ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg capsule rigide gastroresistenti. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato). Eccipiente: saccarosio 11,5 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida gastroresistente. Corpo di colore arancio opaco, con stampato ‘40 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9545’. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è indicato nelle donne per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entità da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1). Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Incontinenza Urinaria da Sforzo: Il dosaggio raccomandato di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti. Dopo 2-4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilità della terapia. Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno. Questa modulazione del dosaggio può diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro. Tuttavia, i dati disponibili che supportano l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg due volte al giorno sono limitati. E’ disponibile anche una capsula da 20 mg. In studi controllati con placebo l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non è stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi. Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari. L’associazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) può risultare più efficace di ciascun trattamento da solo. Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico. Dolore neuropatico diabetico periferico: Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità

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da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto. La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Insufficienza epatica: DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale: Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3). Pazienti anziani: Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Si deve osservare cautela nel trattamento dei pazienti anziani. Bambini e adolescenti: Non c’è esperienza sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nei bambini (vedere paragrafo 4.4). Sospensione del trattamento: La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili (vedere paragrafo 4.5). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Mania e Convulsioni DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Impiego con antidepressivi L’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con antidepressivi (specialmente con gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina [SSRI], gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina [SNRI] e gli IMAO reversibili) non è raccomandato (vedere più avanti a “Depressione, ideazione e comportamento suicidario” ed al paragrafo 4.5). Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina è stata associata con un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per informazioni sui pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale. Emorragie Con l’assunzione di SSRI e di SNRI sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nei pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento. Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44 % dei pazienti trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e nel 24 % dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente i sintomi sono di intensità

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variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nei pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Iposodiemia Durante la somministrazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Depressione, ideazione e comportamento suicidario Sebbene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, il paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessuno studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato.

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Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte di essi si verificò durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che si associano ad un danno epatico. Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Saccarosio Le capsule gastroresistenti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Medicinali per il SNC: si consiglia cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione con altri medicinali o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo).

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Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Effetti di altri medicinali su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso concomitante di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.

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4.8 Effetti indesiderati Incontinenza Urinaria da Sforzo: La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 7.976 pazienti, di cui 4.370 con duloxetina e 3.606 con placebo) nella SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore. Nelle pazienti trattate con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza della bocca, affaticamento e stipsi. L’analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indicò che l’inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia. Comunque, la maggior parte delle reazioni avverse più frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea). Tabella 1: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune

Comune Non comune Raro Molto raro

Frequenza non nota

Esami diagnostici Riduzione di

peso Aumento di peso Aumento della colesterolemia

Aumento della creatina fosfochinasi

Patologie cardiache Palpitazioni Tachicardia Aritmia

sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale

Patologie del sistema nervoso Cefalea

Capogiro Tremore Letargia Sonnolenza Parestesia

Scarsa qualità del sonno Disturbo dell'attenzione Nervosismo Disgeusia

Discinesia Mioclono

Sindrome serotoninergica Irrequietezza psicomotoria Convulsioni Acatisia Sintomi extra-piramidali

Patologie dell'occhio Visione

offuscata Disturbi visivi Midriasi

Glaucoma

Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Tinnito1

Otalgia

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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sbadiglio Epistassi

Costrizione alla gola

Patologie gastrointestinali Nausea (23,3 %) Secchezza della bocca (11,9 %) Stipsi (10,3 %)

Diarrea Vomito Dispepsia

Gastroenterite Stomatite Gastrite Flatulenza Eruttazione Alitosi

Ematochezia Emorragia gastrointestinale

Patologie renali e urinarie Difficoltà ad

iniziare la minzione Disuria Nicturia Odore alterato delle urine

Ridotto flusso urinario Poliuria

Ritenzione urinaria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Aumentata sudorazione

Eruzione cutanea Aumentata tendenza a sviluppare lividi Sudorazioni notturne Sudorazione fredda

Reazioni di fotosensibilità Dermatite da contatto Orticaria

Sindrome di Stevens-Johnson Edema angioneurotico

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo

muscolare Rigidità muscolare Dolore muscolo-scheletrico Trisma

Contrazione muscolare

Patologie endocrine Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione

dell’appetito Disidratazione Iperglicemia

(riportata specialmente nei pazienti diabetici) SIADH Iposodiemia

Infezioni ed infestazioni Laringite

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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie vascolari Vampata Sincope2

Aumento della pressione sanguigna

Crisi ipertensiva Ipotensione ortostatica2

Estremità fredde

Ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento (10,9 %)

