Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi...

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Analisi cromosomica su Analisi cromosomica su villi coriali: villi coriali: diecimila casi. diecimila casi. Affidabilità e Affidabilità e problematiche della problematiche della diagnosi cromosomica diagnosi cromosomica prenatale nel primo prenatale nel primo trimestre di gravidanza trimestre di gravidanza Tesi di Specializzazione di: D.ssa Monia Rinaldini UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “G. D’ANNUNZIO”. CHIETI Facoltà di Medicina e Chirurgia Scuola di Specializzazione in Genetica Medica Direttore Prof G. Palka Relatore: Chiar.mo Prof. G. Palka ANNO ACCADEMICO 2002 - 2003

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Analisi cromosomica su villi Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità coriali: diecimila casi. Affidabilità

e problematiche della diagnosi e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo cromosomica prenatale nel primo

trimestre di gravidanzatrimestre di gravidanza

Tesi di Specializzazione di:

D.ssa Monia Rinaldini

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “G. D’ANNUNZIO”. CHIETIFacoltà di Medicina e Chirurgia

Scuola di Specializzazione in Genetica MedicaDirettore Prof G. Palka

Relatore:

Chiar.mo Prof. G. Palka

ANNO ACCADEMICO 2002 - 2003

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Villi coriali (CVS)Villi coriali (CVS)

CVS

citotrofoblasto mesoderma

metodo semidiretto

metodo a coltura

tessuti placentari

I tessuti placentari possono mostrare aberrazioni cromosomiche non

specificatamente fetali, ma confinate alla placenta

Le linee guida protocollari della Società di Geneticaconsigliano l’utilizzo sia

della metodica semidiretta che colturale nella attività

diagnostica

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ScopoScopo

Presentare una casistica di 10.000 analisi cromosomiche consecutive su campioni di villi coriali (CVS) eseguite con entrambi i metodi.

Evidenziare affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale mediante prelievo di villi coriali nel primo trimestre di gravidanza.

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Materiali e metodi (1)Materiali e metodi (1)

Indicazioni per l’indagine

citogeneticaEtà materna

Marcatori sierici ad

aumentato rischio

Familiarità per anomalie

cromosomiche

Segni ecografici alterati

Genitori portatori di anomalie

cromosomiche

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Materiali e metodi (2)Materiali e metodi (2)

Analisi cromosomica su

villi coriali

Metodo semidiretto Metodo a coltura

Bandeggi:•QFQ di routine•GTG occasionale•DA-DAPI occasionale

Metafasi analizzate in totale su entrambi i preparati:•20 per cariotipo omogeneo•Numero più esteso nei casi di mosaicismo

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Materiali e metodi (3)Materiali e metodi (3)Analisi di verifica e

controllo di aberrazioni

cromosomiche di dubbia interpretazioneAnalisi

cromosomiche su colture di

liquido amniotico

Analisi cromosomiche su colture di sangue

periferico postnatale

Esclusione di Disomia

Uniparentale (UPD)

Identificazione di piccoli marcatori

cromosomici (FISH)

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Risultati. Tab 1. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Risultati. Tab 1. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Aberrazioni numeriche autosomiche. (1)Aberrazioni numeriche autosomiche. (1)

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

47 +18 16 confermato coltura TAB

46 XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

47 +13 2 conferm coltura mos conferm LA mos post TAB

47 +13 5 confermato coltura TAB

47 +13 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB

47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

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Risultati. Tab 1. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Risultati. Tab 1. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Aberrazioni numeriche autosomiche. (2)Aberrazioni numeriche autosomiche. (2)

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB

1 confermato coltura (47, +21) perso al follow up

1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segni clinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

46/47 +13 7 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +3 2 non conferm coltura FU fenotipo normale

46/47 +8 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

46/47 +22 2 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +7 1 confermato coltura non confermato LA no UPD; FU normale

46/47 +9 1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +12 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +ESAC 1 confermato coltura materno

1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 ish18- 1 non conferm coltura 46/47,+18 perso al follow up

46/47 +invdup15 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 confermato coltura confermato LA perso al follow up

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Risultati. Tab 2. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Risultati. Tab 2. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Aberrazioni gonosomiche.Aberrazioni gonosomiche.

