G It Diabetol Metab 2012;32:90-92

Caso clinico

Allotrapianto di isole pancreatichein muscolo scheletrico

Storia clinicaLa paziente A.G. di anni 34 è affetta da diabete mellito di tipo 1 dal 2001. In anamnesi riferisce un’infezione da epatitevirale di tipo B, con completa guarigione, e un episodio diepatotossicità da un antibiotico regredito dopo sospensionedello stesso. Non sono note complicanze croniche dellamalattia. La paziente è in sovrappeso. Non sono presentialtre patologie. Il diabete mellito di tipo 1 è di difficile control-lo, nonostante frequenti controlli diabetologici ambulatoriali,un corretto automonitoraggio della glicemia capillare con piùdi 4 misurazioni giornaliere, l’utilizzo di un microinfusore perla somministrazione insulinica, nell’ultimo periodo integratocon un sensore per la misurazione continua della concentra-zione di glucosio nell’interstizio. La sua HbA1c è stata sempresuperiore a 8% con alcuni episodi di ipoglicemia non avver-tita che hanno richiesto l’intervento di terzi e alcuni accessi inpronto soccorso. La paziente aveva un elevato fabbisognoinsulinico (circa 85 U/die) e pesava 84 kg.In considerazione dell’instabilità del compenso glicemico1, lapaziente era stata avviata a una valutazione di idoneità a tra-pianto di isole secondo il protocollo in uso presso l’Ospedaledi Niguarda. Era quindi stata messa in lista di attesa per untrapianto di isole e dopo 6 mesi di attesa sottoposta a unallotrapianto di 460.000 isole equivalenti con il 60% di purez-za (5400 isole equivalenti per kg). L’intervento è stato esegui-to in anestesia locale per via transepatica percutanea conaccesso ecoguidato. I valori di pressione portale riscontratiprima dell’infusione erano più alti dei valori di norma (17 mmHg), lievemente incrementati al termine della proce-dura (20 mmHg). Il trapianto era stato complicato da unatrombosi venosa della vena mesenterica superiore in V gior-nata che aveva richiesto un trattamento anticoagulante, conrisoluzione della trombosi e interruzione della terapia unmese dopo il trapianto. Il trattamento immunosoppressivocomprendeva un’induzione con immunoglobuline antitimo citi

F. Bertuzzi1, M. Marazzi2, E. Minetti3, A. Lauterio4, B. Antonioli2, L. De Carlis4,

G. Colussi3, M. Bonomo1

1SSD Diabetologia, 2SS Terapia Tessutale, 3SC Nefrologia, 4SC Chirurgia Generale e dei Trapianti, AO “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano

Corrispondenza: dott. Matteo Bonomo, SSD Diabetologia, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milanoe-mail: matteo.bonomo@ospedaleniguarda.it

G It Diabetol Metab 2012;32:90-92

Pervenuto in Redazione il 16-04-2012Accettato per la pubblicazione il 18-04-2012

Parole chiave: trapianto di isole, diabete mellito instabile, immunosoppressione

Key words: islet transplantation, brittle diabetes, immunosuppression therapy

91Allotrapianto di isole pancreatiche in muscolo scheletrico

(thymoglobulin) 1 mg/kg/die calcolato sul peso ideale e ste-roidi per 5 giorni e un trattamento immunosoppressivo cro-nico con tacrolimus (per ottenere concentrazioni sieriche tra8-10 ng/ml) e micofenolato mofetile 2 g/die.Il fabbisogno insulinico dopo trapianto è progressivamentediminuito fino a 20 U/die come basale, senza necessità diboli di insulina ai pasti, con valori di C-peptide tra 1,5 e 2 ng/ml, e ottimizzazione dei valori di HbA1c (6,5%). Tuttavia5 mesi dopo il trapianto si è osservata una probabile tempo-ranea riattivazione della risposta autoimmune con aumentodel titolo di anticorpi anti-GAD fino a 4,5 UI/ml (pretrapiantoerano 0,3 UI/ml) rientrati poi ai valori pretrapianto 5 mesidopo. In questo periodo la paziente ha incrementato il pro-prio fabbisogno insulinico dovendo aggiungere 5 U di bolo diinsulina a pranzo e a cena (fabbisogno insulinico giornaliero30 U/die). La paziente nello stesso periodo si era sottopostaa rigida dieta ipocalorica con perdita di 8 kg.