Dolore addominale Prurito Debolezza Brividi di freddo

Malessere Sensazione di caldo Sensazione di anormalità Sete

Disturbo della deambulazione Sensazione di freddo

Dolore toracico

Disturbi del sistema immunitario Disturbo di

ipersensibilità Reazione anafilattica

Patologie epatobiliari Epatite3

Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Danno epatico acuto

Insufficienza epatica Ittero

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sintomi della

menopausa Emorragia a carico dell'apparato riproduttivo femminile

Disturbi psichiatrici Insonnia

Ansia Disturbi del sonno Agitazione Diminuzione della libido

Disorientamento Sogni anormali Apatia Bruxismo Orgasmo anormale

Allucinazioni Comportamento suicidario Ideazione suicidaria4 Mania Comportamento aggressivo e ira5

1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il

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trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi clinici della durata di 12 settimane sono stati ottenuti elettrocardiogrammi da 755 pazienti con SUI trattate con duloxetina e da 779 pazienti trattate con placebo. Nelle pazienti trattate con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è diverso da quello osservato nelle pazienti trattate con placebo. In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Dolore Neuropatico Diabetico Periferico La Tabella 2 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 5.253 pazienti, di cui 3.289 con duloxetina e 1.964 con placebo). Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM sono state: nausea, cefalea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tabella 2: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune


Frequenza non nota


peso Aumento di peso Aumento della creatina fosfochinasi

Aumento della colesterolemia



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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie del sistema nervoso Cefalea (13,8 %) Sonnolenza (10,7 %)

Capogiro Tremore Letargia Parestesia

Discinesia Scarsa qualità del sonno Nervosismo Mioclono Disturbo dell'attenzione Disgeusia

Sindrome serotoninergica Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria Sintomi extra-piramidali



Glaucoma

Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito1 Vertigini

Otalgia



Patologie gastrointestinali Nausea (21,7 %) Secchezza della bocca (13,2 %)

Diarrea Stipsi Vomito Dispepsia Flatulenza

Gastroenterite Stomatite Gastrite Eruttazione

Ematochezia Alitosi

Emorragia gastrointestinale

Patologie renali e urinarie Ritenzione

urinaria Difficoltà ad iniziare la minzione Disuria Nicturia Poliuria Ridotto flusso urinario

Odore alterato delle urine


Eruzione cutanea Aumentata sudorazione Sudorazioni notturne

Reazioni di fotosensibilità Aumentata tendenza a sviluppare lividi Dermatite da contatto Orticaria Sudorazione fredda


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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore

muscolo-scheletrico Rigidità muscolare Spasmo muscolare


Trisma


dell’appetito Iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici)

Disidratazione SIADH Iposodiemia

Infezioni ed infestazioni Laringite Patologie vascolari Vampata Sincope2

Ipotensione ortostatica2 Aumento della pressione sanguigna Estremità fredde

Crisi ipertensive Ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento

Dolore addominale

Sensazione di caldo Malessere Disturbo della deambulazione Sensazione di anormalità Sensazione di freddo Sete Brividi di freddo

Dolore toracico






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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile

Disfunzioni di natura sessuale Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardata Emorragia a carico dell'apparato riproduttivo femminile

Sintomi della menopausa


Sogni anormali Ansia Agitazione Diminuzione della libido Orgasmo anormale

Disturbi del sonno Apatia Disorientamento Bruxismo

Comportamento aggressivo e ira5 Mania

Comportamento suicidario4 Ideazione suicidaria4 Allucinazioni

1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con

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duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB. 4.9 Sovradosaggio Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21. Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. In studi su animali, aumentati livelli di 5-HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un’accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione. Nelle donne un meccanismo simile dà luogo ad una chiusura uretrale più forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ciò può spiegare l’efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. Incontinenza Urinaria da Sforzo: L’efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo. I principali parametri dell’efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualità della vita specifico per l’incontinenza (I-QOL). Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50 % o più rispetto al 33 % nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54 % e placebo 22 %), 8 settimane (52 % e 29 %) e 12 settimane (52 % e 33 %) di trattamento. In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane.