citotrofoblasto casicoltura

mesoderma follow up

45,X /46,XY 5 46,XY maschio normale

45,X /46,XX 2 46,XX LA 46,XX

45,X /46,XX /47,XX,+21 1 (2/27/1) LA 46,XX

45,X 1 45,X / 46,XX perso al follow up

45,X 6 45,X 3/6 NT > 4 - TAB

45,X 1 46,X,dic(Y)(q11.2)LA 45,X / 46,X,dic(Y)

(q11.2)

45,X 1 46,XYtrofoblastoFISH 14/300-

Y+;TAB

47,XXY 2 confermato

47,XYY 3 confermato

47, XXX 1 confermato

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Risultati. Tab 3. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Risultati. Tab 3. 10000 CVS. Analisi del trofoblasto e mesoderma. Riarrangiamenti strutturali.Riarrangiamenti strutturali.

formula cromosomica (trofoblasto e coltura)familiarit

à

controllo citogenetica

su LA o tessuto follow up

46,XX t (13;19) (p11;p11) dn confermato fenotipo normale

46,XX t (1;18) (p32;q11.2) dn confermato fenotipo normale

46,XX t (4;10) (q33;q22) dn confermato fenotipo normale

46,XX/46,XX -11 + der (11) t (11p;?) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XY - 18 + der (18) t (3;18) (p21.3;p11.3) pat confermato malformazioni TAB 14w

46,XY/46,XY - 15 + der (15) t (15p;?) dn 46, XY fenotipo normale

46,XY - 14 + der (18) t (14;18) (q21;q12) pat confermato malformazioni TAB 20w

46,XY- 20 + der (20)

dup 20 (p11.1p11.2) dn confermato no malformaz TAB 11w

46,XY ring (15q) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XX del 5 (p13) dn 46, XX fenotipo normale

46,XX dn46, XX, del (5)

(p12) SP cri du chat/morte perinatale

45,XX o XY der (13;14) (q10;q10) mat 6 casi4/UPD negativa/ fenotipo

normale

45,XX o XY der (13;14) (q10;q10) pat 3 casi1/UPD negativa/fenotipo

normale

45, XY ish der (15;21) (q10;q10) dnishder (15;22)

(q10;q10)ishder (15;22)(q10;q10)UPDneg

fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 21risomia 21

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +21 70 confermato coltura TAB

46/47 +21 6 non conferm coltura non confermato LA FUfenotipo normale

3 conferm coltura mos conferm LA mos TAB1 confermato coltura perso al

(47,+21) follow up1 non conferm coltura confermato LA TAB

46 XX 1 46/47,+21 coltura 46/47,+21 LA TAB/segniclinici

46 XY 1 46/47,+21 coltura 46,XY LA FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

Page 20: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

Page 21: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

Page 22: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 18risomia 18

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +18 16 confermato coltura TAB

46XX 2 47,XX,+18 47,XX,+18 LA markersUS

46/47 +18 6 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +18 1 conferm coltura confermato LA igroma cistico

Tutti i casi di trisomia 18 a mosaico dimostratisi veri nel feto erano accompagnati da anomalie ecografiche rilevanti, onfalocele e igroma cistico

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 13risomia 13

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +13 2 conferm coltura mos conferm LA mos post TAB

47 +13 5 confermato coltura TAB47 +13 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo

normale

46/47 +13 7 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

Page 24: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 13risomia 13

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +13 2 conferm coltura mos conferm LA mos post TAB

47 +13 5 confermato coltura TAB47 +13 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo

normale

46/47 +13 7 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

Page 25: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 13risomia 13

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +13 2 conferm coltura mos conferm LA mos post TAB

47 +13 5 confermato coltura TAB47 +13 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo

normale

46/47 +13 7 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

Page 26: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)TTrisomia 13risomia 13

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +13 2 conferm coltura mos conferm LA mos post TAB

47 +13 5 confermato coltura TAB47 +13 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo

normale

46/47 +13 7 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

Page 27: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

Page 28: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

Page 29: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

Page 30: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie omogeneeAltre trisomie omogenee

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

47 +10 1 confermato coltura confermato cute post TAB47 +10 1 confermato coltura non confermato LA ongoing

47 +15 2 non conferm coltura non confermato LA 1/UPD-/fenotipo normale

47 +15 1 confermato LA post SAB

47 +16 1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale47 +16 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

47 +20 2 conferm coltura mos non confermato LA FU fenotipo normale47 +20 1 non conferm coltura FU fenotipo normale

47 +ESAC 1 failed coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale47 +ESAC 2 confermato coltura confermato LA (DN) FU fenotipo normale

