Analisi TLC di sostanze di interesse farmaceutico utilizzando come sistema di rivelazione la luce...

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PR IM A ESERCITAZIO N E:la TLC Analisi TLC di sostanze di interesse farmaceutico utilizzando come sistema di rivelazione la luce UV: -ricerca dell’eluente adatto ad ottenere un R f compreso tra 0,2 e 0,5 -determinazione del valore esatto di R f - relazione sul quaderno (riportando i disegni delle TLC più significative)

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PRIMA ESERCITAZIONE: la TLC

Analisi TLC di sostanze di interesse farmaceutico utilizzando

come sistema di rivelazione la luce UV:

-ricerca dell’eluente adatto ad ottenere un Rf compreso tra 0,2 e

0,5

-determinazione del valore esatto di Rf

- relazione sul quaderno (riportando i disegni delle TLC più

significative)

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O

COOH

CH3

KETOPROFENE

COOH

O

O

CH3

ACIDO ACETIL SALICILICO

NH

OH

O

CH3

PARACETAMOLO

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

CH3

CAFFEINA

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PREPARAZIONE ALLA II ESERCITAZIONE

COOH

O

O

CH3

ACIDO ACETIL SALICILICO

ON

CH3

CH3

H

Cl -

+

DIFENIDRAMINA CLORIDRATO

L’acido acetil salicilico, principio attivo dell’aspirina, è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS). La difenidramina è un farmaco antiistaminico (anti-H1)

I FANS e gli antiistaminici si trovano spesso in associazione in specialità medicinali utilizzate nel trattamento sintomatico delle sindromi influenzali e come coadiuvanti nelle malattie da raffreddamento, grazie alle proprietà antipiretiche, analgesiche e antiinfiammatorie dei FANS e alle proprietà decongestionanti nasali degli anti-H1.

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COOH

O

O

CH3

ACIDO ACETIL SALICILICO

ON CH3

CH3

H Cl -

+

DIFENIDRAMINA CLORIDRATO

• in un becher mescolare 1g di acido acetil salicilico e 1g di difenidramina cloridrato

• aggiungere circa 20 ml di acqua e successivamente basificare con una soluzione al 5% di NaHCO3 fino a pH 8-9

• Travasare in un imbuto separatore ed estrarre 3 volte con acetato di etile, controllando in TLC di aver estratto completamente l’ammina dalla fase acquosa, altrimenti proseguire l’estrazione.

• Acidificare con cautela la fase acquosa (attenzione allo schiumeggiamento) con HCl dil. ed estrarre con acetato di etile fino a completa estrazione dell’acido.

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Dopo aver verificato in TLC che le due fasi organiche contengano esclusivamente i prodotti desiderati, anidrificare su sodio solfato, filtrare con filtro a pieghe per eliminare il sodio solfato ed evaporare il solvente al rotavapor.

Pesare i prodotti ottenuti (tarare il pallone)

Relazione

Attenzione: per poter seguire questa estrazione in TLC è necessario preparare correttamente i riferimenti da seminare in TLC.

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COOH

O

O

CH3

ACIDO ACETIL SALICILICO

ON

CH3

CH3

HCl

-

+

DIFENIDRAMINA CLORIDRATO

• trovare il solvente più adatto alla ricristallizzazione di queste due molecole scegliendo tra: acetato di etile, etanolo, isopropanolo

• ricristallizzare l’acido acetilsalicilico ottenuto dall’estrazione, filtrare il prodotto su Buchner, trasferirlo in un cristallizzatore tarato e pesarlo.

• Annotare sul quaderno le prove effettuate, il solvente e il volume approssimativo utilizzato e la quantità di prodotto ottenuta.

•Consegnare il prodotto

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T r i m i r i s t i n a

O

O

O

OO

O

L a t r i m i r i s t i n a è u n t r i g l i c e r i d e c o s t i t u i t o d a t r e c a t e n e d i a c i d o m i r i s t i c o( C 1 4 ) l e g a t e a d u n a m o l e c o l a d i g l i c e r o l o .E ’ i l p r i n c i p a l e c o m p o n e n t e d e l l ’ o l i o e s s e n z i a l e c h e s i o t t i e n e d a l l an o c e m o s c a t a , i l c u i c o n t e n u t o d i t r i m i r i s t i n a a m m o n t a a p i ù d e l l ’ 8 0 % .L a t r i m i r i s t i n a i n q u a n t o t a l e v i e n e u t i l i z z a t a s o l t a n t o p e r r i c e r c a es v i l u p p o , c o s t i t u i s c e p e r ò l a f o n t e p r i n c i p a l e d i a c i d o m i r i s t i c o c h ev i e n e o t t e n u t o p e r i d r o l i s i d e l l a t r i m i r i s t i n a .L ’ a c i d o m i r i s t i c o v i e n e u t i l i z z a t o p e r l a p r o d u z i o n e d i s a p o n i ed e t e r g e n t i e n e l l ’ i n d u s t r i a c o s m e t i c a .

