio

Meccanismo d’azione: Non è del tutto noto, ma i cromoni inibiscono:

- la degranulazione di mastociti e basofili - le modificazioni dei leucociti (espressione di recettori di membrana ecc) - la chemiotassi (inibendo il rilascio di sostanze proinfiammatorie)

Se somministrati per os l’1% della dose viene assorbito. Per via inalatoria sono ancora più sicuri.

Effetti collaterali:- Tosse- Irritazione- Laringospasmo

Non vengono somministrati per un attacco acuto ma cronicamente prevenzione (come i glucocorticoidi). I cromoni sono meno efficaci dei glucocorticoidi; si usano da soli o associati a β2-agonisti nell’asma lieve, altrimenti assieme ad altri farmaci antinfiammatori nell’asma più grave.---------------------------------------------------------oOo----------------------------------------------------------

BRONCODILATATORI:

Agonisti dei recettori β2

Si dividono in due classi principali:A breve emivita (SABA, <6 h):

- Salbutamolo (Ventolin)- Terbutalina - Fenoterolo - Bitolterolo

A lunga emivita (LABA, ≥12 h):- Salmeterolo

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- Formoterolo

Quelli a breve T/2 si utilizzano al momento del bisogno (attacco acuto). Non vanno usati cronicamente danno facilmente tachifilassi (tolleranza veloce) e non funzionano più.Quelli a lunga T/2 non si usano al momento della crisi ma costantemente (1 o 2 volte al giorno) in associazione con un glucocorticoide. Se usati da soli aumentano la possibilità di esacerbazione dell’asma.I due farmaci a lunga T/2 differiscono tra loro per la latenza d’azione: il Formoterolo ha latenza = 3 minuti (ma non ha molta importanza perché la somministrazione non viene effettuata durante una crisi), il Salmeterolo ha latenza = 30 minuti (e infatti non va mai somministrato durante un attacco, perché non funziona velocemente e ad altre dosi ha effetti collaterali).

Struttura base di un β2-agonista:

* Quelli a lunga emivita hanno in questo punto una lunga coda idrofobica. Il Salmeterolo si lega con la coda idrofobia al sito idrofobico del recettore β2 e solo dopo al sito attivo (per questo c’è una latenza di 30 minuti); il Formoterolo ha una coda idrofobica con lipofilicità intermedia, perciò metà della dose si lega direttamente al sito attivo (latenza di soli 3 minuti), mentre la metà si lega prima al sito idrofobico ed è responsabile dell’ultima parte dell’emivita (più lunga di quella del Salmeterolo). Somministrare un agonista β2 per via sistemica dà subito degli effetti cardiaci, quindi si preferisce la via inalatoria. Anche in questo caso però una piccola quota viene assorbita, causando tremori muscolari e nei cardiopatici aritmie.Gli agonisti β2 a breve T/2 sono i farmaci di elezione per l’asma intermittente, la forma più lieve, che presenta:

- Di giorno meno di 2 attacchi a settimana- Di notte meno di 2 attacchi al mese- PEF e FEV1 ≥ 80%

In questo caso non si fa terapia preventiva, si usano solo i SABA al momento dell’attacco.L’asma cronico lieve presenta:

- Di giorno più di 2 attacchi alla settimana ma meno di 1 al giorno- Di notte meno di 2 attacchi alla settimana- PEF e FEV1 ≥ 80%

In questo caso si usano SABA che si possono associare a glucocorticoidi a basse dosi (250 µg/die).L’asma cronico moderato presenta:

- Di giorno 1 attacco/die- Di notte 2 o meno attacchi alla settimana- PEF e FEV1 = 60-80%

In questo caso si usano SABA associati a glucocorticoidi (500 µg/die) + LABA.L’asma cronico grave presenta:

- Di giorno sintomi continui- Di notte 2 attacchi a settimana- PEF e FEV1 <60%

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In questo caso si usano SABA assieme a glucocorticoidi (1 mg/die) + altri farmaci (cromoni, anticolinergici, metilxantine; tutti e tre si possono usare anche nella forma moderata e lieve per attenuare i sintomi).(N.B.: I pazienti che assumono glucocorticoidi costantemente hanno più giorni liberi da attacchi d’asma, ma non hanno una riduzione della violenza degli attacchi rispetto a chi è meno costante).-----------------------------------------------------------ooo---------------------------------------------------------

Anticolinergici

- Bromuro di Ipratropio (ogni 4-6 h)- Bromuro di Ossitropio (ogni 4-6 h)- Bromuro di Tiotropio (1 somministrazione/die, lunga emivita)

I recettori muscarinici si trovano nei bronchi sia sulle terminazionei del N. Vago (m2) sia sul muscolo liscio (principalmente m3).Il recettore m2 (presinaptico) è associato a proteina Gi inibisce, il recettore m3 (postsinaptico) a proteina Gq contrazione della muscolatura liscia. Il Tiotropio blocca l’m3, l’Ossitropio e l’Ipratropio sia m3 che m2. Gli anticolinergici sono utili nell’asma scatenato da infezione virale (virus influenzali e parainfluenzali) 80% dei bambini e 50% degli adulti asmatici.Il virus dell’influenza possiede la neuroaminidasi, che stacca le molecole di acido sialico dal recettore m2 disattivandolo l’acetilcolina attiva m3 ma non c’è il feedback negativo di m2.Gli anticolinergici sono usati anche nell’asma allergico (anche se meno efficaci), in cui gli eosinofili rilasciano fattori attivanti il N. Vago, nell’asma notturno e nell’asma psicogeno (da stress), in cui c’è un’iperattivazione vagale (un soggetto soffre di asma psicogeno se dopo la somministrazione di una polvere priva di effetto sviluppa un attacco asmatico, se gli si dice che quella polvere gli provocherà un attacco).

