ANTICOAGULAZIONE IN CARDIOCHIRURGIA E

CONTROVERSIE IN CARDIOLOGIA

INTERVENTISTICADOTT. ENRICO TISO

SPECIALISTA IN CHIRURGIA CARDIOVASCOLARE E CARDIOLOGIA

UNIVERSITA’ DI PADOVAENRICO TISO, 2012

SAREBBE MOLTO FACILE PARLARE

DELL’ANTICOAGULAZIONE IN

CARDIOCHIRURGIA IN DUE MINUTI,

DICENDO CHE…

AORTICHE A DOPPIO EMIDISCO(St. Jude, Medtronic Hall,

Carbomedics)

BASSO RISCHIO EMBOLICO+Ritmo sinusaleNormale FENon precedente tromboembolismoNormale dimensione atrio sinistroTAO sine die

INR target 2,5 (range INR 2 – 3)

VECCHIE PROTESI VALVOLARI MECCANICHE (a palla o a disco oscillante con supporto «ingombrante» tipo Lillehei-Custer)

PORTATORI DI DOPPIA PROTESITAO sine die

INR target 3,5 (range INR 3 – 4)

TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI PORTATORI DI PROTESI VALVOLARE MECCANICA

TAO sine dieINR target 3 (range INR 2,5 – 3,5)

TAO E PROTESI VALVOLARI MECCANICHE

Sorin, Bjork Shiley, tutte le condizioni in cui il rischio non è basso(Es. St.Jude mitraliche, presenza di FA, atrio sx dilatato, precedenti di tromboembolismo)

TAO E PROTESI VALVOLARI BIOLOGICHE

PER TRE MESI DOPO L’INTERVENTO

STOP TERAPIA CON ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

N. B PAZIENTI CON FATTORI DI RISCHIO COME:

FIBRILLAZIONE ATRIALE CRONICATROMBI INTRA – ATRIALI PRECEDENTI TROMBO – EMBOLICI

INR target 2,5 (range INR 2 – 3)

CONTINUARE TAOSINE DIE

Un recente studio olandese del 2012 suggerisce di non

somministrare anticoagulanti orali nei primi tre mesi

dopo l’intervento in caso di sostituzione

valvolare aortica e in assenza di fattori di rischio,

ma propone la sola terapia antiaggregazione piastrinica

Posizione condivisa solo parzialmente dai cardiochirurghi che la accettano solo in caso di intervento su aorte sane, non calcifiche e con parete non friabile.

ASSOCIAZIONE TAO – ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

WARFARIN + ASA 100 mg/die

Pazienti con precedente IMA o cardiopatia ischemica accertata o operati di by – pass aorto – coronarico in assenza di rischio emorragico consistente.

Pazienti con pregresso episodio embolico (es. TIA) durante TAO e con protesi correttamente funzionante.

Pazienti con vasculopatia periferica accertata (carotidopatia, malattia aterosclerotica degli arti inferiori, vasculopatia cerebrale, etc.).

Pazienti con doppia protesi non recente o con tubo valvolato aortico in assenza di rischio emorragico consistente (indicazione in disuso).

Coumadin© approvazione FDA 1954

Dr. Carl Link Idrossicumarine nel trifoglio dolce (Melilotus alba, Melilotus officinalis) Identificate più di 150 molecole ad azione anticoagulante

Dicumarolo [3,3’-metilenbis-(4-idrossicumarina)]Anni ‘50

• Pratica clinica• Eisenhower attacco cardiaco (1955)

Warfarina [3-(α-acetonil-benzil)-4-idrossicumarina]

• Wisconsin Alumni Research Foundation Coumarina

• Pratica clinica• Rodenticida

SCOPERTA DELLA WARFARINA

Vitamin K Reductase

Vitamin K Epoxide Reductase

(-)

γ-glutamil carboxilase

+ O2

CO2

R-warfarinS-warfarin

CYP1A2CYP3A4

10-OH-warfarin8-OH-warfarin6-OH-warfarin 7-OH-warfarin

CYP2C9

warfarin

CYP4F2

Precursors of clotting factors

(II, VII, IX, X)Active clotting

factors

(II, VII, IX, X)

Hydroxyvitamin K1

ATTIVAZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE

COME SI E’ ARRIVATI A QUESTI TARGET TERAPEUTICI?

QUALE E’ STATA L’EVOLUZIONE DELLA CARDIOCHIRURGIA NEL TEMPO?