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Estrazione della trimiristina dalla noce moscata

10 g di noce moscata grattugiata sono posti in un pallone da 100 ml

munito di ricadere. Si aggiungono 50 ml di diclorometano e si

scalda la sospensione a riflusso per 1 ora (agitazione magnetica;

bagno d’acqua).

Dopo raffreddamento si filtra su buchner. Si evapora il solvente e si

ricristallizza il residuo da EtOH. Si filtra il prodotto cristallizzato su

buchner e si lascia asciugare in essiccatore.

Si determina il punto di fusione del solido ottenuto.

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Caffeina

La caffeina è stata utilizzata fin dall’antichità come medicinale e comesostanza ricreativa mediante il consumo di piante che la contengono.L’isolamento è stato però effettuato nel 1819 da un giovane medicoche si chiamava Runge.

N

N N

N

O

O

H3C

CH3

CH3

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Nell’esperimento che condurremo in laboratorio, si isola la caffeinadalle foglie del the. Il problema principale consiste nel fatto che lacaffeina non si trova da sola nelle foglie, ma in miscela con altresostanze naturali.

Il componente principale delle foglie del the è la cellulosa, un polimerodel glucosio insolubile in acqua. La caffeina invece è solubile in acquaed è una delle principali sostanze estratte nella soluzione chiamata the.La caffeina costituisce fino al 5% in peso della parte fogliare dellapianta del the.

Oltre alla caffeina, si sciolgono in acqua anche i tannini. Il terminetannino non si riferisce ad una sostanza omogenea e neppure ad unaclasse di composti omologhi, bensì ad una classe di composti aventialcune proprietà in comune.

I tannini sono derivati fenolici aventi pesi molecolari compresi tra 500 e3000 e sono utilizzati per conciare il cuoio. La loro caratteristicaprincipale è quella di far precipitare le proteine e gli alcaloidi dalle lorosoluzioni.

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I tannini sono divisi in due classi:

I tannini idrolizzabili: presenti nel the, sono esteri dell’acidogallico e del glucosio, in cui alcuni gruppi ossidrilici del glucosiosono sostituiti da gruppi digalloici; per idrolisi danno quindi acidogallico e glucosio.

I tannini non idrolizzabili: sono policondensati della catechina enon presentano struttura uniforme; le molecole di catechina silegano nelle posizioni 4 e 8.

Per estrazione con acqua calda i tannini presenti nel the vengonoparzialmente idrolizzati e quindi nell’estratto si trova anche acidogallico libero.

La caffeina può essere estratta dalla soluzione acquosa concloruro di metilene.

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ORO

ROOR

OR

OR

R = H, glucosioR = digalloile, tannino

O

OO

OH

OH

OH

OH

OH

Residuo digalloico

O

OH

OH

OH

OH

HO

4

8

Catechina

COOH

OH

OH

HO

Acido gallico

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Estrazione della caffeina dal the 10 g di the vengono posti in una beuta da 250 ml; si versano 100 ml

di acqua bollente. Si lascia sotto agitazione in infusione per 10 min,

quindi si decanta il liquido. Si aggiunge acqua calda (100 ml) e si

decanta nuovamente. Si effettua poi un’ultima aggiunta di acqua

calda (100 ml) e dopo aver lasciato in infusione si filtra il residuo su

cotone.

Si lascia raffreddare l’estratto acquoso e si estrae con cloruro di

metilene. Si controlla in TLC (eluente CH2Cl2/MeOH 20:1).

Si anidrifica la fase organica su sodio solfato e si evapora il

solvente. Si ricristallizza il grezzo da acetone.

Si lascia asciugare all’aria e si determina il punto di fusione.

