Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)

Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Terapia farmacologicadell’ipertensione “essenziale”

IPERTENSIONE “ESSENZIALE”

Fattore di rischio per:

- Ictus

- Insufficienza cardiaca congestizia

- Malattia coronarica

- Insufficenza renale

Leggera (p.d. 90-104 mmHg)Moderata (p.d. 105-114 mmHg)Grave (p.d. >115 mmHg)

TERAPIA NON FARMACOLOGICA• Riduzione del peso corporeo• Riduzione del sodio alimentare• Riduzione dell’assunzione di alcool• Riduzione del fumo• Attività fisica• Terapia con potassio• Terapia di rilassamento

FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA

Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche

Tono arteriole precapillariElasticità grandi arterieViscosità del sangue

Forza ed efficacia contrattile miocardio

Ritorno venosoVolemia

Resistenza offerta alflusso sanguigno

Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna

Sistema nervoso simpatico

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Resistenze vascolari perifericheRene

FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA

TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE

Quattro siti d’azione:Vasi di resistenzaVasi di capacitanzaCuoreReni

SITI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

Scelta dei farmaci antipertensivi

Dipende da:• Caratteristiche del paziente• Valori pressori• Presenza o meno di danni d’organo

1° scelta:DiureticiBeta-bloccantiAce-inibitoriCalcio antagonistiAntagonisti recettori Angiotensina II

2° scelta:Diuretici + beta bloccantiDiuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + beta-bloccantiCalcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + diureticiAltre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)

FARMACI SIMPATICOLITICI

Agonisti dei recettori α2-adrenergici (agonisti α centrali)

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI

Agonisti dei recettori α2-adrenergici

Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro effetti a livello del SNC

GuanfacinaClonidina Guanabenz

Rilmenidina

Farmaci in fase sperimentale:

flutonidinatolonidinalofexidinatiamenidinaMoxonidina – rilmenidinabenalfocina

Il gruppo “imidazolico” permette anche il legame a recettori delle imidazoline I1, I2 ed I3 a livello centrale e/o periferico

Meccanismo d’azione : complesso ed ancora non del tutto chiaro

CLONIDINA ed altri agonisti α2

Attivazione recettori α2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche

Riduzione attività simpatica efferente

Riduzione resistenze perifericheRiduzione frequenza cardiacaRiduzione rilascio renina

recettore α2-adrenergico

A livello centrale : principale azione ipotensiva

A livello periferico : doppia attività

Recettore α2 post-sinaptico Vasocostrizione

Recettori α2-adrenergici presinaptici

Inibizione rilascio noradrenalina Vasodilatazione

CLONIDINA ed altri agonisti α2

Usi terapeuticiTrattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)

Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa

Trattamento delle emergenze ipertensiveSomministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta

Preanestesia

Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina)

inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del tono neurovegetativo e dello stato affettivo

La somministrazione rapida può indurre una brusca ipertensione iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori α2 adrenergici post-sinaptici della periferia vascolare

CLONIDINA ed altri agonisti α2

Effetti indesiderati

Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rashcutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia

Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento

Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia, ipertensione da rimbalzo

Aumento della scarica simpatica

Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo di 4-6 giorni.

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

PrazosinaDoxazosinaAlfuzosinaTerazosinatrimazosina

Derivati chinazolinici

Derivati della 4-aminopiridina Indoramina

Derivati dell’uracile Urapidil

Antagonista α1, H1, 5HT

Antagonista α1, agonista parziale α2 e 5HT1 snc

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Meccanismo d’azioneα1

β2α1α1β2

Antagonisti competitivi reversibili dei recettori

α1-adrenergico post-sinaptici

Vasodilatazione arteriosa e venosa

L’azione farmacologica complessiva è anche dovuta a proprietà ancillari dei diversifarmaci

PRAZOSINA

Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori α1-adrenergici, interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici (α-bloccanti)

Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene, diminuendo così anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.

Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche

Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatoriMinori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie)Scarso effetto sui livelli di renina circolanti.

Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibiltà per os, emivite differenti

Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) : iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi

Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori beta-adrenergici in risposta all’attivazione del sistema simpatico

La maggior parte di essi si comporta

come antagonisti competitivi selettivi

e non

cuoreMiocellula liscia vasale

β-BLOCCANTI

Selettivi(blocco recettori β1)

Aselettivi(blocco recettori β1 e β2)

LopresorSelokenInderal

Atenololo

PrentSectralVisken

α e β bloccante: antiipertensivo

Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori β1- e β2-adrenergici

Beta-bloccanti β1-selettivi e non selettivi

β1 β2

Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

Indicazioni terapeutiche

● Ipertensione arteriosa

● Aritmie cardiache

● Angina pectoris

● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico

● Cardiomiopatia ipertrofica

● Insufficienza cardiaca

Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti)

La scelta del β-bloccante è determinata in funzione delle sue PROPRIETA’ ANCILLARI:

Selettività recettoriale (cardioselettività)

Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)

Proprietà vasodilatanti accessorie

Liposolubilità

β-BLOCCANTI: proprietà ancillari

Attività simpaticomimeticaintrinseca (ISA)

PindololoCarteololo (collirio)Oxprenololo

Acebutololo (s)

Minore rischio asma

Minore depressionefunzione cardiaca

PropranololoTimololoPindololo

Metoprololo (s)Acebutololo (s)

Maggiori effetti SNC: ridurre o abolire i tremori legati all’attivazione simpatergica

Liposolubilità

α e β1 bloccantiLabetaloloCarvediloloAgonismo parziale β2Celiprololo

Maggiore vasodilatazioneUso: antiipertensivi eantianginosi

Azione su altrirecettori

PropranololoOxprenololoAcebutololo (s)

Azione anestetico-locale

Potenziamento azioneantiaritmica ??

β-BLOCCANTI ed IPERTENSIONE

A livello cardiaco (blocco recettori β1)

Riduzione della gittata e frequenza cardiaca, rallentamento della conduzione atrio-ventricolare

A livello renale (blocco recettori β1)

Inibizione del rilascio di renina

I β-bloccanti provocano:

A livello centrale

Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare

Meccanismo d’azione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su più sistemi

A livello neuroni adrenergici periferici

Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina

Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti

Farmacocinetica dei beta-bloccanti

β-BLOCCANTI

EFFETTI COLLATERALI• Crisi ipotensive

• Blocco AV o asistolia

• ↓ Inotropismo

• Asma (aselettivi)

• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su β3?)

• ↓ sintomi ipoglicemia

• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !!

• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione)

ControindicazioniDisfunzione del tessuto nodaleBradicardia (conduzione AV compromessa)Scompenso cardiacoFeocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico)DiabetePazienti maschi giovaniPazienti anziani razza nera

β-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)

Da sempre considerati pericolosi per gli effetti deprimenti sulla contrattilità cardiaca,i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come ilCarvedilolo, hanno acquistato interesse neltrattamento del CHF grazie a:• Riduzione pressione• Riduzione del ritorno venoso• Riduzione dell’iperattività simpatica• Riduzione della down-regulation recettoriale

INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

ACE-inibitoriAntagonisti recettori AT 1Inibitori della renina

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

Sistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa

Kidney

Adrenal gland

BrainHeart

Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

RILASCIO DI RENINA

Aumento attivitàbeta adrenergica

Ridotto riassorbimentoNa tubulo distale

Ridotta pressionearteriosa

Aumento rilascio RENINA

RILASCIO DI RENINA

Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio

SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA

-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio:

l’angiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari

inibendo l’ulteriore rilascio di renina

-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio:

Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce l’ulteriore

rilascio di renina

1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale

2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari

3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e

determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa

MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA

CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA

Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.

RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II

Recettori metabotropici

AT 1(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)

AT 2(Midollare del surrene, Fegato, SNC)

AT 3-AT 4 (poco conosciuti)

I recettori AT 1 mediano gli effetti dell’angiotensina III recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA IIVasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1Rilascio aldosterone dalla corticale surreneStimolazione sistema simpatico

Trasmissiome noradrenergica perifericaAumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazioneNA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliareRilascio catecolamine dalla midollare del surrene

Stimolazione funzione cardicaAumento forza e frequenza contrazione (iniziale)

Effetti SNCmaggior efflusso simpatico riduzione azione inibitoria barocettoriaument senso di setestimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi

Effetti emodinamica renaleriduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica

Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolareproliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiocitiaumento sintesi di matrice extracellulare Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)

PRINCIPALI EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II

L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi dirimodellamento patologico

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure

Hemodynamicoverload

Secondary biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction

Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primarystimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II

EFFETTI IPERTENSIVI DELL’ANGIOTENSINA II

RELAZIONE CON PATOLOGIE

Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO(Mutazione genetica puntiforme)

IPERTENSIONEESSENZIALE

Aumento livelli plasmatici ACECardiomiopatia ischemicaIpertrofia ventricolare sinistraIperglicemiaMorte improvvisa

Polimorfismi ACE(inserzione o delezione

nell’introne 16)

ACE INIBITORI

Inibitori dell’enzima di conversione (ACE) presente nell’endotelio di tutti i distretti vascolari, incluse le arterie coronarie

INIBIZIONE DELLA SINTESI DI ANGIOTENSINA II

INIBIZIONE DELLE AZIONI

FISIOPATOLOGICHE MEDIATE DALL’

ANGIOTENSINA II

Sistema renina-angiotensina (RAS)

Ditribuzione dell‘ACE nell‘organismo:

R A S

circolante (plasma) locale (tessuto)

10 % 90 %

Effetti immediaticardiovascolari/omeostasi renale

Effetti a lungo termine„adattamento“ locale dell‘organoAttivazione rene-indipendente

mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

ACE INIBITORI

CAPTOPRIL 1° inibitore ACE non peptidico sintetizzato

Interazione a due punti sul sito attivo dell’enzima, mediante gruppo carbossilico ed interazione con l’atomo di Zn2+

Captopril

VANTAGGI: Potente inibizione dell’ enzima ACE (Ki=1.7 nM)Biodisponibilità orale molto elevata (75%)

SVANTAGGI: - Breve emivita- Riduzione della biodisponibilità per contemporanea assunzione di

cibo (1 h ora prima dei pasti)-Potenziale eccessivo effetto ipotensivo

ACE INIBITORINuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimicoDifferenze farmacodinamiche e farmacocinetiche

GRUPPO SULFIDRILICO

ZofenoprilAlacepril

GRUPPO CARBOSSILICO

RamiprilEnalapril (pro-farmaco) QuinaprilLisinopril

Fosinopril

GRUPPO FOSFORICO

ACE INIBITORI

Si distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dell’enzima e PARAMETRI FARMACOCINETICI

Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril

POTENZA 5/80 mg/die20/100 mg/die

Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*

BIODISPONIBILITA’ ORALE

* Biodisponibilità influenzata (ridotta) dall’ingestione di cibo

Captopril (2 h) Enalapril, Lisonopril Quinapril (25 h)Benazepril, Fosinopril (11 h) Ramipril (30 h)

EMIVITA

MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI

Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel

miocardioRiduzione secrezione di aldosteroneVasodilatazione renale → natriuresiVasodilatazione mediata dalla BradichininaMiglioramento della resistenza all’insulinaRiduzione degli effetti a lungo termine dell’Ang II su rimodellamento

cardiaco e vasale

SISTEMA DELLA BRADICHININA

L’aumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti collaterali quali tosse e angioedema

USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI

IPERTENSIONE

INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la sopravvivenza, in associazione con diuretici)

TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON INFARTO MIOCARDIO : riducono l’incidenza di re-infarto e di aritmie fatali (soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare).

Riducono la proteinuria nei diabetici : possibile efficacia nella prevenzione dell’insufficienza renale in questi pazienti

Effetti farmacodinamici degli ACE-I

Effetti ormonali

Diminuzione Aumento

Angiotensina II plasmatica Angiotensina IAldosterone plasmatico Renina

Kallicreina urinaria Kinine urinarie

Effetti emodinamici

Diminuzione Aumento

Resistenze periferiche Gettata cardiacaPressione arteriosa Flusso ematico regionale

Flusso ematico renale

ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONI

Gravidanza: Tossicità fetale con riduzione liquido amniotico, ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato accrescimento e morte del feto. Effetti in parte dovuti all’ipotensione fetale

Grave insufficienza renale

Iperkaliemia

Stenosi bilaterale dell’arteria renale

Ipotensione preesistente

Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

inoltre….

ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI

Aumentodi bradichininaresponsabiledi tosse e angioedema

Altri effetti collaterali:Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilicodel captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminiciPerdita del gusto (Disgeusia)NeutropeniaGlicosuriaEpatotossicità

ASSOCIAZIONI UTILI NELL’IPERTENSIONE

Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta dall’angiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici

Ace-inibitori + β-BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto

Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonisti provoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che viene antagonizzato dagli ACE-inibitori. La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori

Antagonisti del recettore AT1 dell’ Angiotensina II

ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1

LosartanValsartanIbesartanTelmisartanCandesartan

Efficaci e sicuri nel ridurre gli effetti dell’Ang II tenendo conto della sua potenziale sintesi di per vie non ACE-dipendenti, catalizzata dalle chimasi

EFFETTI FARMACOLOGICI

Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dell’Ang II:

Contrazione cellule muscolari lisceRisposte pressorie a rapida insorgenzaRisposte pressorie a lenta insorgenzaSeteRilascio di VasopressinaSecrezione di AldosteroneRilascio di catecolammine dal surreneStimolo della neurotrasmissione noradrenergicaAumento del tono simpaticoVariazioni della funzione renaleIperplasia e ipertrofia cellulare

USI CLINICI

► Ipertensione essenziale senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina

► Lieve attività uricosurica

► Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (studio Val-Heft)

CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)Gravidanza Grave insufficienza renaleIperkaliemiaStenosi bilaterale dell’arteria renale Ipotensione preesistenteGrave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

EFFETTI COLLATERALIIpotensione improvvisaIperkalemiaTossicità fetaleDolori gastrointestinaliCefalea

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Angiotensinogeno

Angiotensin Converting Enzyme -ACE

Angiotensina I Angiotensina II

renina

vasocostrizione

aldosterone

ACE-inibitori

Beta-bloccanti AT1-antagonisti(Sartani)

SpironolattoneCanrenone

recettore AT1

Inibitori della renina

Sviluppo degli inibitori della renina

Enalkiren

Remikiren

J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

INIBITORI DELLA RENINA

Gli inibitori della renina sono molecole “modellate” sull’angiotensinogeno umano che bloccano l’azione della renina sul substrato legandosi in maniera

competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati).

Enalkiren

Ramikiren

Zankiren

Aliskiren (Rasilez – approvato dall’EMEA)Inibitore reversibileKi = 0.6 nM

CALCIO-ANTAGONISTI

Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di patologie cardiovascolari

Ipertensione essenzialeAritmie cardiacheAngina pectoris

Efficaci inoltre per:

• Disturbi vascolari periferici• Emicrania• Deficit neurologici da ischemia• Epilessie

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

Canali ad alta soglia

L, N, P, Q, R

● Apertura in risposta a FORTI depolarizzazioni

● Inattivazione lenta

- Contrazione

- Liberazione Neurotrasmettitori

- Secrezione ormoni

- Accoppiamento eccito-contrattile

Ruolo fisiologico

Canali a bassa soglia

T

- Controllo eccitabilità cellulare

- Controllo attività ritmica

Cellule pace-maker

Neuroni

Cellule muscolari lisce

- Crescita e proliferazione cellulare

Ruolo fisiologico

● Apertura in risposta a PICCOLE depolarizzazioni

● Inattivazione rapida

Canali al calcio di tipo L

Sono costituiti da una subunità α1 che

forma il canale e da altre subunità ad

essa associate (α2, β, γ, δ)

La subunità α1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III, IV), ognuno dei quali è composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)

Subunità α1 Subunità δ

Subunità α2

Subunità β

Le subunità α2,δ e β sono in grado di modulare la subunità α1.