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In studi controllati con placebo l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non è stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi. Il beneficio clinico di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM rispetto al placebo non è stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana. In queste donne, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non può fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali più conservativi. Qualità della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualità della Vita rispetto all’Incontinenza (I-QOL) è risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p < .001). Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), più donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6 % rispetto al 50,1 %, p < .001). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo. La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l’uso del pannolino sia riguardo la qualità della vita condizione-specifica, rispetto all’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM da solo o del PFMT da solo. Dolore neuropatico diabetico periferico: L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 % di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6. Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %; N = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %). Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con la proteina non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Pochi dati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile. Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterata funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La

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quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, fu osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre- e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Ipromellosa Ipromellosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato Involucro della capsula: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro nero commestibile Inchiostro commestibile: Ferro ossido sintetico nero (E172) Glicole propilenico Shellac 6.2 Incompatibilità Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. Confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 (2 x 98) capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO .Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg capsule rigide gastroresistenti. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 20 mg di duloxetina (come cloridrato). Eccipiente: saccarosio 5,7 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida gastroresistente. Corpo di colore blu opaco, con stampato ‘20 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9544’. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è indicato nelle donne per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entità da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1). Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Incontinenza Urinaria da Sforzo: Il dosaggio raccomandato di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti. Dopo 2-4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilità della terapia. Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno. Questa modulazione del dosaggio può diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro. Tuttavia, i dati disponibili che supportano l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg due volte al giorno sono limitati. In studi controllati con placebo l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non è stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi. Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari. L’associazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) può risultare più efficace di ciascun trattamento da solo. Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico. Dolore neuropatico diabetico periferico: Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto.

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La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Insufficienza epatica: DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale: Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3).. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Si deve osservare cautela nel trattamento dei pazienti anziani. Bambini e adolescenti: Non c’è esperienza sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nei bambini (vedere paragrafo 4.4). Sospensione del trattamento: La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili (vedere paragrafo 4.5). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti ad un potenziale rischio di comparsa di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Mania e Convulsioni DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Impiego con antidepressivi L’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con antidepressivi (specialmente con gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina [SSRI], gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina [SNRI] e gli IMAO reversibili) non è raccomandato (vedere più avanti a “Depressione, ideazione e comportamento suicidario” ed al paragrafo 4.5). Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelle a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina è stata associata con un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per informazioni sui pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale. Emorragie Con l’assunzione di SSRI e di SNRI sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nei pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento. Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44 % dei pazienti trattate con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e nel 24 % dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente i sintomi sono di intensità

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variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nei pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Iposodiemia Durante la somministrazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Depressione, ideazione e comportamento suicidario Sebbene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, il paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessuno studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato.

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Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte di essi si verificò durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che si associano ad un danno epatico. Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Saccarosio Le capsule gastroresistenti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Medicinali per il SNC: si consiglia cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione con altri medicinali o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo).

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Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Effetti di altri medicinali su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso concomitante di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.

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4.8 Effetti indesiderati Incontinenza Urinaria da Sforzo: La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 7.976 pazienti, di cui 4.370 con duloxetina e 3.606 con placebo) nella SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore. Nelle pazienti trattate con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza della bocca, affaticamento e stipsi. L’analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indicò che l’inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia. Comunque, la maggior parte delle reazioni avverse più frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea). Tabella 1: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune


Frequenza non nota


peso Aumento di peso Aumento della colesterolemia

Aumento della creatina fosfochinasi



Patologie del sistema nervoso Cefalea

Capogiro Tremore Letargia Sonnolenza Parestesia

Scarsa qualità del sonno Disturbo dell'attenzione Nervosismo Disgeusia

Discinesia Mioclono

Sindrome serotoninergica Irrequietezza psicomotoria Convulsioni Acatisia Sintomi extra-piramidali



Glaucoma

Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Tinnito1

Otalgia

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Molto comune


Frequenza non nota



Patologie gastrointestinali Nausea (23,3 %) Secchezza della bocca (11,9 %) Stipsi (10,3 %)

Diarrea Vomito Dispepsia

Gastroenterite Stomatite Gastrite Flatulenza Eruttazione Alitosi

Ematochezia Emorragia gastrointestinale

Patologie renali e urinarie Difficoltà ad

iniziare la minzione Disuria Nicturia Odore alterato delle urine

Ridotto flusso urinario Poliuria

Ritenzione urinaria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Aumentata

sudorazione Eruzione cutanea Aumentata tendenza a sviluppare lividi Sudorazioni notturne Sudorazione fredda

Reazioni di fotosensibilità Dermatite da contatto Orticaria


Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo

muscolare Rigidità muscolare Dolore muscolo-scheletrico Trisma



dell’appetito Disidratazione Iperglicemia

(riportata specialmente nei pazienti diabetici) SIADH Iposodiemia

Infezioni ed infestazioni Laringite

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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie vascolari Vampata Sincope2