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Eugenolo

OH

OCH3

L’eugenolo è una molecola chimica aromatica che si estraedall’olio essenziale ottenuto dai chiodo di garofano.E’ diffusamente utilizzato nella pratica dentistica per le sueproprietà di analgesico e antisettico.Gli ambiti in cui viene utilizzato l’eugenolo sono:

Antisettici; Cosmetici; Analgesia dentale; Alimentari; Colluttori;

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Estrazione dell’eugenolo dai chiodi di garofano 4 g di chiodi di garofano in polvere sono posti in un pallone da

100 ml. Si aggiungono 50 ml di diclorometano e si scalda a

ricadere per 15 minuti (agitazione magnetica; bagno d’acqua)

Si lascia raffreddare, si filtra il residuo solido e si analizza

l’estratto in TLC confrontandolo con lo standard. Utilizzando

come solventi etere di petrolio e acetato di etile, trovare la

miscela più adatta ad eseguire la separazione cromatografica.

Si purifica l’estratto mediante colonna cromatografica e si

evaporano le frazioni contenenti l’eugenolo (ricordarsi di

tenere un riferimento del grezzo)

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PREPARAZIONE DI FARMACI PER VIA SINTETICA

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L ’a c e ta n i l id e , la f e n a c e t in a e l ’a c e ta m m in o fe n e ( p a r a c e ta m o lo ) s o n o b la n d ia n a lg e s ic i e a n t ip i r e t ic i e s o n o ( o s o n o s ta t i ) im p o r ta n t i in g r e d ie n t i d i m o lt i f a rm a c id i u s o c o m u n e , in p a r t ic o la r e d i f a r m a c i d a b a n c o .

NH

O

NH

O

O

NH

O

O HA c e t a n i l id e

F e n a c e t in a P a r a c e t a m o l o

A t tu a lm e n te a c e ta n i l id e e f e n a c e t in a n o n v e n g o n o p iù u t i l iz z a te p e r c h é p o s s o n od a r lu o g o a m e ta b o l i t i t o s s ic i ( a n i l in a e p - e to s s i - a n i l in a ) r e s p o n s a b il i d im e ta e m o g lo b in e m ia e a n e m ia e m o l it ic a , o l t r e a t o s s ic i t à e p a t ic a .S i p r e fe r is c e u t i l iz z a r e p a r a c e ta m o lo , c h e d à lu o g o a m e ta b o l i t i n o n t o s s ic i .I l p a r a c e ta m o lo r a p p r e s e n ta in r e a l t à i l m e ta b o l i t a a t t iv o s ia d e l l ’a c e ta n i l id e ( p e rr e a z io n e d i id r o s s i la z io n e a r o m a t ic a in p a ra ) s ia d e l la f e n a c e t in a ( p e r r e a z io n e d iO - d e a lc h i la z io n e ) .

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Preparazione del paracetamolo

NH

O

OH

Paracetamolo

NH2

OH

(CH3CO)2O

p-amminofenolo

In un pallone a due colli da 250 ml, si sospende p-amminofenolo (0.05

mol) in diclorometano (100 ml). Si raffredda il pallone in bagno di

ghiaccio e si gocciola anidride acetica (1.3 eq). Terminata l’aggiunta si

toglie il bagno di ghiaccio e si lascia reagire a temperatura ambiente

per 30 minuti. Si controlla la reazione in TLC.

Si filtra l’acetil derivato sotto vuoto, si lascia asciugare all’aria e poi in

essicatore. Si misura il punto di fusione.

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NH2

OH

C6H7NOP.M.: 109,13

0,05 moli x 109,13 g/mole = 5.45 g

H3C

O

O

O

CH3

C4H6O3

P.M:: 102,09d = 1,05

0,05 moli x 1,3 = 0,065 moli di anidride acetica

0,065 moli x 102,09 g/mole = 6,64 g

6,64 g : 1,05 g/ml = 6,3 ml

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Preparazione dell’acetato di isopentile (essenza di banana)

H3C OH

O

OH+

H3C O

O

H+

L’acetato di isopentile ha un caratteristico aroma e sapore di banana.Viene utilizzato come composto base per i succhi di frutta e come additivo alimentare.E’ inoltre un feromone di difesa dell’ape mellifera: quando un’ape operaia punge un intruso, secerne, insieme al veleno, una sostanza volatile (acetato di isopentile) che richiama sul posto altre api pronte ad attaccare a loro volta.Questo fatto spiega il motivo per cui, a differenza di altri esteri, l’acetato di isopentile, non è utilizzato nell’industria dei profumi.

La reazione di esterificazione è una reazione di equilibrio non favorevole alla formazione dei prodotti. Per ottenere la formazione dell’estere è necessario spostare l’equilibrio verso destra utilizzando un eccesso di uno dei reagenti.Il reagente utilizzato in eccesso è l’acido acetico perché è più economico e più facile da allontanare dall’ambiente di reazione mediante lavaggi.