Canali al calcio di tipo L

Stati del canale

1

2

3

Inattivazione del canale (2)

Recupero dall’inattivazione (3)Tempo-dipendenti

Ruolo dei canali al calcio di tipo L

A livello della cellula muscolare liscia

Ruolo dei canali al calcio di tipo L

A livello del miocita cardiaco

L’apertura dei canali al calcio di tipo L controlla l’eccitabilitàdel cardiomiocita e determinaingresso di calcio importanteper la contrazione

Effetti CRONOTROPI ed INOTROPI positivi

I canali al calcio di tipo L sono funzionalmente espressi

in molti tessuti e tipi cellulari:

Cellule muscolari lisce vascolari dei distretti venosi e arteriosi

Cellule muscolari cardiache

Cellule dell’apparato respiratorio, gastrointestinale e genitourinario

Ghiandole esocrine ed endocrine (pancreas, ghiandole salivari e

lacrimali, mucosa gastrica)

Effetto antipertensivo e antianginoso

Effetto antiaritmico

Effetti collaterali

Azione calcio antagonisti

Piastrine, leucotrieni

Strutture chimiche dei calcio-antagonisti

FENILALCHILAMINE

DIIDROPIRIDINE

BENZOTIAZEPINE

Calcio antagonisti

I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che influenzano il profilo terapeutico:

A) Si legano a siti distinti sulla subunità α1

B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti

C) Hanno diversa tessuto-selettività

A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti

Fenilalchilamine

Si legano al segmento transmembrana 6 del dominio IV (IVS6)

Diidropiridine

Si legano al segmento transmembrana 6 sia del dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)

BenzotiazepineSi legano alla porzione compresa

tra il dominio III e il dominio IV

B) Meccanismi di blocco del canale

Teoria del recettore modulato:affinità farmaco-recettore

dipendente dallo stato del canale

B) Meccanismi di blocco del canale

Diidropiridine

Blocco voltaggio-dipendente

Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati

● Maggiore affinità per il canale nello stato INATTIVATO

Verapamil > Diltiazem

Blocco frequenza-dipendente

Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate

● Accesso al sito di legame quando il canale è APERTO

● Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato

C) Tessuto selettività

Farmaci selettivi per i canali al calcio di tipo L dei vasi

Diidropiridine

NifedipinaAmlodipina

FelodipinaIsradipinaLacidipinaNicardipinaNitrendipina

Nisoldipina

10 : 1

100 : 1

1000 : 1

Selettività vasi:cuore

La selettività vascolare può essere dovuta a:

● Diversità nella subunità α1

● Differenze nel potenziale di membrana

(più depolarizzato nel muscolo liscio

vasale rispetto alla cellula cardiaca)

Calcio-antagonisti ed ipertensione

Diidropiridine > Verapamil > Diltiazem

Potenti vasodilatatori

Riduzione resistenze periferiche dilatazione arteriole > arterie > vene

Riduzione pressione arteriosa

Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali

Meccanismo d’azione

Calcio-antagonisti ed ipertensione

VerapamilDiltiazem

cuorevasi

Stessa attività

Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli prodotti dall’attivazione riflessa del sistema adrenergico

Riduzione pressione arteriosa senza marcate variazioni della funzione cardiaca

DIIDROPIRIDINE

● Selettività vasi : cuore 10: 1

● Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)

Nifedipina

Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA

Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso

Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina

Effetti intermittenti a causa della breve durata d’azione della nifedipina (T1/2 ~ 5h)

- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco

- Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti

con insufficienza cardiaca congestizia

- Riduzione post-carico- Aumento gittata cardiaca

DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)

● Selettività vasi : cuore della Nifedipina● Lunga durata d’azione

Si lega e si distacca dal canale lentamente

Viene assorbita lentamente Picco plasmatico: 6-12 hT1/2: 35-50 h

Amlodipina

IsradipinaNitrendipinaFelodipinaLacidipina

● Selettività vasi : cuore (100 : 1)● Media durata d’azione

DIIDROPIRIDINE a lunga durata d’azione (3a generazione)