Aumento della pressione sanguigna

Crisi ipertensiva Ipotensione ortostatica2 Estremità fredde

Ipertensione

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento (10,9 %)

Dolore addominale Prurito Debolezza Brividi di freddo

Malessere Sensazione di caldo Sensazione di anormalità Sete

Disturbo della deambulazione Sensazione di freddo

Dolore toracico






Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sintomi della

menopausa Emorragia a carico dell'apparato riproduttivo femminile


Ansia Disturbi del sonno Agitazione Diminuzione della libido

Disorientamento Sogni anormali Apatia Bruxismo Orgasmo anormale

Allucinazioni Comportamento suicidario Ideazione suicidaria4 Mania Comportamento aggressivo e ira5

1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il

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trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi clinici della durata di 12 settimane sono stati ottenuti elettrocardiogrammi da 755 pazienti con SUI trattate con duloxetina e da 779 pazienti trattate con placebo. Nelle pazienti trattate con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è diverso da quello osservato nelle pazienti trattate con placebo. In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Dolore Neuropatico Diabetico Periferico La Tabella 2 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 5.253 pazienti, di cui 3.289 con duloxetina e 1.964 con placebo). Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM sono state: nausea, cefalea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tabella 2: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune


Frequenza non nota






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Molto comune


Frequenza non nota







Glaucoma


Otalgia






Ematochezia Alitosi





Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione

cutanea Aumentata sudorazione Sudorazioni notturne



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Molto comune


Frequenza non nota




Trisma








Dolore addominale


Dolore toracico






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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione

erettile Disfunzioni di natura sessuale Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardata Emorragia a carico dell'apparato riproduttivo femminile







1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con

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duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB. 4.9 Sovradosaggio Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21. Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. In studi su animali, aumentati livelli di 5-HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un’accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione. Nelle donne un meccanismo simile dà luogo ad una chiusura uretrale più forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ciò può spiegare l’efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. Incontinenza Urinaria da Sforzo: L’efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo. I principali parametri dell’efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualità della vita specifico per l’incontinenza (I-QOL). Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50 % o più rispetto al 33 % nel gruppo trattato con placebo. Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54 % e placebo 22 %), 8 settimane (52 % e 29 %) e 12 settimane (52 % e 33 %) di trattamento. In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane.

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In studi controllati con placebo l’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non è stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi. Il beneficio clinico di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM rispetto al placebo non è stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana. In queste donne, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non può fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali più conservativi. Qualità della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualità della Vita rispetto all’Incontinenza (I-QOL) è risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p < .001). Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), più donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6 % rispetto al 50,1 %, p < .001). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo. La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l’uso del pannolino sia riguardo la qualità della vita condizione-specifica, rispetto all’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM da solo o del PFMT da solo. Dolore neuropatico diabetico periferico: L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 % di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6. Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %; N = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %). Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con la proteina non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Pochi dati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile. Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterata funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Insufficienza epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La

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quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, fu osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre- e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Ipromellosa Ipromellosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato Involucro della capsula: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Inchiostro nero commestibile Inchiostro commestibile: Ferro ossido sintetico nero (E172) Glicole propilenico Shellac 6.2 Incompatibilità Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. Confezioni da 28 e 56 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg capsule rigide gastroresistenti 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 30 mg di duloxetina (come cloridrato) Eccipiente: saccarosio 8,6 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida gastroresistente. Corpo di colore bianco opaco, con stampato ‘30 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9543’. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Per uso orale. Adulti Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto. La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Pazienti anziani Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Tuttavia, si deve osservare cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Bambini e adolescenti Non c’è esperienza sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nei bambini (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

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Insufficienza renale Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3). Sospensione del trattamento La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’uso contemporaneo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili è controindicato (vedere paragrafo 4.5). Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Mania e Convulsioni DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina è stata associata ad un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere

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paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale, vedere paragrafo 4.2. Impiego con antidepressivi Si deve osservare cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato in associazione con antidepressivi. In particolare, non è raccomandata l’associazione con gli IMAO selettivi e reversibili. Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Depressione, ideazione e comportamento suicidario Sebbene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, il paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessun studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza nel lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

