ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL … · La polvere è di colore da bianco a quasi...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 6.000 unità. Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Metalyse 6.000 unità Un flaconcino contiene 6.000 unità (30 mg) di tenecteplase. Una siringa preriempita contiene 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Metalyse è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Metalyse deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Metalyse dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Metalyse deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:

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Classe di peso corporeo del paziente (kg)

Tenecteplase (U)

Tenecteplase (mg)

Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml)

< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

6.000

7.000

8.000

9.000

10.000

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Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L’uso di Metalyse non è raccomandato in bambini ed adolescenti (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento

chirurgico intracranico o intraspinale) - Diatesi emorragica nota

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- Ipertensione grave non controllata - Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli

ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA) - Trauma recente alla testa o al cranio - Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane - Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta - Pancreatite acuta - Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici

esofagee) ed epatite attiva. - Ulcera peptica attiva - Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota - Neoplasia con aumentato rischio emorragico - Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza - Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Metalyse è il sanguinamento. L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Metalyse, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metalyse occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, il rischio della terapia con Metalyse può aumentare e deve essere valutato rispetto i benefici attesi: - Pressione sistolica >160 mm Hg - Malattia cerebrovascolare - Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) - Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con

fibrillazione atriale - Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) - Età avanzata, cioè superiore a 75 anni - Basso peso corporeo < 60 kg

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- Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

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Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo) Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia

convulsioni) Disturbi cardiaci Molto comune: aritmia da riperfusione Raro: emopericardio Sistema vascolare Molto comune: sanguinamento ipotensione Comune: ecchimosi Non comune: embolizzazione trombotica Molto raro: emorragia oculare embolizzazione dei cristalli di colesterolo Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comune: epistassi Non comune: emorragia polmonare Apparato gastrointestinale Comune: sanguinamento nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito Non comune: sanguinamento nel retroperitoneale Sistema urinario Comune: sanguinamento nel tratto urogenitale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da punture o da vasi sanguigni

danneggiati Comune: aumento della temperatura Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: - molto comune (>1/10): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris - comune (>1/100, <1/10): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock

cardiogeno, pericardite, edema polmonare - non comune (>1/1000, <1/100): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento

pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto. Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.

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Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica. Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.

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6.3 Periodo di validità Validità in confezione-vendita 2 anni Soluzione ricostituita La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8° C e per 8 ore a 30° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 – 8° C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere il paragrafo 6.3. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula di chiusura flip-off contenente polvere per soluzione iniettabile. Una siringa in plastica da 10 ml preriempita con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione. Adattatore sterile del flaconcino. Ago sterile monouso. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Metalyse deve esser ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione. 1. Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente. Classe di peso corporeo

del paziente (kg) Volume della soluzione

ricostituita (ml) Tenecteplase

(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

6

7

8

9

10

6.000

7.000

8.000

9.000

10.000

30

35

40

45

50

2. Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta. 3. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off dal flaconcino. 4. Rimuovere il tappino dalla sommità della siringa. Quindi avvitare immediatamente la siringa

pre-riempita sull'adattatore del flaconcino e penetrare il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell'adattatore del flaconcino.

5. Aggiungere l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma.

6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida.

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Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa

ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino. 9. Prelevare il volume necessario di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, secondo il peso

corporeo del paziente. 10. Staccare la siringa dall'adattatore del flaconcino. 11. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non

deve essere somministrato in una linea contenente destrosio. 12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con l'ago incluso. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/004 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 23 febbraio 2001 Data dell’ultimo rinnovo: Non pertinente 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Tenecteplase (U)

Tenecteplase (mg)


< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

6.000

7.000

8.000

9.000

10.000

30

35

40

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50

6

7

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9

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Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L’uso di Metalyse non è raccomandato nei bambini (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento


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Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo)

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Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia




pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.

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5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto.

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Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica. Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.

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(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

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Tenecteplase (U)

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Per i dettagli vedere paragrafo 6.6: Precauzioni particolari per lo smaltimento La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Metalyse è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. L’uso di Metalyse non è raccomandato nei bambini (età inferiore a 18 anni) per mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Metalyse è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento


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Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Metalyse. Antagonisti del GPIIb/IIIa L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Metalyse, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Metalyse e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Metalyse. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Metalyse, può aumentare con l'uso di medicinali che influenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). L’uso concomitante degli antagonisti del GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. 4.6 Gravidanza e allattamento Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati L’emorragia è un effetto indesiderato molto comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Nei pazienti con ictus (incluso sanguinamento intracranico) ed altri episodi di sanguinamento grave sono state riportate morte ed invalidità permanente. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000). Sistema immunitario Non comune: reazioni anafilattoidi (compreso rash cutaneo, broncospasmo, edema laringeo)

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Disturbi del sistema nervoso Non comune: emorragia intracranica (compresi sintomi associati quali sonnolenza, afasia




pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio - raro (>1/10000, <1/1000): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.

