ANTICORPI. Immunità specifica Agisce in senso specifico, ossia per ogni tipo di stimolo viene...
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ANTICORPI
Immunità specifica
Agisce in senso specifico, ossia per ogni
tipo di stimolo viene innescata una
risposta che vale per quello stimolo e non
per altri. Questa specificità assicura un
alto grado di efficienza, in quanto evita le
risposte non necessarie. Ha memoria
immunologica.
I componenti dell’immunità specifica
sono i linfociti ed i loro prodotti, gli
anticorpi.
L’immunità specifica può essere di 2 tipi
* umorale (mediata da anticorpi).Le
cellule responsabili dell’immunità
umorale sono i linfociti B.
* cellulo-mediata (mediata dai linfociti T).Le cellule responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono i linfociti T.
Cellule dell’ Immunità Specifica
•Linfociti B (Anticorpi)
•Linfociti T
GLI ANTICORPI
Gli anticorpi sono molecole prodotte in risposta ad un antigene e sono capaci di formare un legame specifico con la sostanza che li ha indotti.
Gli anticorpi sono glicoproteine ed appatengono alla famiglia delle GLOBULINE (proteine globulari del siero).
Le Ig, o molecole anticorpali, sono glicoproteine costituite da due tipi di catene legate da ponti S-S, e da una quota di 4-18% di carboidrati. L'unità di base delle Ig ha un PM di circa 150 KD. Consta di due catene leggere denominate L (light) e di due pesanti denominate H (heavy). Le catene sono unite tra loro soprattutto da ponti S-S ed in minor misura da forze non covalenti.
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
Ciascuna catena è costituita da una parte costante (CH e CL) ed una variabile (VH e VL). Nelle regioni V, equivalenti al sito di legame per l'Ag la sequenza di Aa varia nei diversi anticorpi. Le catene sono ripiegate tridimensionalmente in loops o domains (domini globulari), determinati da legami S-S intracatena: le catene leggere hanno una sola VL ed una CL. Le pesanti hanno invece VH, CH1, CH2, CH3.
Catene leggere
E’ stato dimostrato che le catene leggere
della maggior parte dei vertebrati esistono in
due forme strutturalmente distinte
Kappa e lambda
Qualsiasi tipo di catena leggera può
combinarsi con ciascuna catena pesante,
però, in ogni Ig, sia le catene pesanti che
quelle leggere sono dello stesso tipo.
CLASSI E SOTTOCLASSI DELLE IMMUNOGLOBULINE
Nell’uomo vi sono 5 classi principali ed
alcune sottoclassi di immunoglobuline con
proprietà chimico-fisiche (peso molecolare,
carica…), biologiche (opsonizzazione) e
sierologiche (reazione con l’antigene) diverse
che dipendono essenzialmente dalla struttura
primaria delle catene pesanti.
Possiamo distinguere cinque tipi di catene pesanti che
determinano la classe dell’anticorpo:
•Gamma: γ IgG
•Alfa: α IgA
•Mu: µ IgM
•Delta: δ IgD
•Epsilon: ε IgE
Tutti gli isotipi di immunoglobuline, con
l’eccezione delle IgD sono bifunzionali:
•Legano l’antigene
•Presentano una o più funzioni effettrici.
FUNZIONI DELLE IMMUNOGLOBULINE
IgG
Caratteristiche delle IgG
•Costituiscono la principale componente delle immunoglobuline; hanno un peso molecolare di 150kDa e si presentano come MONOMERI
•Sono in grado di legarsi ad un gran numero di cellule (granulociti, macrofagi e cellule NK).
•Sono in grado di attraversare la placenta
•Sono in grado di attivare il complemento (Attraverso la via classica; tranne sottotipo Ig4)
IgM
Caratteristiche delle IgM
•Possono trovarsi sia in forma MONOMERICA (presenti sulla membrana del linfocita B maturo), o in forma PENTAMERICA (circolanti nel siero).
•Sono le prime Immunoglobuline ad essere prodotte.
•Sono presenti in concentrazioni piuttosto basse (8-10%).
•Hanno un’elevata capacità di attivazione del complemento.
IgA
Caratteristiche delle IgA
•Rappresentano la seconda classe di Ig circolanti con circa il 15% ma si trovano in percentuale molto più alta nelle secrezioni (Latte, saliva, lacrime, secrezioni nasali) e a livello delle mucose del tratto bronchiale e digerente dove svolgono un importante ruolo nei meccanismi di difesa in quanto impediscono l’aderenza dei microrganismi all’epitelio impedendone la proliferazione
•Si trovano in forma MONOMERICA (Ig di membrana) o in forma DIMERICA (Ig nel siero).