Effetti collaterali:

- Secchezza delle fauci

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Metilxantine

- Teofillina - Aminofillina - Doxifillina - Banfillina

Vengono somministrati per via orale, intramuscolare, endovenosa, non per via inalatoria.

Meccanismo d’azione:Agiscono in 2 modi:

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- Inibiscono i recettori per l’adenosina: il recettore 1A dà broncocostrizione (muscolatura liscia dei bronchi), il recettore 2A facilita il rilascio di acetilcolina (terminazioni del N. Vago).

- Inibiscono le fosfodiesterasi (per le PDE 3 e 4 bastano le concentrazioni che si usano in vivo). Le PDE 3 e 4 degradano i nucleotidi ciclici (cAMP); inibendole si ha un aumento del cAMP, che impedisce la degranulazione di mastociti e basofili No fattori proinfiammatori.

Le metilxantine si usano in situazioni di emergenza, come nelle esacerbazioni degli attacchi (soprattutto per via endovenosa). Sono farmaci a basso costo, si usano nei paesi in via di sviluppo. In Italia solo in ospedale.Scarso utilizzo nell’asma lieve o moderato perché possiedono:

- Un assorbimento erratico (variabile da paziente a paziente), influenzato dal cibo (i cibi grassi aumentano l’assorbimento, la dieta povera di proteine diminuisce l’eliminazione);

- Molti effetti collaterali, e alle dosi sicure sono inefficaci.

Le metilxantine sono metabolizzate da:CYP 1A2 CYP 3A4

Fenobarbital e Fenitoina, più debolmente il fumo di sigaretta e gli estroprogestinici inducono il CYP 3A4 e riducono gli effetti della Teofillina; i Macrolidi (Eritromicina e Claritromicina) ed il succo di pompelmo inibiscono i CYP ed aumentano gli effetti collaterali.

Effetti collaterali:- Cuore: tachiaritmie- Convulsioni- Nausea, vomito

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ANTINFIAMMATORI/BRONCODILATATORI:

Antileucotrieni

Si dividono in 2 classi:1) Inibitori della sintesi:- Zileuton 2) Antagonisti recettoriali dei cistenil-leucotrieni- Montelukast - Zafirlukast

L’enzima di sintesi dei LCT è la 5’-lipossigenasi, inibita dallo Zileuton, che è un farmaco poco usato per i suoi effetti collaterali a livello epatico.I leucotrieni broncocostringono e promuovono l’infiammazione (chemiotattici), quindi gli antagonisti del recettore per i cistenil-leucotrieni riducono entrambi gli effetti. I pazienti rispondono ai farmaci in modo diverso la 5’-lipossigenasi è polimorfa, può essere poco attiva ed in tal caso l’asma non è data da un eccesso di leucotrieni, per cui i farmaci non funzionano.Gli antileucotrieni sono attivi nell’asma da esercizio fisico e notturno e sono usati nell’asma lieve al posto dei glucocorticoidi.

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Il Montelukast è metabolizzato dai CYP 3A4 e 2C9. Lo Zafirlukast è metabolizzato dal CYP 2C9 ma lo inibisce, così come inibisce il CYP 3A4. Lo Zafirlukast va dato lontano dai pasti (un’ora prima o tre ore dopo) perché il cibo ne diminuisce la biodisponibilità (che può andare dal 90% al 40%).

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Broncopneomopatia ostruttiva - BPCO

Fumare minimo 20 pacchetti di sigarette all’anno è sufficiente per essere soggetti a rischio.

Farmaci di I scelta: antimuscarinici (Tiotropio)Farmaci di II scelta: SABAFarmaci di III scelta: LABA (anche senza glucocorticoidi)Farmaci di IV scelta: Glucocorticoidi, molto meno efficaci che nell’asma, dove l’infiammazione è per lo più sostenuta da eosinofili. Nella BPCO invece è sostenuta soprattutto da neutrofili.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Terapia dell’asma:

LABA + Glucocorticoidi

Glucocorticoidi:- Aumentano l’espressione dei recettori β2- Aumentano il legame della proteina Gs al recettore β2 attivazione del recettore- Riducono la desensibilizzazione del recettore β2 (che si desensibilizza molto velocemente)

LABA: Potenziano gli effetti dei Glucocorticoidi:

- Aumentano il legame dei fattori di transattivazione al dominio AF1 (ligando indipendente) - Determinano l’attivazione della PKA, che fosforica il recettore per i Glucocorticoidi, che

trasloca nel nucleo anche in loro assenza. Pertanto l’associazione LABA + Glucocorticoidi è sinergica.