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5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto.

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Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica. Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie. Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina Acido fosforico Polisorbato 20. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Metalyse è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione.

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(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

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ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione, od equivalente, rilasciata il 1º gennaio 1998 dal Regierungspraesidium, Tubinga, Germania. Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione rilasciata il 1° gennaio 1998 dal Regierungspraesidium di Tubinga, Germania. B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 6.000 U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 6.000 U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene 1.000 U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato 20 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO Seguire accuratamente le istruzioni per l'uso. Il loro mancato rispetto può determinare la somministrazione di un dosaggio di Metalyse superiore a quanto richiesto. 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

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Conservare a temperature non superiori ai 30°C Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/169/004 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA PARTE INTERNA DELLA LINGUETTA DELLA CONFEZIONE COME PITTOGRAMMA

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16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONCINO CONTENENTE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 6.000 U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 6.000 U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature non superiori ai 30°C Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON



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12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L’USO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo. 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DELLA SIRINGA CONTENENTE IL SOLVENTE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Solvente per Metalyse 6.000 U Solvente per uso parenterale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Soluzione ricostituita, per pazienti di peso corporeo (kg): 3. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} 4. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili 6. ALTRO

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 8.000 U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 8.000 U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene 1.000 U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato 20 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 8 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI


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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONCINO CONTENENTE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 8.000 U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 8.000 U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 8 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI




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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO SCATOLA SIRINGA (CICLOOLEFINA-COPOLIMERO)/IMBALLAGGIO ESTERNO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 10.000 U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 10.000 U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene 1.000 U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato 20 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 10 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI


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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTA DEL FLACONCINO CONTENENTE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Metalyse 10.000 U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 10.000 U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 10 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI




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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Metalyse 6.000 unità polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. - Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è METALYSE e a che cosa serve 2. Prima di prendere METALYSE 3. Come viene somministrato METALYSE 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare METALYSE 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È METALYSE E A CHE COSA SERVE Metalyse è costituito dalla polvere e dal solvente per soluzione iniettabile. Ciò significa che ogni confezione contiene: - un flaconcino di 6.000 unità di METALYSE polvere e una siringa preriempita contenente 6 ml

di acqua per preparazioni iniettabili Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. METALYSE appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. METALYSE è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i coaguli di sangue che si sono formati nei vasi sanguigni del cuore. Ciò aiuta a prevenire il danno causato dall’infarto concorrendo a salvare la vita. 2. PRIMA DI PRENDERE METALYSE Il suo medico non le prescriverà e non le darà METALYSE: - se è ipersensibile al principio attivo (tenecteplase) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di

METALYSE. - se ha o ha recentemente avuto, una malattia che aumenta il suo rischio di sanguinamento

(emorragia), compreso:

disordini emorragici o tendenza al sanguinamento (emorragia) ictus (evento cerebrovascolare) pressione arteriosa molto alta non controllata lesioni alla testa grave malattia epatica ulcera allo stomaco (ulcera peptica)

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vene varicose nell’esofago (varici esofagee) anomalie dei vasi sanguigni (per esempio, aneurisma) alcuni tumori infiammazione della membrana che riveste il cuore (pericardite); infiammazione o

infezione delle valvole cardiache (endocardite), - se sta assumendo compresse/capsule utilizzate per fluidificare il sangue, come warfarina o

cumarina (anticoagulanti); - se ha un’infiammazione al pancreas (pancreatite); - se ha avuto recentemente un intervento chirurgico maggiore, compresi interventi intracranico o

spinale; - se è stato sottoposto a rianimazione cardiopolmonare (compressione del torace) per più di 2

minuti entro le ultime 2 settimane; Il suo medico prenderà opportune precauzioni con METALYSE: - se ha la pressione arteriosa alta; - se ha disturbi nella circolazione del sangue nel cervello (malattia cerebrovascolare); - se ha avuto sanguinamento gastrointestinale (intestino) o genitourinario negli ultimi 10 giorni