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Emorragie Con l’assunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina (SNRI) sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento. Iposodiemia Durante la somministrazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o neii pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 45 % dei pazienti trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e nel 23 % dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SRNI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente questi sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi in pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che possono provocare un danno epatico. Saccarosio Le capsule rigide gastroresistenti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Medicinali per il SNC: il rischio di usare duloxetina in associazione con altri medicinali attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione con altri medicinali ed altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica è più basso con gli IMAO selettivi e reversibili, come il moclobemide. Comunque, l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con un IMAO selettivo e reversibile non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Effetti di altri medicinali su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

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Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante l’allattamento al seno non è raccomandato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro. 4.8 Effetti indesiderati La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 5.253 pazienti, di cui 3.289 con duloxetina e 1.964 con placebo). Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM sono state: nausea, cefalea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tabella 1: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Molto comune


Frequenza non nota












Glaucoma


Otalgia






Ematochezia Alitosi





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Molto comune


Frequenza non nota


Eruzione cutanea Aumentata sudorazione Sudorazioni notturne






Trisma








Dolore addominale


Dolore toracico



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Molto comune


Frequenza non nota












1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore

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dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB. 4.9 Sovradosaggio Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21. Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 %

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di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6. Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica. Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile. Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai

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soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady-state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina (45 mg/kg/die) prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In studi di tossicità pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Ipromellosa Ipromellosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato

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Involucro della capsula: 30 mg: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Inchiostro verde commestibile Inchiostro verde commestibile contiene: Ferro ossido sintetico nero (E172) Ferro ossido sintetico giallo (E172) Glicole propilenico Shellac 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg è disponibile in confezioni da 7, 28 e 98 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 11 Agosto 2004

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg capsule rigide gastroresistenti 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 60 mg di duloxetina (come cloridrato). Eccipiente: saccarosio 17,2 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida gastroresistente. Corpo di colore verde opaco, con stampato ‘60 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9542’. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Per uso orale. Adulti Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto. La risposta al medicinale deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Pazienti anziani Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età. Tuttavia, si deve osservare cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Bambini e adolescenti Non c’è esperienza sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM nei bambini (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

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Insufficienza renale Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3). Sospensione del trattamento La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’uso contemporaneo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili è controindicato (vedere paragrafo 4.5). Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Mania e Convulsioni DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina è stata associata ad un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a medicinali che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere

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paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale, vedere paragrafo 4.2. Impiego con antidepressivi Si deve osservare cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato in associazione con antidepressivi. In particolare, non è raccomandata l’associazione con gli IMAO selettivi e reversibili. Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Depressione, ideazione e comportamento suicidario Sebbene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come medicinale antidepressivo. La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o quelli che presentano un significativo grado di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere a rischio più elevato di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8). I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi. Se durante la terapia con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, il paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poiché la depressione è una patologia seria. Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessun studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza nel lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

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Emorragie Con l’assunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina (SNRI) sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento. Iposodiemia Durante la somministrazione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici. L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 45 % dei pazienti trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e nel 23 % dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SRNI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente questi sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi in pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri medicinali che possono provocare un danno epatico. Saccarosio Le capsule rigide gastroresistenti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Medicinali per il SNC: il rischio di usare duloxetina in associazione con altri medicinali attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione con altri medicinali ed altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica è più basso con gli IMAO selettivi e reversibili, come il moclobemide. Comunque, l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM in associazione con un IMAO selettivo e reversibile non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con medicinali serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina aumentò 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Effetti di altri medicinali su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

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Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t. Pertanto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % più basse rispetto ai non fumatori. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, l’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante l’allattamento al seno non è raccomandato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può associarsi con un’azione sedativa e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro. 4.8 Effetti indesiderati La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 5.253 pazienti, di cui 3.289 con duloxetina e 1.964 con placebo). Le reazioni avverse più comunemente osservate nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM sono state: nausea, cefalea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tabella 1: Reazioni avverse Valutazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Molto comune


Frequenza non nota






Patologie del sistema nervoso Cefalea (13,8%) Sonnolenza (10,7%)






Glaucoma


Otalgia






Ematochezia Alitosi





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Molto comune


Frequenza non nota

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione

cutanea Aumentata sudorazione Sudorazioni notturne






Trisma








Dolore addominale


Dolore toracico



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Molto comune


Frequenza non nota












1Casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento. 2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento. 3Vedere paragrafo 4.4. 4Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 5Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, che è durata fino a 52 settimane, c’è stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore

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dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C’è stato anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane. Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB. 4.9 Sovradosaggio Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 4.800 mg, da sola o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina da sola o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21. Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 %

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di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26 % rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50 % o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6. Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all’80 % (in media del 50 %). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11 %). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica. Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi,6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50 % più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile. Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25 % e l’emivita è più lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alterazione della funzionalità renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai

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soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79 %, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane. La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady-state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina (45 mg/kg/die) prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In studi di tossicità pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Ipromellosa Ipromellosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato

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Involucro della capsula: 60 mg: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro bianco commestibile Inchiostro bianco commestibile contiene: Biossido di titanio (E171) Glicole propilenico Shellac Povidone 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg è disponibile in confezioni da 28 e 98 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Lilly S.A. Avda. de la Industria N° 30, 28108 Alcobendas Madrid Spagna B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica. • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente. • ALTRE CONDIZIONI Sistema di Farmacovigilanza Il titolare della autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 4.0 del 30.07.2007 presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale. Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 0 del 24 aprile 2008 del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). In accordo con la linea guida del CHMP sui “Sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR). Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza,

sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di

minimizzazione del rischio) su richiesta dell'EMEA.

PSUR La periodicità dello PSUR di Duloxetine Boehringer Ingelheim corrisponderà a quella attribuita al medicinale di riferimento, Ariclaim, fino a quando diversamente specificato.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO ASTUCCI PER CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI DA 40 MG

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 28 capsule rigide gastroresistenti 56 capsule rigide gastroresistenti 98 capsule rigide gastroresistenti 140 capsule rigide gastroresistenti 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.

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9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX-XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO ASTUCCIO DA 98 CAPSULE (40 MG) COME COMPONENTE DI UNA CONFEZIONE MULTIPLA (SENZA BLUE BOX) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 98 capsule Componente di una confezione multipla costituita da 2 confezioni da 98 capsule ciascuna 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

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10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO ETICHETTA PER AVVOLGIMENTO ESTERNO DI DUE CONFEZIONI (2 x 98 CAPSULE, 40 MG) AVVOLTE IN LAMINATO (COMPRENDENTE LA BLUE BOX) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Confezione multipla costituita da 2 confezioni da 98 capsule ciascuna 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE


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ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP (40 mg capsule rigide gastroresistenti) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg, capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO Boehringer Ingelheim 3. DATA DI SCADENZA EXP 4. NUMERO DI LOTTO Lot: 5. ALTRO

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ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 20 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 28 capsule rigide gastroresistenti 56 capsule rigide gastroresistenti 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE


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ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP (20 mg capsule rigide gastroresistenti) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg, capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN


80



ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 30 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 7 capsule rigide gastroresistenti 28 capsule rigide gastroresistenti 98 capsule rigide gastroresistenti 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE


81



ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP 30 mg capsule rigide gastroresistenti 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN


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ATTIVO(I) Ogni capsula contiene 60 mg di duloxetina (come cloridrato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene saccarosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 28 capsule rigide gastroresistenti 98 capsule rigide gastroresistenti 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE


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ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/X/XX/XXX/XXX EU/X/XX/XXX/XXX 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP 60 mg capsule rigide gastroresistenti 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg capsule rigide gastroresistenti Duloxetina 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN


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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg capsule rigide gastroresistenti DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg capsule rigide gastroresistenti

Duloxetina (come cloridrato)

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. - Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

- Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e a che cosa serve 2. Prima di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 3. Come prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM E A CHE COSA SERVE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aumenta i livelli di serotonina e di noradrenalina nel sistema nervoso. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è un medicinale da assumere per bocca per trattare nelle donne l’Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) o per curare nei soggetti adulti una condizione chiamata dolore neuropatico diabetico. L’incontinenza urinaria da sforzo è una condizione medica in cui le pazienti hanno una perdita o una emissione involontaria di urina durante lo sforzo fisico o attività come ridere, tossire, starnutire, sollevare pesi o fare esercizio fisico. Si ritiene che DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM agisca aumentando la resistenza della muscolatura che trattiene l’urina quando lei ride, starnutisce o compie attività fisiche. L’efficacia di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene aumentata quando è associato ad un programma di esercizio chiamato Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT). Il dolore neuropatico è una condizione medica in cui il dolore viene comunemente descritto come bruciante, tagliente, pungente, lancinante, od opprimente o come una scossa elettrica. Nell’area interessata si può avere perdita della sensibilità, oppure sensazioni in cui il contatto, il caldo, il freddo o la pressione possono causare dolore. L’effetto di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può essere osservato in molti pazienti con dolore neuropatico diabetico entro una settimana di trattamento.