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie a mosaicoAltre trisomie a mosaico

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

46/47 +3 2 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +8 1 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +22 2 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +7 1 confermato coltura non confermato LA no UPD; FU normale46/47 +9 1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +12 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +ESAC 1 confermato coltura materno1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 ish18- 1 non conferm coltura 46/47,+18 perso al follow up46/47 +invdup15 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 confermato coltura confermato LA perso al follow up

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie a mosaicoAltre trisomie a mosaico

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

46/47 +3 2 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +8 1 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +22 2 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +7 1 confermato coltura non confermato LA no UPD; FU normale46/47 +9 1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +12 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +ESAC 1 confermato coltura materno1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 ish18- 1 non conferm coltura 46/47,+18 perso al follow up46/47 +invdup15 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 confermato coltura confermato LA perso al follow up

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie a mosaicoAltre trisomie a mosaico

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

46/47 +3 2 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +8 1 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +22 2 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +7 1 confermato coltura non confermato LA no UPD; FU normale46/47 +9 1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +12 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +ESAC 1 confermato coltura materno1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 ish18- 1 non conferm coltura 46/47,+18 perso al follow up46/47 +invdup15 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 confermato coltura confermato LA perso al follow up

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Risultati (Tab.1)Risultati (Tab.1)Altre trisomie a mosaicoAltre trisomie a mosaico

formula trofoblasto casi mesoderma liquido amniotico (LA) follow up

46/47 +3 2 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +8 1 non conferm coltura FU fenotipo normale46/47 +22 2 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +7 1 confermato coltura non confermato LA no UPD; FU normale46/47 +9 1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale46/47 +12 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 +ESAC 1 confermato coltura materno1 confermato coltura non confermato LA FU fenotipo normale1 failed coltura non confermato LA FU fenotipo normale

46/47 ish18- 1 non conferm coltura 46/47,+18 perso al follow up46/47 +invdup15 1 non conferm coltura non confermato LA FU fenotipo normale

1 confermato coltura confermato LA perso al follow up

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Risultati (Tab.2)Risultati (Tab.2)AAberrazioni gonosomicheberrazioni gonosomiche

citotrofoblasto casicoltura

mesoderma follow up

45,X /46,XY 5 46,XY maschio normale

45,X /46,XX 2 46,XX LA 46,XX

45,X /46,XX /47,XX,+21 1 (2/27/1) LA 46,XX

45,X 1 45,X / 46,XX perso al follow up

45,X 6 45,X 3/6 NT > 4 - TAB

45,X 1 46,X,dic(Y)(q11.2)LA 45,X / 46,X,dic(Y)

(q11.2)

45,X 1 46,XYtrofoblastoFISH 14/300-

Y+;TAB

47,XXY 2 confermato

47,XYY 3 confermato

47, XXX 1 confermato

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Risultati (Tab.2)Risultati (Tab.2)AAberrazioni gonosomicheberrazioni gonosomiche

citotrofoblasto casicoltura

mesoderma follow up

45,X /46,XY 5 46,XY maschio normale

45,X /46,XX 2 46,XX LA 46,XX

45,X /46,XX /47,XX,+21 1 (2/27/1) LA 46,XX

45,X 1 45,X / 46,XX perso al follow up

45,X 6 45,X 3/6 NT > 4 - TAB

45,X 1 46,X,dic(Y)(q11.2)LA 45,X / 46,X,dic(Y)

(q11.2)

45,X 1 46,XYtrofoblastoFISH 14/300-

Y+;TAB

47,XXY 2 confermato

47,XYY 3 confermato

47, XXX 1 confermato

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Risultati (Tab.2)Risultati (Tab.2)AAberrazioni gonosomicheberrazioni gonosomiche

citotrofoblasto casicoltura

mesoderma follow up

45,X /46,XY 5 46,XY maschio normale

45,X /46,XX 2 46,XX LA 46,XX

45,X /46,XX /47,XX,+21 1 (2/27/1) LA 46,XX

45,X 1 45,X / 46,XX perso al follow up

45,X 6 45,X 3/6 NT > 4 - TAB

45,X 1 46,X,dic(Y)(q11.2)LA 45,X / 46,X,dic(Y)

(q11.2)