(ciò potrebbe causare sangue nelle feci o nell’urina); - se ha un’anomalia ad una valvola cardiaca (per esempio, una stenosi della valvola mitrale)

associata ad un'alterazione del battito cardiaco (per esempio, fibrillazione atriale); - se ha subito un’iniezione intramuscolare negli ultimi 2 giorni; - se ha più di 75 anni; - se pesa meno di 60 kg. Assunzione di METALYSE con altri farmaci: Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Gravidanza e allattamento Chieda consiglio al medico prima che le venga somministrato METALYSE. 3. COME VIENE SOMMINISTRATO METALYSE Il medico calcola la sua dose di METALYSE secondo il suo peso corporeo, secondo il seguente schema: Peso corporeo (kg) Minore di 60 Compreso tra

60 e 70 Compreso tra


80 e 90 Maggiore di 90

Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Il suo medico le somministrerà acido acetilsalicilico e iniezioni di eparina in aggiunta a METALYSE, il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Metalyse viene somministrato con iniezione singola in vena da un medico specializzato nell’uso di questo tipo di farmaco. Il suo medico le somministrerà METALYSE come dose singola il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Non si raccomanda la ri-somministrazione. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

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Come tutti i medicinali, METALYSE può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. I seguenti effetti indesiderati sono molto comuni (superiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - Abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione) - battito cardiaco irregolare - dolore al petto (angina pectoris) - sanguinamento nel sito di iniezione I seguenti effetti indesiderati sono comuni (superiori a 1 caso su 100, inferiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - nausea - vomito - febbre - emorragia dal naso - ulteriore attacco di cuore o dolore al petto (ischemia ricorrente, reinfarto) - insufficienza cardiaca - shock causato da insufficienza cardiaca - infiammazione delle membrane che rivestono il cuore (pericardite) - accumulo di liquidi nei polmoni (edema polmonare) - sanguinamento genitourinario (lei potrebbe notare del sangue nelle urine) - stravaso di sangue nel tessuto sottocutaneo - sanguinamento gastrointestinale (sanguinamento dello stomaco e dell'intestino) - sanguinamenti che necessitano trasfusione di sangue I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (superiori a 1 caso su1.000, inferiori a 1 caso su 100), ma sono stati riportati in seguito al trattamento con METALYSE: - arresto cardiaco - malfunzionamento delle valvole cardiache o delle membrane che rivestono il cuore

(insufficienza mitralica, versamento pericardico) - trombi ematici nelle vene (trombosi venosa) - trombi ematici nei vasi sanguigni (embolizzazione trombotica) - rilevante accumulo di liquidi tra le membrane che rivestono il cuore e il cuore (tamponamento

cardiaco) - rottura del muscolo cardiaco - sanguinamento interno nell’addome (sanguinamento retroperitoneale) - sanguinamento nel cervello (emorragia cerebrale). In seguito ad emorragia cerebrale o ad altri

episodi di grave sanguinamento possono verificarsi morte o invalidità permanente - sanguinamento nei polmoni (emorragia polmonare) - ipersensibilità (reazioni anafilattoidi), per esempio rush, orticaria, gonfiore della gola I seguenti effetti indesiderati si sono verificati raramente (superiori a 1 caso su 10.000, inferiori a 1 caso su 1.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - sanguinamento nella zona intorno al cuore (emopericardio) - trombi ematici nei polmoni (embolia polmonare) I seguenti effetti indesiderati si sono verificati molto raramente (inferiori a 1 caso su 10.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - trombi di cristalli di colesterolo. - sanguinamento oculare (emorragia oculare)

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Sono stati riportati casi isolati di eventi correlati al sistema nervoso per esempio sonnolenza (torpore), difficoltà nel parlare e accessi (convulsioni). Avverta immediatamente il suo medico se sta avendo uno di questi effetti collaterali. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE METALYSE Tenere METALYSE fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non conservare a temperature superiori ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Una volta ricostituito, METALYSE può essere conservato per 24 ore a 2-8°C e per 8 ore a 30°C. Comunque, per ragioni microbiologiche il suo medico, come da prassi, utilizzerà immediatamente la soluzione iniettabile ricostituita. Non usi METALYSE dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta/scatola.