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POLMONITE BATTERICA

La terapia dipende dal batterio, ma questo non può essere riconosciuto subito; però la terapia va iniziata precocemente (entro 6, massimo 24 h). Basta ritardare di 48-72 h per avere un incremento della mortalità del 60-90%.Per la scelta di una terapia precoce ci si regola in base ad i seguenti parametri:

- Gravità della malattia- Conoscenza dei microrganismi più attuali- Conoscenza delle resistenze batteriche

Polmoniti nosocomiali:1) Staphyilococcus Aureus2) Pseudomonas Aeruginosa3) Haemophilus Influenzae4) Gram –5) Acinetobacter (Batteriacee)6) Pneumococco (spesso Multi-drug Resistent)

Polmoniti comunitarie:1) Pneumococco2) Haemophilus Influenzae3) Legionella Pneumoniae4) Clamydia Pneumoniae5) Moraxella Catarrhalis6) Mycoplasma Pneumoniae7) Gram –8) Staphylococcus Aureus meticillino-resistente

Polmoniti nosocomiali:Insorgono 72 h dopo il ricovero; i rischi dipendono dal tipo di malattia (predisponente o no), da fattori meccanici (distruzione di barriere organiche), da trattamenti farmacologici (antiacidi, immunosoppressori, antibiotici). Negli ospedali si selezionano i microrganismi più resistenti. Le polmoniti nosocomiali possono essere:

- Ad insorgenza precoce (5 gg dal ricovero)- Ad insorgenza tardiva (7 gg a partire dall’evento-fattore di rischio, come un’intubazione)

Le prime sono sostenute da:- H. Influenzae- Pneumococco- S. Aureus

E di solito necessitano di una monoterapia.Le seconde sono più gravi e sostenute da:

- Pseudomonas Aeruginosa- Pneumococco M.D.R.- Klebsiella- Più batteri (Gram + e Gram - insieme)- S. Aureus meticillino-R.

Di solito necessitano di una politerapia.

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Pneumococco:Se non è M.D.R. risponde alle Penicilline. E’ Penicillino-sensibile se la MIC90 è ≤ 0.1 µg/ml. Ha una sensibilità intermedia se la MIC90 è compresa tra 0.1 ed 1 µg/ml. E’ resistente se la MIC90 è > 1 µg/ml.In realtà si possono usare le Penicilline fino ad un valore di MIC90 ≤ 4 µg/ml (gold standard). Si usa quasi esclusivamente l’Amoxicillina (1-2 g/24 h). L’alternativa è la Penicillina G (10-12 x 106

U/12h, somministrando 106 U/h). Se la MIC90 è >4 non si usano le Penicilline ma:

- Carbapenemi- Cefalosporine di III generazione- Fluorochinoloni ci sono ancora poche resistenze verso questi; inibiscono la

topoisomerasi. I batteri ne sintetizzano 2 tipi TOPO4 (omologa alla TOPO2 eucariotica) DNA girasi La TOPO4 è per lo più espressa dai Gram +, la DNA girasi dai Gram -. Sulla TOPO4 agiscono:

- Levofloxacina - Ciprofloxacina

Sulla DNA girasi agiscono:- Moxifloxacina - Gatifloxacina - Sparfloxacina

Il Pneumococco ha una TOPO4 resistente, e in questo caso si usano la Moxifloxacina e la Gatifloxacina.Per i M.D.R. resistenti anche ai Fluorochinoloni si usano gli antibiotici Glicopeptidici, se sono resistenti anche a questi si usa il Linezolid.

H. Influenzae:Si usano i Fluorochinoloni. Il batterio produce β-lattamasi (quindi se si vogliono usare Penicilline devono essere resistenti o somministrate assieme ad inibitori dell’enzima).Si possono usare anche l’Aztreonam e le Cefalosporine di III generazione.

Pseudomonas Aeruginosa, Serratia, Acinetobacter:Causano le polmoniti più gravi e necessitano di una multiterapia, nelle seguenti combinazioni:1) Aminoglicosidi o Fluorochinoloni (di solito Ciprofloxacina) + uno dei seguenti:

- Cefalosporina anti-Pseudomonas oppure- Penicillina anti-Pseudomonas

2) Vancomicina + Aztreonam nelle infezioni da Gram – assieme a Gram + (se il Gram + è lo S. Aureus MetR).

Pazienti neutropenici, intubati, con fibrosi cistica sono i più a rischio di infezioni gravi (P. Aeruginosa).Terapia contro Pseudomonas Aminoglicosidi + PenicillineNei pazienti con fibrosi cistica aumentano le infezioni da Pseudomonas negli adulti, da Stafilococco nei bambini.

Polmoniti comunitarie:

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La terapia è di 7-10 giorni, ma se l’infezione è sostenuta da più microrganismi o il paziente è in condizioni gravi (malattie concomitanti cardiache, epatiche o renali, EGA alterata, altro) è di 14 gg o più, e se è necessario si passa al ricovero.

TERAPIA DELLA TUBERCOLOSI

L’agente eziologico della tubercolosi è il Mycobacterium Tubercolaris, che esiste in due varianti:o Hominis, responsabile del contagio uomo-uomo e transplacentare);o Bovis, responsabile del contagio attraverso latte bovino e derivati.