1923 DR. ELLIOT CARR CUTLER DR. SAMUEL LEVINE prima commissurotomia mitralica a cielo coperto

1950 DR. CHARLES BAILEY prima commissurotomia aortica a cielo coperto

1952 DR. CHARLES HUFNAGELGabbia di plexigass con palla di polietielene (aorta toracica discendente) in paziente con

patologia della valvola

circolazione extracorporea 1953 DR. JOHN HEYSHAM GIBBON

primo esempio di valvola a palla ingabbiata1959 DR. ALBERT STARRING. LOWELL EDWARDS

1960 DR. DWIGHT HARKEN Caged Ball Valve in posizione subcoronarica, paziente con stenosi aortica

1961 DR. ALBERT STARR Caged Ball Valve in posizione mitralica

1969 DR. JACK BOKROS PYROLYTE (carbonio pirolitico) per la DeBakey - Surgitool

Camera e palla in metacrilato Utilizzato successivamente silicone per la

palla a causa dell’eccessivo rumore INR target 3,5

HUFNAGEL VALVE1952Dr. Hufnagel

STARR – EDWARDS BALL VALVE

CAGED – BALL VALVES

FINE ANNI ’50Dott. Starr e Ing. Edwards

Valvole aortiche e mitraliche Gabbietta con pallina di silicone Ancora in uso

MAGOVERN – CROMIE BALL VALVE

PRIMI ANNI ‘60

Abbandonate perché la pallina di silicone adsorbendo l’albumina si gonfiava e

provocava il blocco della valvola

Aortica Produzione cessata negli anni ‘80

Dott. Magovern e Ing. Cromie

NON – TILTING DISC VALVES

KAY – SHILEY DISC VALVE

A DISCO INGABBIATO

COOLEY – CUTTER VALVE

…ma il movimento del disco provocava la rottura di proteine e piastrine…

TROMBOSI

1965Prof. Kay e Ing. Shiley

FINE ANNI ‘60Dott. D. Cooley, Cutter Laboratories

PYROLITE – Carbonio piroliticoDott. Jack Bokros , nel 1969, per la DeBakey – Surgitool valve

VIENE OTTENUTO DEPOSITANDO AD ALTA TEMPERATURA I VAPORI DI CARBONIO SU UN SUPPORTO DI GRAFITE CON UN SUCCESSIVO RAPIDISSIMO RAFFREDDAMENTO.

PRESENTA UNA DUREZZA E UNA RESISTENZA ALL’USURA ECCEZIONALI.

HA UNA STRUTTURA SIMILE A QUELLA DEL DIAMANTE, CHIMICAMENTE INERTE, SPECIE DOPO LUCIDATURA A SPECCHIO.

A CONTATTO CON IL SANGUE SULLA SUPERFICIE DEL CARBONIO PIROLITICO SI CREA UNO STRATO DI ADSORBIMENTO DI PROTEINE SENZA CHE AVVENGA LA MODIFICAZIONE DELLA LORO STRUTTURA MOLECOLARE, COSA CHE COSTITUISCE IL PRIMO STADIO DELLA CASCATA DI REAZIONI CHE CONDUCONO ALLA COAGULAZIONE DEL SANGUE.

IL SUCCITATO STRATO PROTEICO COSTITUISCE ANCHE UNA SOTTILISSIMA PELLICOLA SUPERFICIALE ELETTRONEGATIVA CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DI AGGREGATI PIASTRINICI.

TILTING DISC VALVES

BJORK – SHILEY CONVEXO – CONCAVE TILTING DISC VALVE

1975Dr. Bjork e Ing. Shiley

Disco convesso – concavo Profilo basso Emodinamica favorevole Rottura della saldatura tra le strutture componenti il

disco, specie per i diametri maggiori

Evoluzioni dell’originale ancora in uso nella pratica clinica

LILLEHEI – KASTER TILTING DISC VALVE

Buona emodinamica Trombogenicità a causa della presenza di

due «cornini» attivatori diretti della cascata coagulativa e fonti di danneggiamento delle particelle corpuscolate del sangue

1987Dr. Lillehei e Ing. Kaster

BILEAFLET VALVES

BILEAFLET VALVES

Emidischi in Teflon ricoperti di silicone Flusso stagnante a livello della struttura atta a bloccare i 2 emidischi

GOTT – DAGGETT BILEAFLET VALVE

ST. JUDE MEDICAL BILEAFLET VALVE È la protesi valvolare più diffusa nel mondo Introdotta nel 1977 Rimasta invariata per 26 anni Nel 1999 sviluppata la ST. JUDE REGENT VALVE