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6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene METALYSE - Il principio attivo è tenecteplase. Un flaconcino contiene 6.000 unità di tenecteplase. Una siringa

preriempita contiene 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili. - Gli eccipienti sono: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20. - Il solvente di METALYSE è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell’aspetto di METALYSE e contenuto della confezione La confezione contiene un flaconcino con una polvere liofilizzata, una siringa pronta per l’uso con un solvente, un adattatore per il flaconcino e un ago. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Produttore Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Germania

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Per ulteriori informazioni su METALYSE, contatti il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Magyarország Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +420 234 655 111 Tel.: +36 1 224 7120 Danmark Malta Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim Ltd. Tlf: +45 39 15 88 49 Tel: +44 1344 424 600 Deutschland Nederland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +49 1805 / 77 90 90 Tel: +31 72 5 66 24 24 Eesti Norge Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Norway KS Eesti Filiaal Tlf: +47 66 76 13 00 Tel: +372 60 80 940 Eλλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +43 1 80 105-0 España Polska Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +34 93 404 58 00 Tel.: +48 22 699 0 699 France Portugal Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim, Lda. Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00 Ireland Slovenija Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim Pharma Tel: +353 1 295 9620 Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ísland Slovenská republika Vistor hf. Boehringer Ingelheim Pharma Tel: +354 535 7000 organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Sverige Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00 Latvija United Kingdom Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Pārstāvniecība Latvijā Tel: +44 1344 424 600 Tel: +371 7 240 068

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Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {MM/AAAA}

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indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è METALYSE e a che cosa serve 2. Prima di prendere METALYSE 3. Come viene somministrato METALYSE 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare METALYSE 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È METALYSE E A CHE COSA SERVE Metalyse è costituito dalla polvere e dal solvente per soluzione iniettabile. Ciò significa che ogni confezione contiene: - un flaconcino di 8.000 unità di METALYSE polvere e una siringa preriempita contenente 8 ml

di acqua per preparazioni iniettabili. Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. METALYSE appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. METALYSE è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i coaguli di sangue che si sono formati nei vasi sanguigni del cuore. Ciò aiuta a prevenire il danno causato dall’infarto concorrendo a salvare la vita. 2. PRIMA DI PRENDERE METALYSE Il suo medico non le prescriverà e non le darà METALYSE: - se è ipersensibile al principio attivo (tenecteplase) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di



disordini emorragici o tendenza al sanguinamento (emorragia) ictus (evento cerebrovascolare) pressione arteriosa molto alta non controllata lesioni alla testa grave malattia epatica ulcera allo stomaco (ulcera peptica) vene varicose nell’esofago (varici esofagee)

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anomalie dei vasi sanguigni (per esempio, aneurisma) alcuni tumori infiammazione della membrana che riveste il cuore (pericardite); infiammazione o










Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Il suo medico le somministrerà acido acetilsalicilico e iniezioni di eparina in aggiunta a METALYSE, il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Metalyse viene somministrato con iniezione singola in vena da un medico specializzato nell’uso di questo tipo di farmaco. Il suo medico le somministrerà METALYSE come dose singola il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Non si raccomanda la ri-somministrazione.

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4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, METALYSE può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. I seguenti effetti indesiderati sono molto comuni (superiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - Abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione) - battito cardiaco irregolare - dolore al petto (angina pectoris) - sanguinamento nel sito di iniezione I seguenti effetti indesiderati sono comuni (superiori a 1 caso su 100, inferiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - nausea - vomito - febbre - emorragia dal naso - ulteriore attacco di cuore o dolore al petto (ischemia ricorrente, reinfarto) - insufficienza cardiaca - shock causato da insufficienza cardiaca - infiammazione delle membrane che rivestono il cuore (pericardite) - accumulo di liquidi nei polmoni (edema polmonare) - sanguinamento genitourinario (lei potrebbe notare del sangue nelle urine) - stravaso di sangue nel tessuto sottocutaneo - sanguinamento gastrointestinale (sanguinamento dello stomaco e dell'intestino) - sanguinamenti che necessitano trasfusione di sangue I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (superiori a 1 caso su 1.000, inferiori a 1 caso su 100), ma sono stati riportati in seguito al trattamento con METALYSE: - arresto cardiaco - malfunzionamento delle valvole cardiache o delle membrane che rivestono il cuore



episodi di grave sanguinamento possono verificarsi morte o invalidità permanente - sanguinamento nei polmoni (emorragia polmonare) - ipersensibilità (reazioni anafilattoidi), per esempio rush, orticaria, gonfiore della gola I seguenti effetti indesiderati si sono verificati raramente (superiori a 1 caso su 10.000, inferiori a 1 caso su 1.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - sanguinamento nella zona intorno al cuore (emopericardio) - trombi ematici nei polmoni (embolia polmonare) I seguenti effetti indesiderati si sono verificati molto raramente (inferiori a 1 caso su 10.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - trombi di cristalli di colesterolo. - sanguinamento oculare (emorragia oculare)