Anche alcuni batteri saprofiti possono causare tubercolosi in soggetti immunodepressi. Tra questi il più frequente è il Mycobacterium Fortuitum.Gli immunodepressi possono essere infettati anche dall’Avium Complex, che causa una tubercolosi grave caratterizzata da atipie nella presentazione (anergia alla tubercolina, manifestazioni cliniche anomale, diagnosi difficile) e che non risponde ai soliti farmaci, tant’è che la terapia deve continuare per tutta la vita.In ogni caso, la terapia per la tubercolosi è sempre:

− una multiterapia;− protratta nel tempo (minimo 6 mesi).

La ragione della necessità di attuare una multiterapia risiede nel fatto che ci sono Mycobatteri naturalmente resistenti ad alcuni farmaci:

• nei confronti della ISONIAZIDE sono resistenti 1 batterio su 105;• nei confronti della RIFAMPICINA 1/107.

Il numero di batteri capaci di colonizzare il sistema respiratorio durante un’infezione tubercolare è molto elevato e va dai 104 microrganismi presenti in un solo macrofago ai 105 batteri nelle lesioni chiuse e, infine, ai 107-108 batteri presenti nelle caverne.Il motivo per cui la terapia si protrae nel tempo è dato dal fatto che il batterio per proliferare deve sintetizzare la parete, una struttura complessa, la cui sintesi richiede molto tempo. Molti dei farmaci usati nella tubercolosi hanno, infatti, come bersaglio proprio la parete batterica.

La parete è formata da acidi grassi a lunga catena, detti acidi micolici, disposti a palizzata lungo lo strato più interno e sovrastati da un secondo strato composto da due zuccheri: Arabicosio e Galattano. Lo strato più esterno è infine costituito dal peptidoglicano.

PARETE BATTERICA

peptidoglicano

strato arabino-galattano

Acidi micolici

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Gli acidi micolici sono α-alchil-β-idrossi acidi grassi. La lunga catena in α è sintetizzata per prima dalla enoil-ACP-reduttasi; in seguito viene sintetizzata la catena in β, alla quale vengono poi aggiunti vari sostituenti (gruppi che tonici, metossi, alchilmetossi).Una denaturasi aggiunge poi un doppio legame in posizione 4-5.

ISONIAZIDE

L’ISONIAZIDE è l’idrazide dell’acido isonicotinico

È attiva contro Mycobacterium Tubercolaris Hominis e Bovis, ma non contro Avium Complex.Viene somministrata per os e, essendo un “pro-farmaco”, per essere efficace deve essere attivata da una catalasi-perossidasi (detta KatG), che la trasforma due specie:

• una specie elettrofila, che agisce bloccando la enoil-ACP-reduttasi (si blocca l’elongazione della catena carboniosa degli acidi micolici);

• una specie radicalica, che ossida proteine deputate all’aggiunta dei sostituenti (blocca la sintesi delle proteine carrier dei gruppi che tonici e chetoalchilici).

MECCANISMI DI RESISTENZA:

1. Completa assenza della catalasi-perossidasi. (raro)2. Diminuita attività della catalasi-perossidasi.3. Modificazione del bersaglio, ossia la enoil-ACP-reduttasi. Questo enzima funziona con il

cofattore NAD. L’Isoniazide agisce legandosi al NAD. Modifiche nel sito di legame e nel pool cellulare di NAD/NADH rendono il Mycobatterio resistente.

55

βα

COOH OH

4 4

O

N

NHNH2

16

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METABOLISMO:

L’Isoniazide è metabolizzata dal NAT2 (N-Acetil Trasferasi), un enzima polimorfo.A causa del polimorfismo di NAT2, nella popolazione possono distinguersi acetilatori veloci e lenti:

• i Caucasici sono al 50% lenti e al 50% veloci;• gli Asiatici sono al 70% lenti;• gli Eschimesi Canadesi (Inuit) sono al 90% velocissimi, perciò ad essi vanno somministrate

alte dosi di Isoniazide perché metabolizzano subito il farmaco.

L’acetilazione determina il distacco dell’acido isonicotinico dall’acetilidrazina.

EFFETTI COLLATERALI:

Negli acetilatori lenti gli effetti tossici sono:1. Neuropatie periferiche (controllate bene con somministrazione di vit. B6);2. della soglia delle convulsioni per interferenza con l’enzima GAD che trasforma il

Glutammato (stimolo eccitatorio) in GABA (inibitorio);3. Associazione Isoniazide + Fenitoina: l’Isoniazide blocca il metabolismo della Fenitoina che

si accumula e causa: nistagmo (movimenti orizzontali dei bulbi oculari), diploidia (visione doppia), nausea e vomito, allucinazioni.

Negli acetilatori veloci, dopo l’acetilazione, il CYP450 aggiunge un OH all’acetilidrazina formando un acido carbossilico tossico per il fegato che causa epatopatie.

Se però un acetilatore è molto veloce, dopo la prima acetilazione, acetila di nuovo l’acetilidrazina sull’N libero:

O

N

NHNH2 COOH

N

+ NH2NHCCH

3

O

O

NH2NHCOOH

O

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Quest

o protegge la molecola dall’attacco del CYP450, evitando l’epatotossicità.