KALKE – LILLEHEI BILEAFLET VALVE Valvola composta da due emidischi rigidi in titanio con un perno

circonferenziale che limitava il movimento dei due emidischi Abbandonata per motivi di costo e di disponibilità dei materiali dopo un solo

impianto in posizione mitralica (20 maggio 1968)

Anello di sutura sopra – anulare Flusso sanguigno simmetrico, pressoché laminareProfilo emodinamico migliore

VALVOLE BIOLOGICHE Introdotte nel 1963

Eterologhe: tessuto valvolare o pericardico non umano

Omologhe: prelevate da cadavere

Tessuto biologico trattato (non immunogenico) + supporto per sostegno e impianto

Vantaggio: basso potenziale trombogenico

Svantaggio: possibile rigetto, necessaria la decellularizzazione con alterazione delle caratteristiche funzionali della matrice e delle proprietà biochimiche e biomeccaniche della valvola (fissaggio in gluteraldeide e/o formaldeide)

Durata media 10 – 15 anni

MEDTRONIC HANCOCK II

St.Jude Medical Biocor™

TAO con INR target 2,5 per tre mesi dopo l’intervento Poi eventuale trattamento antiaggregante Pazienti con FA cronica, presenza trombi intra – atriali, pregressi

trombo - embolismi : TAO con INR target 2,5

DEVICES VENTRICOLARI IN ATTESA DI TRAPIANTO

Sono dispositivi di vario genere utilizzati come «bridge to transplantation» o

come pompe totalmente impiantabili nel caso in cui non vi siano organi

disponibili.

Qualsiasi sia il tipo e il modello di pompa centrifuga o di cuore artificiale, è

sempre richiesta l’anticoagulazione in quanto sono presenti dei recipienti in

materiali sì inerti (poliuretani di vario tipo) ma che, servendo per la raccolta

del sangue prima che venga pompato in aorta ad una data pressione,

possono indurre la formazione di trombi per il momentaneo ristagno del

sangue stesso.

UTILIZZATI PER LA CORREZIONE DI CARDIOPATIE CONGENITE O ACQUISITE

• TEFLON, PTFE• DACRON

TAO TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA

NON ATTIVANO LA CASCATA COAGULATIVANON CAUSANO INFIAMMAZIONENON CREANO TURBOLENZANON ATTIVANO LE PIASTRINE

NON RACCOMANDATE !!

MATERIALI ETEROLOGHI

TEFLON materia plastica composta da PTFE liscia al tatto, resistente alle temperature, non attiva le proteine biologiche, non adsorbe l’albumina, non attiva le piastrine

PTFE polimero del tetrafluoroetenemateria plastica, liscia al tatto e resistente alle temperature (-80°C – 250°C), chimicamente inerte, antiaderente insolubile in acqua . È il prodotto industriale con il coefficiente di attrito più basso

DACRON poliestere detto polietilene tereftalato, materiale sintetico usato per rimpiazzare tessuti corporei, può essere usato come tubi per riparare vasi o lavorato in lamine per chiudere difetti dei setti cardiaci

MATERIALI ETEROLOGHI

NITINOL (NIchel Titanium Naval Ordinance Laboratory)L’intermetallo Ni – Ti è una lega di nichel e titanio con una percentuale atomica pressoché uguale dei due elementi. Non è magnetico, è molto resistente alla corrosione, è molto duttile, superelastico e dotato di buona biocompatibilità.

IN CHE COSA CONSISTONO LE CONTROVERSIE

IN CARDIOLOGIA INTERVENTISTICA?

Devices di chiusura difetti settali congeniti

STENT coronarici

TAVI

COME CI SI DEVE COMPORTARE IN CASO DI:

AMPLATZER1. Cardiac Plug

chiusura auricola sinistra

2. Duct occluderchiusura PDA (dotto arterioso pervio) per via arteriosa

3. Duct occluder IIchiusura PDA (dotto arterioso pervio) per via aortica o polmonare

4. Membranous VSD occluderchiusura dei difetti perimembranosidel setto inteventricolare

5. PFO occluderchiusura Forame Ovale Pervio

Tutti i dispositivi della serie Amplatzer sono costituiti da un sottile filo di

Nitinolo (lega di nichel e titanio) che è un materiale a memoria di forma

(quando viene compresso perde la sua conformazione ma quando la

compressione cessa riassume la posizione originaria); il filo viene lavorato in

forma di rete in modo da formare due dischi congiunti da un colletto di

diametro minore.

Come detto prima a proposito del Nitinolo, non richiede anticoagulazione

ma solo doppia antiaggregazione per 6 mesi e poi singola antiaggregazione

con ASA 100 mg.