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6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene METALYSE - Il principio attivo è tenecteplase. Un flaconcino contiene 8.000 unità di tenecteplase. Una siringa

preriempita contiene 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili. - Gli eccipienti sono: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20. - Il solvente di METALYSE è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell’aspetto di METALYSE e contenuto della confezione La confezione contiene un flaconcino con una polvere liofilizzata, una siringa pronta per l’uso con un solvente, un adattatore per il flaconcino e un ago. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Produttore Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Germania

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indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è METALYSE e a che cosa serve 2. Prima di prendere METALYSE 3. Come viene somministrato METALYSE 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare METALYSE 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È METALYSE E A CHE COSA SERVE Metalyse è costituito dalla polvere e dal solvente per soluzione iniettabile. Ciò significa che ogni confezione contiene: - un flaconcino di 10.000 unità di METALYSE polvere e una siringa preriempita contenente 10

ml di acqua per preparazioni iniettabili Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. METALYSE appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. METALYSE è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i coaguli di sangue che si sono formati nei vasi sanguigni del cuore. Ciò aiuta a prevenire il danno causato dall’infarto concorrendo a salvare la vita. 2. PRIMA DI PRENDERE METALYSE Il suo medico non le prescriverà e non le darà METALYSE: - se è ipersensibile al principio attivo (tenecteplase) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di



disordini emorragici o tendenza al sanguinamento (emorragia) ictus (evento cerebrovascolare) pressione arteriosa molto alta non controllata lesioni alla testa grave malattia epatica ulcera allo stomaco (ulcera peptica) vene varicose nell’esofago (varici esofagee)

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anomalie dei vasi sanguigni (per esempio, aneurisma) alcuni tumori infiammazione della membrana che riveste il cuore (pericardite); infiammazione o










Metalyse (U) 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000 Il suo medico le somministrerà acido acetilsalicilico e iniezioni di eparina in aggiunta a METALYSE, il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Metalyse viene somministrato con iniezione singola in vena da un medico specializzato nell’uso di questo tipo di farmaco. Il suo medico le somministrerà METALYSE come dose singola il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Non si raccomanda la ri-somministrazione.

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4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, METALYSE può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino. I seguenti effetti indesiderati sono molto comuni (superiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - Abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione) - battito cardiaco irregolare - dolore al petto (angina pectoris) - sanguinamento nel sito di iniezione I seguenti effetti indesiderati sono comuni (superiori a 1 caso su 100, inferiori a 1 caso su 10) con METALYSE: - nausea - vomito - febbre - emorragia dal naso - ulteriore attacco di cuore o dolore al petto (ischemia ricorrente, reinfarto) - insufficienza cardiaca - shock causato da insufficienza cardiaca - infiammazione delle membrane che rivestono il cuore (pericardite) - accumulo di liquidi nei polmoni (edema polmonare) - sanguinamento genitourinario (lei potrebbe notare del sangue nelle urine) - stravaso di sangue nel tessuto sottocutaneo - sanguinamento gasrtointestinale (sanguinamento dello stomaco e dell'intestino) - sanguinamenti che necessitano trasfusione di sangue I seguenti effetti indesiderati sono non comuni (superiori a 1 caso su 1.000, inferiori a 1 caso su 100), ma sono stati riportati in seguito al trattamento con METALYSE: - arresto cardiaco - malfunzionamento delle valvole cardiache o delle membrane che rivestono il cuore



episodi di grave sanguinamento possono verificarsi morte o invalidità permanente - sanguinamento nei polmoni (emorragia polmonare) - ipersensibilità (reazioni anafilattoidi), per esempio rush orticaria, gonfiore della gola I seguenti effetti indesiderati si sono verificati raramente (superiori a 1 caso su 10.000, inferiori a 1 caso su 1.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - sanguinamento nella zona intorno al cuore (emopericardio) - trombi ematici nei polmoni (embolia polmonare) I seguenti effetti indesiderati si sono verificati molto raramente (inferiori a 1 caso su 10.000) in seguito al trattamento con METALYSE: - trombi di cristalli di colesterolo. - sanguinamento oculare (emorragia oculare)

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6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene METALYSE - Il principio attivo è tenecteplase. Un flaconcino contiene 10.000 unità di tenecteplase. Una

siringa preriempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. - Gli eccipienti sono: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20. - Il solvente di METALYSE è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell’aspetto di METALYSE e contenuto della confezione La confezione contiene un flaconcino con una polvere liofilizzata, una siringa pronta per l’uso con un solvente, un adattatore per il flaconcino e un ago. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Produttore Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Germania

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ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL … · La polvere è di colore da bianco a quasi...

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