45,X 1 46,XYtrofoblastoFISH 14/300-

Y+;TAB

47,XXY 2 confermato

47,XYY 3 confermato

47, XXX 1 confermato

Page 40: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.2)Risultati (Tab.2)AAberrazioni gonosomicheberrazioni gonosomiche

citotrofoblasto casicoltura

mesoderma follow up

45,X /46,XY 5 46,XY maschio normale

45,X /46,XX 2 46,XX LA 46,XX

45,X /46,XX /47,XX,+21 1 (2/27/1) LA 46,XX

45,X 1 45,X / 46,XX perso al follow up

45,X 6 45,X 3/6 NT > 4 - TAB

45,X 1 46,X,dic(Y)(q11.2)LA 45,X / 46,X,dic(Y)

(q11.2)

45,X 1 46,XYtrofoblastoFISH 14/300-

Y+;TAB

47,XXY 2 confermato

47,XYY 3 confermato

47, XXX 1 confermato

Page 41: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)TTraslocazioni reciproche apparentemente bilanciateraslocazioni reciproche apparentemente bilanciate

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

46,XX t (13;19) (p11;p11) dn confermato fenotipo normale 46,XX t (1;18) (p32;q11.2) dn confermato fenotipo normale 46,XX t (4;10) (q33;q22) dn confermato fenotipo normale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)Aberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciateAberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciate

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

46,XX/46,XX -11+der(11) t(11p;?) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-18+der(18) t(3;18)(p21.3;p11.3)pat confermato malformazioni TAB 14w

46,XY/46,XY-15+der(15)t(15p;?) dn 46, XY fenotipo normale

46,XY-14+der(18) t(14;18)(q21;q12) pat confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-20+der(20)dup20(p11.1p11.2) dn confermato no malformaz TAB 11w

46,XYring(15q) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XXdel5(p13) dn 46,XX fenotipo normale

46,XX dn 46, XX, del (5)(p12) SP cri du chat/morte perinatale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)Aberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciateAberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciate

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

46,XX/46,XX -11+der(11) t(11p;?) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-18+der(18) t(3;18)(p21.3;p11.3)pat confermato malformazioni TAB 14w

46,XY/46,XY-15+der(15)t(15p;?) dn 46, XY fenotipo normale

46,XY-14+der(18) t(14;18)(q21;q12) pat confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-20+der(20)dup20(p11.1p11.2) dn confermato no malformaz TAB 11w

46,XYring(15q) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XXdel5(p13) dn 46,XX fenotipo normale

46,XX dn 46, XX, del (5)(p12) SP cri du chat/morte perinatale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)Aberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciateAberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciate

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

46,XX/46,XX -11+der(11) t(11p;?) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-18+der(18) t(3;18)(p21.3;p11.3)pat confermato malformazioni TAB 14w

46,XY/46,XY-15+der(15)t(15p;?) dn 46, XY fenotipo normale

46,XY-14+der(18) t(14;18)(q21;q12) pat confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-20+der(20)dup20(p11.1p11.2) dn confermato no malformaz TAB 11w

46,XYring(15q) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XXdel5(p13) dn 46,XX fenotipo normale

46,XX dn 46, XX, del (5)(p12) SP cri du chat/morte perinatale

Page 45: Analisi cromosomica su villi coriali: diecimila casi. Affidabilità e problematiche della diagnosi cromosomica prenatale nel primo trimestre di gravidanza.

Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)Aberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciateAberrazioni cromosomiche strutturali sbilanciate

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

46,XX/46,XX -11+der(11) t(11p;?) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-18+der(18) t(3;18)(p21.3;p11.3)pat confermato malformazioni TAB 14w

46,XY/46,XY-15+der(15)t(15p;?) dn 46, XY fenotipo normale

46,XY-14+der(18) t(14;18)(q21;q12) pat confermato malformazioni TAB 20w

46,XY-20+der(20)dup20(p11.1p11.2) dn confermato no malformaz TAB 11w

46,XYring(15q) dn confermato malformazioni TAB 20w

46,XXdel5(p13) dn 46,XX fenotipo normale

46,XX dn 46, XX, del (5)(p12) SP cri du chat/morte perinatale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)TTraslocazioni robertsonianeraslocazioni robertsoniane

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) mat 6/confermato 4/UPDnegativa/fenotipo normale

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) pat 3/confermato 1/UPDnegativa/fenotipo normale

45,XYishder(15;21)(q10;q10) dn ishder(15;22)(q10;q10) ishder (15;22)(q10;q10)UPDnegfenotipo normale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)TTraslocazioni robertsonianeraslocazioni robertsoniane