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2. PRIMA DI PRENDERE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Non prenda DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM - Se è allergico (ipersensibile) alla duloxetina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. - Se sta prendendo o ha preso negli ultimi 14 giorni, un altro medicinale conosciuto come un

Inibitore della Monoamino Ossidasi (IMAO) (vedere più avanti al paragrafo ‘Assunzione di altri medicinali’).

- Se ha una malattia al fegato. - Se sta assumendo fluvoxamina che viene abitualmente usata per curare la depressione,

ciprofloxacina o enoxacina che sono usate per trattare alcune infezioni. - Se ha una grave malattia ai reni. - Se soffre di pressione del sangue elevata, non controllata. Faccia particolare attenzione con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Le ragioni per cui DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può non essere adatto a lei sono le seguenti. Se una di queste la riguarda, ne parli con il medico prima di prendere il medicinale: - Sta assumendo medicinali per curare la depressione. - Sta assumendo preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum). - Ha una malattia ai reni. - Ha avuto convulsioni (crisi convulsive). - Soffre o ha sofferto di mania o di disturbo bipolare. - Ha problemi agli occhi, così come alcuni tipi di glaucoma (aumentata pressione all’interno

dell’occhio). - Ha una storia di alterazioni della coagulazione (tendenza a sviluppare lividi). Esiste per lei il rischio di avere livelli di sodio bassi. - Ha la pressione del sangue elevata. - E’ in trattamento con un altro medicinale che può provocare un danno al fegato. - Sta assumendo altri medicinali che contengono duloxetina. - Ha un’intolleranza verso alcuni zuccheri (vedere più avanti). - Sta pensando di interrompere l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM

(vedere paragrafo 3). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causare una sensazione di irrequietezza o di incapacità a stare seduto o immobile. Se le accade questo deve dirlo al medico. Pensieri di suicidio e peggioramento della depressione e del disturbo d’ansia Se è depresso e/o presenta stati d’ansia qualche volta può avere pensieri di farsi del male o di uccidersi. Questi pensieri possono risultare aumentati quando per la prima volta comincia il trattamento con antidepressivi, poichè questi medicinali richiedono un periodo di tempo per essere efficaci, solitamente circa 2 settimane ma qualche volta anche tempi più lunghi. Può essere più probabile avere questi pensieri: - Se ha avuto in passato pensieri di uccidersi o di farsi del male. - Se è un giovane adulto. Dati da studi clinici hanno mostrato un aumentato rischio di

comportamento suicidario negli adulti di età inferiore ai 25 anni con disturbi psichiatrici che sono stati trattati con un antidepressivo.

Se in qualsiasi momento ha pensieri di farsi del male o di uccidersi, contatti il medico o si rechi immediatamente in ospedale. Può trovare utile raccontare a un parente o ad un amico intimo che lei è depresso o ha un disturbo di ansia, e chiedere loro di leggere questo foglio. Potrebbe chiedere a loro di dirle se essi ritengono che la sua depressione o l’ansia stiano peggiorando, o se sono preoccupati per variazioni del suo comportamento.