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Preparazione

Versare 15 ml (12.2 g, 0.138 mol) di alcool isopentilico in un pallone da 100 ml. Aggiungere 20 ml (21 g, 0.35 mol) di acido acetico glaciale . Mentre si agita con movimento rotatorio introdurre cautamente nel pallone 4 ml di acido solforico concentrato. Aggiungere alcuni ebollitori e scaldare a riflusso per 1 ora.

Lasciar raffreddare e versare la miscela in un imbuto separatore. Lavare con acqua, bicarbonato al 5%, acqua e salamoia.Anidrificare con sodio solfato anidro.

Versare la miscela anidrificata in un pallone e distillare con il Claisen

Raccogliere la frazione che bolle tra 134 e 143 °C, pesare il prodotto e calcolare la resa.

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Lidocaina

Farmaco ad azione anestetica locale e antiaritmica. Come anestetico, agisce bloccando la stimolazione dei recettori del dolore: per la sua rapidità d'azione e breve emivita è il farmaco più usato negli interventi di piccola chirurgia (per esempio la sutura di piccole ferite ecc.); per ridurne l'acidità, che per sé stessa provoca dolore, è opportuno diluirla con un volume equivalente di soluzione fisiologica, prima di iniettarla localmente. Come farmaco cardiologico, appartiene alla 1a classe degli antiaritmici: iniettata per via endovenosa, blocca le correnti del sodio, ottenendo una riduzione della velocità di conduzione degli stimoli, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento della durata del periodo refrattario. Le sue indicazioni principali nella terapia cardiologica sono rappresentate dal trattamento acuto di aritmie ventricolari (extrasistoli, tachicardia) e dalla profilassi in corso di infarto miocardico acuto per la prevenzione delle complicanze aritmiche. Gli effetti collaterali, segnalati per la somministrazione di dosi massicce, sono principalmente: ipotensione, diplopia, disorientamento, convulsioni, disturbi della coscienza fino al coma, depressione dei centri respiratori, sudorazione e vomito. La lidocaina è controindicata in caso di ipovolemia, disturbi della conduzione atrio-ventricolare, bradicardia.

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Preparazione della lidocaina

L’esperimento consiste nell’acilazione e nell’alchilazione di ammine, due processi che avvengono con velocità di reazione molto diverse

NH2

CH3H3C

+ ClCl

OAcOH

NH

CH3

CH3

Cl

O

In un pallone introdurre 1.5 ml (1.45 g, 12.2 mmol) di 2,6-dimetilanilina,aggiungere 7.5 ml di acido acetico glaciale, 1 ml (1.42 g, 12.55 mmol)di cloroacetil cloruro e una soluzione acquosa ottenuta sciogliendo 2 g di acetato di sodio in 12.5 ml di acqua. L’ammide precipita istantaneamente. Si aggiungono poi 30 ml di acqua fredda e si lascia in agitazione per 15 minuti. Si filtra su Buchner schiacciando il precipitato in modo da farlo asciugare il più possibile. Pesare e calcolare la resa

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NH

CH3

CH3

Cl

O

+ NH

Toluene,

NH

CH3

CH3

N

O

Trasferire il precipitato in un pallone, aggiungere 3.75 ml (2.65 g, 36.25 mmol) di dietilammina e 12 ml di toluene. Scaldare a riflusso per 1 ora.Lasciar raffreddare e trasferire in un imbuto separatore, lavare più volte con acqua per rimuovere il cloridrato della dietilammina e la dietilammina in eccesso. Estrarre la fase organica con una soluzione di acido cloridrico 3 M e lavarla con acqua. Unire l’ultima acqua di lavaggio con la soluzione di acido cloridrico in una beuta, raffreddare con bagno di ghiaccio e neutralizzare con piccole porzioni di una soluzione di soda 3 M sotto agitazione. Il prodotto precipita come solido bianco. Separare il prodotto mediante filtrazione sotto vuoto, lavare il precipitato con acqua fredda e schiacciarlo, facendolo asciugare all’aria. Pesare il solido e controllare il punto di fusione (64-66 °C). Calcolare la resa.