Esame obiettivo ed esami di laboratorioUn anno dopo il trapianto la paziente pesava 76 kg ed era inbuone condizioni generali, con un esame obiettivo sostan-zialmente nella norma. Il compenso metabolico era buonocon HbA1c = 6,6%, C-peptide = 0,8 ng/ml. Nella norma la funzione epatica e renale, con clearance dellacreatinina di 107 ml/min, 0,07 g/24 h di proteinuria nelle 24 ore (range di normalità 0,00-0,20). Nella norma gli indicidi citolisi epatica e di colestasi. In range terapeutico gliimmunosoppressori. Anticorpi anti-GAD = 0,9 UI/ml.

Diagnosi e diagnosi differenzialeA un anno dal trapianto, la funzione del trapianto risultavaperò solamente parziale, probabilmente in conseguenza diun ridotto numero di isole in relazione all’elevato peso corpo-reo, e in parte di una riattivazione della risposta autoimmuneavvenuta 5 mesi dopo il trapianto di isole, con riduzione dellamassa beta-cellulare trapiantata. La funzione delle isole trapiantate rimaneva accettabile, con-siderando il buon valore di HbA1c ottenuto (< 7%) con fabbi-sogno di circa 30 U di insulina esogena, e C-peptide basale0,8 ng/ml.Considerando il trattamento immunosoppressivo già incorso, la persistente necessità di insulina esogena, la norma-lizzazione del titolo degli anticorpi anti-GAD, a questo puntosi è valutata la possibilità di un secondo trapianto di isolepancreatiche. In genere nei riceventi un trapianto di isole siraggiunge infatti l’insulino-indipendenza dopo il trapianto dicirca 8000-10.000 isole equivalenti per kg di peso corporeodel ricevente, quantità ottenuta in più della metà dei pazien-ti con due trapianti successivi2. È da rilevare che a questapaziente già al momento della prima infusione era stata pro-spettata la possibilità di dover aggiungere un secondo tra-pianto di isole, poiché il suo elevato peso corporeo richiede-va una grossa quantità di isole che la prima infusione nonpermetteva di raggiungere.

Trattamento ed evoluzione clinicaLa sede di impianto di un secondo trapianto di isole però nonpoteva più essere il fegato, in considerazione della presenza,prima ricordata, di ipertensione portale. Si è valutata pertantola possibilità di infondere le isole all’interno dei fasci muscolarischeletrici dell’avambraccio, sede alternativa di impianto diisole pancreatiche fino a ora utilizzata solo in alcuni casi diautotrapianto3,4. Questa sede è caratterizzata dalla semplicitàdell’intervento (in anestesia locale), dalla sicurezza (le possibi-li complicanze sono solo locali) e dalla possibilità di seguiremeglio nel tempo la funzione delle isole trapiantate. Nel model-lo animale le isole in tale sede hanno mostrato un’ottima riva-scolarizzazione, migliore di quella ottenuta in altre sedi corpo-ree4. I risultati clinici dei casi di autotrapianto di isole nel tessu-to muscolare in letteratura hanno riportato una discreta funzio-ne delle isole fino a due anni dal trapianto in termini di riduzio-ne del fabbisogno insulinico e di produzione di C-peptide4.Risulta critica per il successo della procedura un’adeguatadistribuzione delle isole all’interno dei fasci muscolari, in mododa favorire una corretta ossigenazione delle beta-cellule. Si èpertanto inserita la paziente in lista di attesa per una nuovainfusione di isole e il trapianto è stato effettuato dopo duemesi, con 400.000 isole equivalenti (5200 isole equivalenti/kgdi peso corporeo) con purezza dell’80% (1,5 cc di tessuto). Il ridotto volume del preparato destinato al trapianto ha facili-tato la procedura, riducendo il tessuto da distribuire all’internodel muscolo. Le isole sono state trapiantate in anestesia loca-le nel muscolo brachioradiale del braccio sinistro, comedescritto in letteratura. Per favorire un’adeguata dispersionedelle isole si è proceduto a inserire le isole non solo tra le fibremuscolari, ma anche tra fibre e fascia muscolare.Come trattamento peri-trapianto sono stati somministratibasiliximab 20 mg più un bolo di steroide pretrapianto e inquarta giornata, mentre si è lasciato inalterato il trattamentoimmunosoppressivo di mantenimento.Dopo il trapianto non si è osservata nessuna alterazionedegli esami ematochimici, a eccezione di un rialzo dei globulibianchi probabilmente secondario al bolo di steroide.Invariato il valore della proteina C-reattiva. L’infiammazionelocale è stata controllata con mezzi fisici (borse di ghiaccio).La paziente due mesi dopo il trapianto presenta un rialzo delC-peptide (ultimo valore 1,9 ng/ml), ma per ora una mode-sta riduzione del fabbisogno insulinico rispetto ai valori pre-trapianto (12-15 U/die). Un più lungo follow-up ci permette-rà di definire meglio la reale efficacia del trapianto eseguito.