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) mat 6/confermato 4/UPDnegativa/ fenotipo normale

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) pat 3/confermato 1/UPDnegativa/fenotipo normale

45,XYishder(15;21)(q10;q10) dn ishder(15;22)(q10;q10) ishder (15;22)

(q10;q10)UPDnegfenotipo normale

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Risultati (Tab.3)Risultati (Tab.3)TTraslocazioni robertsonianeraslocazioni robertsoniane

formula cromosomica familiarità controllo citogenetica follow up(trofoblasto e coltura) su LA o tessuto

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) mat 6/confermato 4/UPDnegativa/ fenotipo normale

45,XX o XYder(13;14)(q10;q10) pat 3/confermato 1/UPDnegativa/fenotipo normale

45,XYishder(15;21)(q10;q10) dn ishder(15;22)(q10;q10) ishder (15;22) (q10;q10)UPDnegfenotipo normale

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DiscussioneDiscussione

Le trisomie 21 e 18 omogenee senza discrepanze tra trofoblasto e mesoderma, confrontate con trials internazionali, consentono di non dubitare dell’affidabilità nell’identificazione di queste due comuni trisomie.

In due casi di trisomia 18 il trofoblasto mostrava cariotipo normale, mentre gli altri tessuti (mesoderma e liquido amniotico) mostravano trisomia 18 omogenea. Tali casi presentavano segni ecografici importanti: igroma ed onfalocele.

La trisomia 13 ha mostrato un caso, sugli 8 totali, ove il trofoblasto positivo non ha trovato riscontro sugli altri tessuti.

Trisomie autosomiche omogeneeTrisomie autosomiche omogenee

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DiscussioneDiscussioneTrisomie autosomiche omogeneeTrisomie autosomiche omogenee

Le trisomie 10 e 15 in un caso su due si sono dimostrate rappresentative della condizione fetale sia che fossero viste solo nel trofoblasto o nel trofoblasto e mesoderma.

Le trisomie 16 e 20 non sono mai state confermate nel feto.

Nel campo delle trisomie autosomiche omogenee: 8 casi sono falsi positivi nel trofoblasto (talvolta anche nel

mesoderma), con la esclusione solo delle trisomie 21 e 18; 2 casi falsi negativi in cui il trofoblasto manca di identificare

la trisomia 18 omogenea.

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DiscussioneDiscussioneTrisomie autosomiche a mosaicoTrisomie autosomiche a mosaico

Trisomia 21 a mosaico: 4 casi risultano veri mosaicismi; 7 casi risultano falsi positivi, di cui 6 hanno la trisomia confinata al

trofoblasto, uno confinata al mesoderma; Un caso falso negativo con trofoblasto a cariotipo normale, mesoderma

e liquido amniotico a mosaico.

Trisomia 18 a mosaico: Un caso risulta vero mosaicismo (igroma cistico); 6 casi risultano falsi positivi con trisomia confinata al trofoblasto.

Tutti gli altri casi di mosaicismo per aberrazioni numeriche autosomiche trovate nel trofoblasto in varia misura confermate o meno nella coltura di mesoderma, non vennero confermate sul liquido amniotico ed ebbero follow up normale.

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DiscussioneDiscussioneCromosomi marcatori (ESAC)Cromosomi marcatori (ESAC)

Marcatori sovranumerari omogenei: 3 casi de novo confermati su liquido amniotico ebbero

fenotipo normale alla nascita, ma non furono disponibili per ulteriori studi;

Marcatori sovranumerari a mosaico: un caso di origine materna; 3 casi non confermati; un caso +invdup(15) confermato; un caso complesso dove un marcatore non derivativo 18 confinato al

trofoblasto del villo si associò ad un mosaicismo per trisomia 18 nel liquido amniotico: il caso fu perso al follow up.

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DiscussioneDiscussioneAnomalie gonosomiche dei cromosomiAnomalie gonosomiche dei cromosomi

Corredi a 47 cromosomi: trisomia X, maschio a disomia X o Y, hanno trovato sempre conferma

fetale;

Monosomia X: 6 casi hanno trovato conferma nel mesoderma; 2 casi hanno mostrato mosaicismo con una linea maschile (cromosoma

Y normale o derivativo); un caso ha mostrato mosaicismo con una linea 46,XX.