● Molto lipofile

● Attività non correlata a T1/2 plasmatica

● Graduale insorgenza effetto

● vasoselettiva

ManidipinaLercanidipina

CALCIO-ANTAGONISTI

Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via oraleUsi clinici:

Rappresentano dei farmaci di prima scelta per ● Anziani● Soggetti con ridotti livelli renina● Trattamento Ipertensione e angina

Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volteDiltiazem: 120-360 mg/die in 4 volteNifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardoDiidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione

Ass

ocia

zion

e co

n

Diuretici

β-bloccanti No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare

ACE-inibitori

Effetto potenziato

Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica

Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.Emergenze: Nifedipina o nicardipina e.v.

DIIDROPIRIDINE

FARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole

Emivita:

Assorbimento:

Metabolismo epatico:

Escrezione renale: Eliminazione del 90% del farmaco

2h 60h

rapido lento

Metaboliti inattivi

EFFETTI COLLATERALI

Vasodilatazione eccessiva

● Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema

● Edema polmonare, ischemia

VERAPAMIL E DILTIAZEM

Emivita: 5hBiodisponibilità orale: 20-40%

Effetto di 1o

passaggio epatico

NorverapamilMetabolita attivo

T1/2 10h

Escrezione renale Escrezione epatica

Possibilità di saturazione del metabolismo epatico in

terapia cronica

FARMACOCINETICA

DeacildiltiazemMetabolita attivo (40% rispetto a diltiazem) che si accumula

● Insufficienza cardiaca congestizia● Edemi periferici● Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina)● Ipotensione● Tosse, stipsi

EFFETTI COLLATERALI:

MIBEFRADIL

Meccanismo d’azione:

Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T

I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce

Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica

Limite:

Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A

Interazioni sfavorevoli con altri farmaci

VASODILATATORI

ArteriosiCadralazinaMinoxidilDiazossidoNifedipina

Arteriosi e VenosiNitroprussiatoNitroglicerinaBosentan

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Controllo della muscolatura liscia vasale

VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA

• Calcio antagonisti (diidropiridine)

• antagonisti delle endoteline (Bosentan)

• donatori di NO (Nitroglicerina)

• attivatori dei canali al K+ (Minoxidil, Diazossido)

• idralazina

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Antagonisti Endoteline

SINTESI ED AZIONI DELL’ENDOTELINA

ENDOTELINE

Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 è l’unica espressa nei vasi.

ETB

ETA → PLC → ↑ Ca2+ → vasocostrizionebroncocostrizionestimolazione secrezione di aldosteroneproliferazione muscolo liscio

→ PLA2 → vasodilatazione (NO e PGI2)vasocostrizione

L’endotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienticon ipertensiose arteriosa polmonare

Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB → potenteattivo per os (50%)emivita 5 h

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

Farmaci e nitrossido

NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)

FORMAZIONE DEL NITROSSIDO

NOSL-arg + O2 NO

NitroglicerinaIsosorbide mononitratoIsosorbide dinitrato

Nitroderivati

Vasodilatatori arteriosi e venosi

Sodio Nitroprussiato

Molecola instabile, azione rapidaUtilizzata per emergenze ipertensive e.v.

Dilatazione arterie e venedi medio-calibro

Dilatazione coronarieRiduzione ritorno venoso (precarico)Riduzione richiesta metabolica O2

Antianginosi, antischemici per viasublinguale, os, transdermica

TachifilassiCefaleaIpotensioneTachicardia riflessa

MUSCOLATURA LISCIA VASALEAttivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti Vasodilatatori arteriolari

Effetti collaterali:Reazioni cardiovascolariIpertricosiRitensione idrico-salina Introdotto in clinica nel 1965

Scelta dei farmaci antipertensivi

Dipende da:• Caratteristiche del paziente• Valori pressori• Presenza o meno di danni d’organo

1° scelta:DiureticiBeta-bloccantiAce-inibitoriCalcio antagonistiAntagonisti recettori Angiotensina II

2° scelta:Diuretici + beta bloccantiDiuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + beta-bloccantiCalcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang IICalcio antagonisti + diureticiAltre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)