RIFAMPICINA

È un antibiotico prodotto dallo Streptomyces Mediterranei. Agisce sia sul Mycobacterium Tubercolaris sia sull’Avium Complex; viene somministrato per os e si distribuisce bene in tutti i distretti dell’organismo colorando di rosso i fluidi corporei.La RIFAMPICINA blocca la subunità β della RNA polimerasi DNA dipendente, inibendo così la sintesi.

MECCANISMI DI RESISTENZA:

1. Espressione della glicoproteina P, la quale va fuoriuscire il farmaco dal batterio.

EFFETTI COLLATERALI:

• Epatotossicità (il cui rischio è aumentato se alla Rifampicina si associa Isoniazide);• Febbre, nausea e vomito;• Mialgie.

ETAMBUTOLO

Viene somministrato per os e inibisce la formazione dello strato arabino-galattano bloccando la proteina transfer dell’arabicosio che, pertanto, non può più legarsi al galattosio.L’ETAMBUTOLO è un farmaco batteriostatico (impedisce la crescita batterica ma non uccide il patogeno), attivo su Mycobacter Tubercolaris Hominis e Bovis e su Avium Complex.

EFFETTI COLLATERALI:

• Neurite ottica (diminuzione della capacità di distinguere i colori verde e rosso e progressivo calo della vista), per la quale c’è necessità di effettuare controlli mensili della vista e divieto di somministrazione in bambini al di sotto dei 5 anni.

• escrezione dell’acido urico, che nel 50% dei pazienti causa attacchi di gotta.

PIRAZINAMIDE

Si somministra per os. È stato il farmaco che ha permesso di abbreviare la durata della terapia, passando da 9 a 6 mesi. È attivo contro i mycobatteri ma non contro Avium Complex.La PIRAZEMIDE è efficace soprattutto contro i micobatteri quiescenti: nelle lesioni chiuse infatti, essendo in ambiente acido (pH ), i micobatteri entrano in quiescenza e non proliferano. Contro di essi non hanno quindi effetto gli altri farmaci basati sull’inibizione della sintesi, mentre ha effetto la Pirazemide.

CH3CNHNHCCH

3

O O

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Questa viene trasformata in acido pirazinoico dall’enzima pirazinamidasi. L’acido pirazinoico rimane indissociato (protonato) in ambiente acido e come tale penetra nel batterio, nel quale fa collassare il potenziale di membrana con conseguente morte del microrganismo per lisi osmotica.Il farmaco è efficace anche nei confronti dei micobatteri non quiescenti, nei quali interagisce con la sintesi degli acidi micolici.

EFFETTI COLLATERALI:

• Epatotossicità ;• escrezione dell’acido urico, con attacchi di gotta nel 100% dei casi.• Febbre, nausea, vomito;• Artralgie e mialgie.

PROTOCOLLI TERAPEUTICI:ASSOCIAZIONI TRA FARMACI

La terapia della tubercolosi dura 6 mesi:− Per i primi 2 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + PIRAZINAMIDE− Per i successivi 4 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA

Se il Mycobacterium è sensibile c’è risoluzione della malattia e scomparsa dei sintomi in 3-4 settimane. La terapia va comunque sospesa solo alla fine dei 6 mesi, quando vi sarà negativizzazione delle colture.

In gravidanza non può essere somministrata Pirazinamide perché ha effetti teratogeni. In questo caso, viene sostituita la Pirazinamide con l’Etambutolo e la terapia si protrae fino a 9 mesi:

− Per i primi 2 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + ETAMBUTOLO− Per i successivi 7 mesi: ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA

Se i micobatteri sono resistenti ed i sintomi non regrediscono si associa un quarto farmaco:− ISONIAZIDE (vit.B6) + RIFAMPICINA + PIRAZINAMIDE + ETAMBUTOLO

Questa terapia va prolungata finchè non si ottengono colture negative per 3 volte di seguito.

Se l’infezione è da Avium Complex si utilizza la RIFABUTINA al posto della Rifampicina (hanno lo stesso meccanismo d’azione, ma la Rifambutina è più potente).Questi due farmaci sono entrambi potenti induttori enzimatici (soprattutto di CYP3A4), perciò bisogna tenere presente che saranno aumentati tutti gli enzimi. Ai pazienti HIV+ si danno farmaci inibitori di proteasi (contro il capside virale), metabolizzati da CYP3A4: dare a questi soggetti la Rifabutina o la Rifampicina, quindi, farà aumentare le concentrazioni di CYP3A4 che metabolizzerà più rapidamente i farmaci inibitori di proteasi, contrastando la loro efficacia.La terapia più usata è:

− ETAMBUTOLO + RIFAMPICINA (o RIFABUTINA) ± un MACROLIDE (CLARITROMICINA O AZITROMICINA)

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TUMORI POMONARI

I tumori polmonari sono:o 1a causa di morte per carcinoma nei maschi;o 2a causa di morte per carcinoma nelle femmine (dopo il tumore della mammella).