Anomalie gonosomiche a mosaico: 8 casi di mosaicismo nel trofoblasto non hanno trovato conferma nella

coltura di mesoderma;

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DiscussioneDiscussioneRiarrangiamenti strutturaliRiarrangiamenti strutturali

Traslocazione reciproca bilanciata: 3 casi de novo hanno trovato conferma sui tessuti fetali.

Riarrangiamenti sbilanciati: 5 casi hanno trovato conferma sui tessuti fetali; un caso di derivativo 15 a mosaico e un caso con delezione parziale del

5p non sono stati confermati su liquido amniotico con fenotipo normale (falsi positivi);

Un caso con cariotipo femminile normale identificato in trofoblasto e coltura ha rivelato alla nascita delezione 5p12 su sangueperiferico e sindrome Cri du Chat con morte perinatale (falso negativo). Fig. 1-2

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Fig.1. Metafase 46,XX (QFQ)da preparato semidiretto ditrofoblasto. I cromosomi 5 a confronto con del(5)(p12) del cariotipo postnatale (GTG)

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Fig.2. Metafase 46,XX (QFQ)da preparato colture di mesoderma. I cromosomi 5 a confronto con del(5)(p12) del cariotipo postnatale (GTG)

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DiscussioneDiscussioneRiarrangiamenti strutturaliRiarrangiamenti strutturali

Traslocazioni robertsoniane: 9 casi familiari con t(13;14), negativi alla UPD 14 in 5 casi esaminati,

hanno mostrato sempre follow up normale; un caso discordante fra villo coriale, liquido amniotico e sangue

neonatale per una traslocazione tra un cromosoma 15 e 21 nel villo, che era 15 e 22 negli altri tessuti ha mostrato fenotipo normale.

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ConclusioniConclusioni Questa casistica decennale di 10000 casi mette in luce

il principale problema biologico per l’affidabilità diagnostica dei villi coriali: il possibile confinamento placentare del cariotipo individuato con l’analisi dei tessuti del trofoblasto e a volte anche del mesoderma.

4 casi sui 10000 sono risultati normali nel trofoblasto ed un caso anche su coltura, si trattava di: due trisomie 18; un mosaicismo per trisomia 21; una delezione 5p – Cri du Chat;

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ConclusioniConclusioni Le aberrazioni numeriche autosomiche trovate sui villi

coriali di questa serie mostrano immediata significatività solo per le trisomie comuni 18 e 21, mentre gli altri casi di trisomie omogenee necessitano di ulteriori controlli a prescindere dal dato del mesoderma.

La presenza di 2 falsi negativi di trisomia 18 limita l’utilizzo del villo coriale come strumento rapido di verifica di dati ultrasonografici allarmanti

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ConclusioniConclusioni Fra le aberrazioni numeriche a mosaico sul trofoblasto solo

la trisomia 21 sembra meritare attenzione circa la conferma su tessuti diversi e/o fetali, infatti il cariotipo normale su coltura non esclude la presenza di tale aberrazione nel feto.

Un caso di falso negativo per la trisomia 21 a mosaico vera, esalta la necessità del cariotipo sul mesoderma come dato integrato alla diagnosi cromosomica sui villi coriali

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ConclusioniConclusioni

Gran parte delle trisomie autosomiche meno frequenti e gran parte dei mosaicismi si sono dimostrate confinate alla placenta, così come i mosaicismi per le anomalie numeriche dei gonosomi.

Anche gli riarrangiamenti strutturali non sfuggono al rischio del confinamento placentare essendosi dimostrati in 2 casi su 10 della nostra serie.

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ConclusioniConclusioni Nella coscienza delle problematiche biologiche insite nell’uso

diagnostico di un tessuto annesso al feto, ma con una storia embrionale indipendente, l’analisi cromosomica sui villi coriali si dimostra strumento efficace e rapido adatto nelle gravidanze a rischio dove la tempestività della conoscenza del cariotipo supporta il managemant della gravidanza stessa.

La attenta e completa applicazione dei protocolli diagnostici deve essere confortata da una completa informazione dei pazienti e dei loro consulenti sulle problematiche ed i limiti insiti nell’uso del tessuto dei villi coriali nella diagnosi cromosomica fetale allo scopo di evitare incaute e totalizzanti aspettative.

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Un grazie particolare al Dr. Lamberto Camurri ed ai colleghi del laboratorio HI-TECH di Parma, ai genetisti ed ai tecnici dei laboratori ARCELLA e BIOLAB di Padova e a tutti i colleghi Ostetrici che con il loro insostituibile lavoro hanno reso possibile questo studio.