AMPLATZER

STENT CORONARICI

I pazienti possono ricevere stent coronarici medicati (Drug Eluting System, DES) o non medicati (Bare Metal Stent, BMS).I farmaci più utilizzati per i medicati sono derivati della rapamicina (farmaco immunosoppressivo ad azione citostatica), come il Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus, in grado di ridurre l’infiammazione ed ostacolare l’iperplasia neo-intimale, o di farmaci antineoplastici con proprietà antimitotiche (placlitaxel)

ASA 100 mg

Clopidogrel 75 mgPrasugrel 60 mg dose di carico poi 10 mg una volta al giornoTicagrerol 180 mg dose di carico poi 90 mg due volte al giorno

PER LO STENT MEDICATO (DES) LA DURATA DEL TRATTAMENTO E’ DI ALMENO UN ANNO!!!

IN SEGUITO E’ SUFFICIENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ASA E COUMADIN

PER STENT NON MEDICATI (BMS) LA DURATA E’ DI 6 MESI PROLUNGABILI AD UN ANNO ( a seconda dei fattori di rischio aggiuntivo)

TAVI VALVE

Medtronic Core ValveProtesi «self-expanding» con una struttura in nichel – titanio che supporta una valvola in pericardio suino a tre lembi

Sapien DeviceStruttura tubulare «baloon expandable» che supporta una valvola in pericardio bovino a tre lembi

Transcatheter Aortic Valve Implantation

PorticoStruttura in nitinolo e valvola in pericardio bovino a tre lembi.Applicabile per via transfemorale, transapicale e transucclavia,può essere recuperata e riposizionata per essere collocata nel miglior modo possibile, tenendo conto dell’anatomia dell’aorta del paziente.E’ dotata di un sistema che protegge dalle embolie.

Tempo di inserzione di circa 20 minuti

TAVI VALVE

In assenza di ulteriori fattori di rischio la

TAO non è raccomandata

Doppia antiaggregazione piastrinica da

prolungare per 3 mesi ( poi solo ASA).

1. inibizione dell’attivazione piastrinica• farmaci che interferiscono con il metabolismo dell’acido arachidonico; • farmaci che interferiscono con la via adenosina di-fosfato (ADP)

dipendente dell’attivazione piastrinica; • inibitori delle fosfodiesterasi (PDE); inibitori del recettore per la trombina;

2. inibizione dell’aggregazione piastrinica (inibitori della GP IIb/IIIa).

TXA2 = trombossano A2

P2Y = recettori dell’ADP

COX1 = cicloossigenasi 1

Gp IIb/IIIa = glicoproteina IIb/IIIa

PAR = protease activated receptors

Attivazione piastrinica

TRIPLICE TERAPIA ANTICOAGULANTE

• E’ un argomento molto dibattuto dalla letteratura internazionale: come ci si deve comportare con un paziente in fibrillazione atriale cui di recente è stato applicato uno stent intracoronarico o che ha subito una TAVI?

• Warfarina con “range” 2.0-2.5• ASA 100 mg• Clopidogrel 75 mg/die o

• Prasugrel 10 mg/die o

• Ticagrelor 90 mg x 2/die

C’E’ SPAZIO PER L’UTILIZZO DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI IN

CARDIOCHIRURGIA?

DI RECENTE E’ STATO PRESENTATO IL PROTOCOLLO DELLO STUDIO

REALIGN©

A Randomised, phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics

of oraL dabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt

(Am Heart J 2012;163:931-937.e1.)

STUDIO REALIGN ©

Step 1: arruolamento di 25 pazienti a basso rischio tromboembolico

(sostituzione valvolare aortica senza altri fattori di rischio)

Step 2: arruolamento di 25 pazienti a medio rischio tromboembolico

(sostituzione valvolare aortica in presenza di FA e/o disfunzione

ventricolare e/o pregressi episodi tromboembolici e/o stato di

ipercoagulabilità; sostituzione valvolare mitralica)

In Canada, Paese che aveva aderito allo studio RE – ALIGN ©,

sono stati descritti due casi di trombosi acuta su protesi

meccanica, uno in sede aortica e l’altro in sede mitralica,

dovuti alla sostituzione impropria, da parte del medico

curante, della Warfarina con il Dabigatran (150 mg x 2/die)

La conoscenza medica è in continuo progresso grazie

allo studio e all’ingegno dell’essere umano perché…

Considerate la vostra semenza:

Fatti non foste a viver come bruti,

Ma per seguir virtute e canoscenza

(Divina Commedia, Inferno, canto XXVI, vv 118 – 120)

GRAZIE PER LA

VOSTRA GENTILE

ATTENZIONE