La suddivisione farmacologicamente più importante di tali tumori è la seguente:

TUMORE A PICCOLE CELLULE

Microcitoma (20-25%) Risponde meglio alla terapia

farmacologica; Cresce poco e dà subito metastasi

inutile operare; Associazione col fumo.

TUMORE NON A PICCOLE CELLULE

Carcinoma epidermoideAdenocarcinomaCarcinoma a grandi cellule

Terapia chirurgica (solo al III e IV stadio si associa la chemio);

C. epidermoide: non dà subito metastasi; correlazione col fumo;

Adenocarcinoma: cresce lento e dà subito metastasi; non c’è correlazione col fumo;

C. a grandi cellule: cresce lentamente e dà poche metastasi.

Il Microcitoma può essere a sua volta distinto in: malattia limitata (33%) e malattia estesa.

MALATTIA LIMITATA

Interessamento di 1 solo emitorace; Linfonodi omolaterali; Chemio + radioterapia; % risposta al trattamento: 85-95%; Risposta completa (RC): 50-55%; Sopravvivenza media: 2-4 mesi dalla

diagnosi; se trattato: 14-20 mesi; Sopravvivenza a 2 anni: 20-30%; Sopravvivenza superiore a 2 anni: 5-10%; Protocolli:CISPLATINO + ETOPOSIDE + radioterapia

oppure, se non si può usare CisplatinoRegime CAV =

CICLOFOSFAMIDE + ADRIAMOCINA/DOXORUBICINA +

VINCRISTINASi sceglie uno dei due trattamenti a seconda della tossicità, ma se non si è responsivi ad uno non lo si è neanche all’altro.

MALATTIA ESTESA

Solo chemio; % risposta al trattamento: 70-80%; Risposta completa (RC): 20-30%;

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Sopravvivenza media (se trattato): 7-10 mesi dalla diagnosi;

Sopravvivenza a 2 anni: < 5%; Protocolli basati su una terapia multidose

intensiva con cicli settimanali (è preferibile aumentare la frequenza della dose piuttosto che la dose stessa):

Regime CODE =CISPLATINO + ONCOVIT/VINCRISTINA

+ DOXORUBINA + ETOPOSIDE

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CISPLATINO

Il CISPLATINO è un composto di coordinazione del Platino (Pt), in cui il Pt coordina 2 Cl e 2 NH3.

Si può usare anche il CARBOPLATINO, un ciclobutano dicarbossilico:

Il Cisplatino è in commercio in una polvere liofilizzata contenente anche HCl, NaCl e manitolo.Solubilizzando la polvere in 10 ml di soluzione fisiologica, si libera molto cloro che permette al Cisplatino di mantenere la sua forma indissociata, nella quale il farmaco non è attivo.Nel sangue, dopo somministrazione per via e.v., il farmaco resta indissociato e come tale entra nelle cellule. Nell’ambiente intracellulare la concentrazione di Cl è minore e il Pt perde i suoi 2 ioni cloro e si dissocia.In un primo momento viene sostituito un Cl con una molecola d’acqua, poi l’altro Cl viene sostituito dall’azoto in posizione 7 della guanina del DNA (alchilante del DNA).

Generalmente 2 guanine della stessa elica prendono il posto dei due Cl originari. Con minor frequenza si legano 2 adenine. Con ancora minor frequenza si legano 1 guanina e 1 adenina. Infine, raramente, si legano 1 guanina di un’elica e 1 guanina dell’elica opposta.In ogni caso, il Cisplatino blocca la trascrizione, la replicazione e la proliferazione cellulare.

EFFETTI COLLATERALI:

• In caso di sovradosaggio di Cisplatino si cerca di bloccarne l’attivazione somministrando composti con gruppi tiolici (SH, tiosolfati, tiofosfati) perché questi si legano ai Cl del farmaco impedendo ad esso di alchilare il DNA.

Cl

H3N

H3N

Pt

Cl

O O

H3N

H3N

Pt

O O

H2O

Cl- H

2O

H3N

H3N

Pt

Cl(solvatato)

N7

della G

Cl-

G

H3N

H3N

Pt

G

della stessa elica

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• Nefrotossicita: il Cisplatino, avendo escrezione renale, si accumula a livello del rene. Bisogna sempre preidratare il paziente con 1-2 litri di fisiologica e continuare l’idratazione per 24 ore dopo la somministrazione di Cisplatino.

• Danni all’apparato acustico.• Neuriti periferiche.• Nausea e vomito incoercibile (nel 100% dei casi), che può durare anche molti giorni e perciò

bisogna somministrare degli antiemetici, come gli inibitori dei recettori 5HT3 della serotonina (ONDASETRONE, GRAMSETRONE).

• Reazioni anafilattiche.• Tetania: è necessario monitorare le concentrazioni di Mg++ (una sua è indice di rischio).• Alopecia.• Mielosoppressione (non grave).

A differenza del Cisplatino, il Carboplatino è meno nefrotossico ma più mielotossico.

ETOPOSIDE

È il glicoside della Podofillotossina e viene somministrato per os e per via e.v. La biodisponibilità per os è ∼ 50% della dose.L’ETOPOSIDE forma legami tra DNA e topoisomerasi II (TOPO2), impedendo la trascrizione e la replicazione del DNA.