Il ruolo delle IgA a livello delle mucose è
importantissimo (unici due apparati che
mettono in comunicazione l'interno con
l'esterno sono digerente ed il respiratorio) Le
IgA sono prodotte in forma dimerica;
Le cellule che producono le IgA si trovano
nella tonaca mucosa, proprio al di sotto dell'
epitelio.
Il recettore legato alla IgA viene quindi internalizzato
per endocitosi nella cellula epiteliale della mucosa, e
viaggia in una vescicola endocitotica fino al versante
luminale della cellula: a questo punto, la vescicola si
fonde con la membrana plasmatica e la porzione del
recettore poli-Ig contenente i cinque domini Ig viene
clivata e secreta nel lume assieme alla IgA,
prendendo così il nome di "componente secretoria".
Le IgA secrete nel lume vanno a mischiarsi nel muco
prodotto dalle cellule epiteliali e costituiscono una
prima barriera difensiva contro i microbi.
IgE
Caratteristiche delle IgE•Le IgE umane hanno circa un peso di 190 kDa e sono presenti nel siero delle persono normali alla concentrazione di 0.003%
•Una volta prodotte, si legano ai recettori per il frammento Fc espresso dai mastociti, si aggregano e danno inizio ad un processo detto di DEGRANULAZIONE mediante il quale si liberano i mediatori chimici tra cui l’ISTAMINA.
•Negli individui non allergici, un’elevata concentrazione di IgE indica una infestazione di tipo parassitario.
IgD
Caratteristiche delle IgD
•Si presentano come monomeri ed
hanno un peso di circa 150 kDa.
•Costituiscono circa l’1% delle Ig
circolanti.
•La loro funzione tuttavia non è chiara:
sembra che queste immunoglobuline
abbiano funzione di recettore per
l’antigene.
Come può un genoma di per sé
limitato, fornire le informazioni
richieste per il vasto repertorio di
molecole di anticorpo che un
individuo può sintetizzare
Eventi di ricombinazione somatica erano
capaci di coinvolgere una quantità
limitata di materiale genetico e produrre
un numero quasi infinito di
combinazioni, creando un vasto
repertorio di recettori per gli antigeni.
•RICOMBINAZIONE SOMATICA
•MUTAZIONE SOMATICA
Teoria dell’inizio XX secolo
Riarrangiamento della catena pesante (1)
Il DNA germinale che codifica per le catene delle
immunoglobuline mostra un elevato livello di
complessità: l’informazione per le regioni VARIABILI è
presente in segmenti genici V, D e J che combinano a
livello del DNA.
La ricombinazione dei segmenti VDJ genera una
sequenza continua che codifica per il dominio
V,separata dai domini C.
Il DNA che codifica per l’inizio e la fine del gene C
viene trascritto in un RNA eterogeneo (hnRNA). Questo
RNA viene elaborato e si ottiene un mRNA che codifica
per i segmenti V e C che verranno tradotti in proteina.
Riarrangiamento della catena pesante (2)
Il locus della catena pesante è sul cromosoma 14. Il riarrangiamento produttivo del locus genico Vh è un evento obbligatorio nella generazione delle cellule B e precede il riarrangiamento delle catene leggere.Segmenti V da 38-45Segmenti D da 1-23Segmenti J da 1-6
Riarrangiamento della catena leggera (1)
Il locus della catena leggera k è sul cromosoma 2. Segmenti V da 31-35Segmenti J da 1-5
Il locus della catena leggera è sul cromosoma 22. Segmenti V da 29-33Segmenti J da 7-11
Ricombinazione delle catene pesanti/leggere
La ricombinazione dei segmenti genici germinali è un aspetto chiave nella generazione del repertorio primario degli anticorpi. Come avviene?Ciascun segmento V, D e J è affiancato da sequenze segnale per la ricombinazione (RSS)
•Un eptamero (i 7 nucleotidi CACAGTG) •un nonamero (i 9 nucleotidi ACAAAAACC) separati da un sequenza spaziatrice che può contenere o 12 o 23 bp.
Il processo di ricombinazione è attivato da due proteine chiamate RAG 1 e RAG 2 (geni attivanti la ricombinazione)
•Il complesso RAG1 e RAG2 riconosce le sequenze RSS e porta queste due sequenze ad unirsi complesso sinaptico
•Le due proteine RAG iniziano a tagliare nella parte 5’ dell’eptamero e della regione codificante
•Le proteine RAG trasformano questo taglio in una vera e propria rottura del doppio filamento
•lo spezzone di DNA contente le RSS viene rimosso sotto forma di anello (per i legame fra le sequenze segnale) e la conseguente unione dei segmenti (possibile azione della desossiribonucleotidil transferasi terminale)