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Sintesi del dipeptide Phe-Phe

(S) COOH

NHBocH

(S) COOEt

NH2H

DCC, DMAP

CH2Cl2

(S)

NHBoc

O

NH

(S)

COOEt

1) 1N NaOH, EtOH, t.a.2) TFA, CH2Cl2, 0°C

(S)

NH2

O

NH

(S)

COOH

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(S) COOH

NH2H

L-FENILALANINA

(Boc)2ONaOH, H2O

(S) COO- Na+

NHBocH

H+

(S) COOH

NHBocH

C14H19NO4P.M.: 265,31

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I giorno: protezione della fenilalanina con il Boc

0,8 g di fenilalanina vengono posti in un pallone da 100 ml. Si aggiungono 2 equivalenti di NaOH 1M e si pone in agitazione magnetica.

Si aggiungono lentamente 2 equivalenti di (Boc)2O (è un solido

con p.f. 22-24°C, va pesato velocemente in un piccolo becker e poi o lasciato liquefare e aggiunto con una pipetta pasteur, oppure aggiunto a piccole spatolate mentre è ancora solido). Al termine dell’aggiunta la reazione viene lasciata in agitazione a 25-30 °C per 2 ore e mezza. La soluzione viene trasferita nell’imbuto separatore ed estratta una volta con AcOEt per rimuovere il

(Boc)2O non reagito. Si acidifica quindi la fase acquosa con HCl

diluito e si estrae il prodotto con AcOEt. Si anidrifica su sodio solfato e si tira a secco nel pallone da 100 ml taratoCalcolare la resa

Determinare il valore di Rf del prodotto ottenuto

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(S) COOEt

NH3+ ClH

NaHCO3 5% in acqua (S) COOEt

NH2H

C11H15NO2

P.M.: 193,24C11H16ClNO2

P.M.: 229,70

II giorno: liberazione della fenilalanina etilestere dal suo sale cloridrato

1,2 g di fenilalanina etilestere cloridrato vengono posti in una beuta e sciolti in acqua. Si basifica fino a pH 8 con una soluzione acquosa di NaHCO3 al 5%. La soluzione viene travasata in un imbuto separatore e l’ammina viene estratta con AcOEt. (controllo in TLC). La fase organica viene anidrificata su sodio solfato e tirata a secco al rotavapor in un pallone da 250 ml tarato e poi ulteriormente seccata con la pompa meccanica.Calcolare la resaDeterminare il valore di Rf del prodotto ottenuto

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III giorno: formazione del legame peptidico

(S) COOH

NHBocH

(S) COOEt

NH2H

DCC, DMAP

CH2Cl2

(S)

NHBoc

O

NH

(S)

COOEt

I calcoli stechiometrici vanno fatti in base alla quantità di fenilalanina N-Boc ottenuta.Si lavora nel pallone da 100 ml che già contiene la fenilalanina N-Boc.Questa viene sciolta in circa 20 ml di diclorometano, si aggiunge 1 equivalente di fenilalanina etilestere e si mette in agitazione. Si aggiungono quindi 1 equivalente di DCC e 0,1 equivalenti di DMAP. Si lascia in agitazione fino a scomparsa dei prodotti di partenza (circa 2 ore). Si osserva la formazione di un precipitato bianco di dicicloesilurea. Terminata la reazione la dicicloesilurea viene eliminata per filtrazione (filtro a pieghe).

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IV giorno

Purificare il prodotto su colonna dopo aver scelto l’eluente adattoCalcolare la resa della reazione dopo la purificazione,Determinare il valore di Rf del prodotto ottenuto.

La soluzione viene posta in un imbuto separatore e lavata 1 volta con HCl diluito, 1 volta con una soluzione al 5% di NaHCO3 e 1 volta con una soluzione satura di NaCl.Si anidrifica su sodio solfato e si tira a secco.Trovare un eluente idoneo alla purificazione su colonna e impaccare la colonna.

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Titolo: Sintesi del paracetamolo

PM moli g d ml

p-amminofenolo

Ac2O

CH2Cl2

RELAZIONE

Ricetta: riportare in maniera sintetica tutte le operazioni eseguite sia per la reazione che per il suo work-up.Annotare il tipo di vetreria utilizzata, i volumi approssimativi di solventi e di soluzioni acquose utilizzate per le estrazioni, gli eluenti utilizzati per le TLC e per le colonne, il/i solventi utilizzati per la cristallizzazione. Riportare il disegno di una o due TLC significative, in cui si vedano i reagenti di partenza e il/i prodotto/i. Riportare il peso del prodotto ottenuto, il suo aspetto (solido/olio/liquido) e il colore.

Resa: (moli di prodotto/moli del reagente limitante) x 100

Caratterizzazione analitica: p.f. o p.e.; IR, NMR, ecc.

Data