EFFETTI COLLATERALI:

La somministrazione per os causa:• Nausea e vomito;• Diarrea.

La somministrazione per via e.v. causa (sono effetti che si hanno anche quando il farmaco è dato per os, ma per via e.v. sono più intensi):

• Mielosoppressione (che raggiunge un picco dopo 10-14 giorni dall’inizio della terapia e cessa dopo 30 giorni);

• Alopecia;• Nausea e vomito (anche se somministrati per os, ma in questo caso sono più intensi).

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Regime CAV

Ciclofosfamide:E’ un profarmaco.

Struttura:

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Metabolismo:Il composto è attaccato dal CYP 2B6, indotto da Fenobarbital e Fenitoina. Il CYP 2B6 attacca un gruppo –OH al C4 4-idrossi-ciclofosfamide (inattiva), in equilibrio tautomerico con l’aldeide corrispettiva 4-aldo-ciclofosfamide (inattiva):

La 4-OH-ciclofosfamide è metabolizzata dal CYP 3A4 4-cheto-ciclofosfamide (inattiva).La 4-aldo-coclofosfamide ha 2 destini metabolici:

1) Enzimatico: l’aldeide-deidrogenasi la trasforma nel corrispondente acido carbossilico (inattivo).

2) Non enzimatico: si ottengono 2 tipi di composti, uno attivo ed uno tossico:

Fosforamide Mostarda AcroleinaHa attività antineoplastica, è una delle Composto tossico, induce cistite Mostarde Azotate, che hanno tutte lo stesso emorragica, per limitare la quale si meccanismo d’azione alchilanti del DNA somministra un composto detto MESNA,(legano N7 della Guanina rottura della doppia ricco di gruppi –SH che inattivano laelica). Acroleina.

La Ciclofosfamide è somministrata per e. v.

Effetti collaterali:- Mielosoppressione (con un culmine entro 10-14 gg e successivo calo); in realtà questa è

caratteristica perché manca la trombocitopenia- Febbre - Nausea, vomito- Alopecia- Disuria- SiADH- Fibrosi interstiziale polmonare

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Adriamicina/DoxorubicinaDella famiglia delle Antracicline.

Struttura:

Meccanismo d’azione:1) Lega il DNA e la TOPO” blocco sintesi e trascrizione 2) Produce radicali liberi: viene attaccata dalla citocromo-NADPH-reduttasi, che gli cede 1 e-

trasformandola in una struttura semichinonica:

Questa è altamente instabile, reagisce con l’O2 e si trasforma in Doxorubicina. L’O2 diventa anione superossido (O2

- ). Il semichinone può reagire anche con il Fe3+ e trasformarlo in Fe2+

ridiventando Doxorubicina. Il ferro bivalente va incontro alla reazione di Fenton:

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH• + OH-

Il radicale idrossilico OH• è la specie più pericolosa dell’ossigeno, perché causa ossidazione lipidica di membrana e danno al DNA.L’anione superossido può anch’esso generare un radicale idrossilico.

Effetti collaterali:La Doxorubicina si distribuisce bene ma soprattutto a livello di cuore, fegato, rene.Il cuore è molto soggetto a tossicità, perché ha meno difese contro i radicali liberi (poche catalasi e SOD). La cardiotossicità si manifesta come:1) Precoce (subito dopo la prima dose di farmaco):- Tachiaritmie con alterazioni dell’ECG (quasi sempre si risolve senza bisogno di trattamente)- Raramente queste evolvono in miocardite/pericardite con alterazioni della conduzione +

versamento pleurico.2) Ritardata (di solito dopo 6 mesi): è una tossicità da accumulo di dose; se l’accumulo suipera

i 550 mg/m2 alta probabilità di sviluppare tossicità tardiva (incidenza 20% dei pz).

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Questa tossicità porta a un’insufficienza cardiaca che risponde poco alla Digitale e consiste in alterazioni delle strie Z ed altre strutture della fibrocellula morte nel 40-50% dei casi. Pertanto è sempre meglio tenersi al di sotto di 450 mg/m2, soprattutto nei pz a rischio:

- Pz precedentemente irradiati al torace (radioterapia)- Pz che hanno ricevuto sostanze alchilanti- Pz con insufficienza cardiaca- Pz con aumento della P sulla parete del ventricolo

Altri effetti collaterali:- Alopecia- Nausea, vomito- Mielosoppressione

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Vincristina:Fa parte degli Alcaloidi della Vinca (una pianta).

Meccanismo d’azione:Gli Alcaloidi della Vinca si legano ai monomeri di tubulina impedendone la polimerizzazione NO microtubuli NO fuso mitotico. Agiscono durante la fase M del ciclo cellulare.Non sono farmaci selettivi per il fuso mitotico, attaccano anche i microtubuli del trasporto assonale neuropatie alterazione del riflesso tendineo.

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ALTRI FARMACI ANTINEOPLASTICI

- Taxani- Camptotecine- Gambitacina - Vinorelbina

Sono farmaci usati assieme al Cisplatino nel microcitoma come seconda scelta oppure per tumori non a piccole cellule.