DiscussioneIl trapianto di isole rappresenta ormai una reale opzione tera-peutica disponibile per selezionati pazienti affetti da diabetemellito di tipo 1 instabile5. Seppure rimanga controversa la defi-nizione di diabete instabile1, la presenza di complicanze acutequali chetoacidosi, ipoglicemie severe talvolta non avvertite oche richiedono l’intervento di terzi insieme a una notevoleinstabilità glicemica responsabile di uno scarso controllo, ridu-

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zione della qualità di vita, progressione delle complicanze cro-niche, permettono di individuare alcuni pazienti a cui proporrela sostituzione della funzione beta-cellulare mediante trapianto.Per questi pazienti devono chiaramente essere prima applica-te tutte le attuali strategie disponibili per ottimizzare il controlloglicemico; a questo scopo, nel nostro Centro è stato definitoun percorso specifico per i pazienti con diabete instabile,caratterizzati principalmente da instabilità glicemica responsa-bile di complicanze acute1, che prevede il ricorso alla soluzio-ne trapiantologica solamente dopo avere verificato l’inefficaciao la non percorribilità di altre opzioni meno invasive (Fig. 1). Tra le opzioni di trapianto disponibili, quello di pancreas iso-lato rappresenta la prima soluzione che viene prospettata,soprattutto per la durata di funzione del trapianto nel medioe lungo termine. Il trapianto di isole infatti, sulla base di quan-to riportato in letteratura, ha una durata limitata negli anni,più breve rispetto al trapianto di pancreas6. Recentemente,con l’introduzione degli analoghi del GLP-1 e con l’utilizzo diantinfiammatori (anticorpi anti-TNF-α) si è osservato unaumento della percentuale di pazienti che mantengono lacondizione di insulino-indipendenza negli anni dopo trapian-to di isole7, ma occorrono ulteriori studi per confermare que-sto dato. Il trapianto di pancreas isolato rimane tuttavia unintervento di chirurgia maggiore in cui si osservano spessodiverse complicanze chirurgiche in qualche raro caso fatali. Per entrambi i trapianti non si tratta di procedure definite “salvavita”, e quindi al paziente, fatte tutte queste considerazioni,viene lasciata la libertà di decidere a quale tipo di procedurasottoporsi. Per la nostra paziente in particolare, trattandosi disoggetto obeso, il trapianto di pancreas sarebbe stato parti-colarmente indicato in considerazione dell’elevato numero diisole richieste per la normalizzazione del compenso, ma lapaziente rifiutò il trapianto dell’organo in toto.La sede di trapianto delle isole intramuscolare appare parti-colarmente interessante. Le possibili complicanze sono sololocali e questo lo rende fattibile in pazienti in qualsiasi condi-zione clinica. Un più lungo follow-up della paziente permet-terà di valutarne la reale efficacia nel tempo.

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Flow-chart diagnostico-terapeutica

Donna di 34 anni, in sovrappeso, con diabete mel-lito di tipo 1 instabile. Non complicanze croniche

Esame obiettivo

Buone condizioni generaliEsame obiettivo nella norma (BMI 26,3 kg/m2)

Storia clinica

Diabete di tipo 1 instabile Fabbisogno insulinico di circa 85 U/dieNonostante elevata pressione portale, vienesottoposta a trapianto di isole intraepaticoDopo 5 mesi si ha riattivazione della rispo-sta autoimmuneUn anno dopo permane funzione parzialedel trapianto

Esami di laboratorio e strumentali

HbA1c < 7,0% C-peptide = 0,8 ng/mlAnticorpi anti-GAD = 0,8 UI/LNella norma esami ematochimici

Terapia

In terapia immunosoppressiva, presentaancora un fabbisogno insulinico di 30 U/dieNuovo trapianto di isole questa volta intra-muscolare

Follow-upa 2 mesi

HbA1c < 7,0% C-peptide = 1,9 ng/mlNella norma esami ematochimiciFabbisogno insulinico di circa 15 U/die

Figura 1 Ospedale Niguarda Ca’ Granda: gestione delpaziente con diabete di tipo 1 instabile.