Taxani:- Paclitaxel - Docetaxel

Il Paclitaxel è estratto dalla corteccia del Taxus Brevifolia (coste del Pacifico).Il Docetaxel è estratto dagli aghi del Taxus Baccata (più diffuso in Europa, dove il farmaco è più usato).I Taxani sono poco solubili in acqua serve una miscela di etanolo ed olio di ricino, che però possono indurre reazioni allergiche vanno somministrati assieme ad antistaminici e se occorre anche Desometasone.

Meccanismo d’azione:Agiscono sulla tubulina, bloccandola dopo la polimerizzazione (quindi il fuso si forma ma non scompare NO segregazione).Si somministrano per e.v., tramite infusioni rapide (1, 3 o 6 h) e lente (72-96 h).

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Effetti collaterali:Causano neuropatie.Con effusioni lente si hanno inoltre:

- Mucositi- Stomatiti- Esofagiti

Con effusioni rapide:- Ipersensibilità- Tachicardia (che si risolve da sola)

I Taxani vengono somministrati assieme al Cisplatino; migliorano la sopravvivenza nel microcitoma ad estensione limitata.------------------------------------------------------------ooo--------------------------------------------------------

Camptotecine:Sono estratte dalla Camptotheca Acuminata (albero orientale). Gli analoghi sintetici della Camptotecina con minore tossicità sono:

- Irinotecan - Topotecan

Meccanismo d’azione:Entrambi i farmaci legano la TOPO1. Questa è diversa dalla TOPO2 perché fa un solo taglio e non 2 sul DNA; le cellule tumorali sono diventate resistenti a i farmaci contro la TOPO2, ma non a quelli contro la TOPO1; tuttavia se si blocca la TOPO1 tendono a sintetizzare più TOPO2, per cui è conveniente una terapia associata.Le camptotecine devono la loro attività ad un anello lattone. Somministrate per e.v., entrano subito in circolo, dove l’anello è attaccato da enzimi che lo trasformano nella forma carbossilata (inattiva) (rompendolo). L’equilibrio tra la forma lattonica e quella carbossilata nel sangue dipende dall’affinità delle due per le proteine plasmatiche una volta che si legano non vengono più attaccate dagli enzimi.

Metabolismo:L’Irinotecan viene trasformato in un metabolita anch’esso attivo SN38, che ha forma lattonica con alta affinità per le proteine plasmatiche (albumina) e prevale nel sangue.L’SN38 è metabolizzato dall’enzima UGT 1A1, un’isoforma polimorfa: l’enzima metabolizza anche la bilirubina, per cui i soggetti in cui è poco attivo sviluppano iperbilirubinemia familiare; in questi soggetti è sconsigliato un uso eccessivo di Irinotecan. Dopo la coniugazione con acido glucuronico attuata da UGT 1A1, SN38 va nella bile ricircolo enteroepatico. Nell’intestino le glucuronidasi ripristinano la molecola SN38.

Effetti collaterali:- Diarrea (tardiva) da SN38, indotta da tutto ciò che riduce la glicuronoconiugazione del

metabolita- Diarrea (precoce) da Irinotecan: è precoce perché non si passa dalla trasformazione in SN38;

l’Irinotecan inibisce le colinesterasi (CE) sindrome colinergica da iperattivazione dei recettori.

- Nausea, vomito

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- Alopecia----------------------------------------------------------

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Gemcitabina (Gemzar):

E’ un antimetabolita, analogo della citidina (2’-2’ difluoro-citidina). E’ un profarmaco, per essere attivata ha bisogno dell’aggiunta di gruppi P (viene mono-, di- e tri-fosforilata).E’ un farmaco di prima scelta nella terapia del T. polmonare non a piccole cellule, di seconda scelta nella terapia del microcitoma.

Meccanismo d’azione:Inibisce la ribonucleotide-reduttasi e quindi la disponibilità di deossi-ribonucleotidi per la sintesi di DNA.

Effetti collaterali:- Neutropenia, fino a morte per sepsi neutropenica se somministrata assieme al Cisplatino.

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Vinorelbina:Agisce sulla tubulina, ma è più selettiva per il fuso mitotico, quindi causa meno neuropatie.

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IRESSA

E’ un farmaco nuovo, si usa nella terapia del T. polmonare non a piccole cellule refrattario al Cisplatino e al Paclitaxel. Si somministra da solo.

Meccanismo d’azione:Agisce sui recettori dell’EGF (fattore di crescita epidermico). L’IRESSA è una piccola molecola analoga all’ATP e compete con il legame di questa al recettore, che è una tirosinchinasi.

Effetti collaterali:- Nausea, vomito- Dermatiti (il recettore per l’EGF è molto espresso sui cheratinociti) se si supera la dose di

800 mg (la dose normale è 400 mg)/die.

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ASSOCIAZONI TRA FARMACI

Terapia classica: Cisplatino + Etoposide oppure Cisplatino + IrinotecanI Taxani sono farmaci di seconda scelta, usati se il tumore si ripresenta: dopo la prima ondata di chemioterapia, si stabilisce la modalità della seconda ondata se il paziente ha risposto bene ai farmaci e il tempo libero dal tumore è sufficientemente lungo, si utilizzano gli stessi farmaci della prima ondata, altrimenti si cambiano, per esempio si utilizzano Taxani + Cisplatino.

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