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Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Inoltre, lei deve sapere che i pazienti al di sotto dei 18 anni, quando assumono questo tipo di medicinali, presentano un aumentato rischio di effetti indesiderati come il tentativo di suicidio, pensieri suicidari ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira). Inoltre, in questo gruppo di età non sono ancora stati dimostrati effetti di sicurezza a lungo termine di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con altri medicinali Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. La principale sostanza di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, duloxetina, si ritrova in altri medicinali per altre condizioni (la depressione e l’incontinenza urinaria). L’uso contemporaneo di più di uno di questi medicinali deve essere evitato. Verifichi con il medico se lei sta già assumendo medicinali che contengono duloxetina. Il medico deve decidere se lei può prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con gli altri medicinali. Non inizi o interrompa l’assunzione di qualsiasi medicinale, inclusi quelli comprati senza prescrizione e le cure a base di erbe, prima di essersi consultata con il medico. Inibitori della Monoamino Ossidasi: lei non deve assumere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con un IMAO o entro 14 giorni dalla sospensione di un IMAO. L’assunzione di un IMAO insieme con molti medicinali che richiedono prescrizione, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM incluso, può provocare effetti indesiderati gravi o anche pericolosi per la vita. Lei deve attendere almeno 14 giorni dopo che ha interrotto l’assunzione di un IMAO prima di poter prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Inoltre, lei deve aspettare almeno 5 giorni dopo che ha interrotto l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di prendere un IMAO. Medicinali per il Sistema Nervoso Centrale (SNC): si consiglia cautela quando DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene assunto in associazione con altri medicinali che agiscono a livello centrale o con altre sostanze, inclusi l’alcool e i medicinali sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Informi il medico se lei sta assumendo uno di questi medicinali. Sindrome serotoninergica: lei deve informare il medico se sta assumendo qualsiasi medicinale che agisce in maniera simile a duloxetina. Esempi di questi medicinali comprendono: triptani, tramadolo, triptofano, alcuni antidepressivi: Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) (così come paroxetina e fluoxetina), triciclici (così come clomipramina, amitriptilina) e venlafaxina. Questi medicinali aumentano il rischio di effetti indesiderati; se lei accusa qualsiasi sintomo insolito mentre sta assumendo uno di questi medicinali insieme con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, deve consultare il medico. Anticoagulanti orali: lei deve informare il medico se sta assumendo anticoagulanti orali (medicinali che rendono fluido il sangue). Questi medicinali potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento. Assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con cibi e bevande DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può essere assunto indipendentemente dai pasti. Deve fare particolare attenzione se beve alcool quando sta assumendo DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Gravidanza e allattamento Informi il medico se è in stato di gravidanza, o se sta progettando di divenirlo, mentre sta assumendo DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Dovrebbe usare DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM solo dopo aver discusso con il medico i potenziali benefici e ogni potenziale rischio per il suo nascituro.

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Deve chiedere consiglio al medico o al farmacista se sta allattando. L’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante l’allattamento non è consigliato. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causarle sonnolenza od una sensazione di capogiro. Non guidi o non usi strumenti o macchinari finché non sia consapevole di come DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM agisce su di lei. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contiene saccarosio. Se le è stato detto dal medico che lei ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale. 3. COME PRENDERE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Prenda sempre DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista. La dose raccomandata di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM per il trattamento dell’Incontinenza Urinaria da Sforzo è 40 mg due volte al giorno (al mattino e nel tardo pomeriggio o alla sera). Il medico può decidere di iniziare il trattamento con una capsula da 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare la dose a 40 mg due volte al giorno. La dose abituale di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM per il trattamento del Dolore Neuropatico è 60 mg una volta al giorno, ma il medico le prescriverà la dose che ritiene giusta per lei. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è per uso orale. Deve deglutire la capsula intera con dell’acqua. Per aiutarla a ricordare di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, può risultarle più facile prenderlo ogni giorno alla stessa ora. Non interrompa l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM senza averne parlato con il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, si rivolga al medico o al farmacista. Se prende più DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM di quanto deve Contatti immediatamente il medico o il farmacista se lei ha preso un quantitativo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM maggiore rispetto a quello che il medico le ha prescritto. Se dimentica di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se dimentica una dose, la prenda non appena lo ricorda. Tuttavia, se questo è il momento di prendere la dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda soltanto una dose singola come al solito. Non prenda più del quantitativo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM che le è stato prescritto in un giorno. Se interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Anche se si sente meglio, non interrompa l’assunzione delle capsule senza essersi consultata con il medico. Se il medico ritiene che non abbia più bisogno di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, le chiederà di ridurre gradualmente la dose lungo un periodo di 2 settimane. Alcune pazienti, che interrompono improvvisamente l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dopo più di 1 settimana di terapia, hanno avuto sintomi come capogiro, sensazioni di

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formicolio come da punture di spilli ed aghi, disturbi del sonno (sogni intensi, incubi, incapacità di dormire), sensazione di irrequietezza o agitazione, sensazione di ansia, sensazione di sentirsi male (nausea) o di malessere (vomito), tremore (essere barcollanti), mal di testa, sensazione di irritabilità, diarrea, sudorazione eccessiva o vertigine. Di solito questi sintomi non sono gravi e scompaiono entro pochi giorni, ma se lei avverte sintomi che sono fastidiosi deve consultarsi con il medico. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Normalmente questi effetti sono da lievi a moderati e spesso scompaiono dopo breve tempo. Effetti indesiderati molto comuni (che possono verificarsi in più di 1 paziente su 10 trattati) con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM quando viene assunto per trattare l’Incontinenza Urinaria da Sforzo • Sensazione di malessere (nausea), secchezza della bocca e stanchezza. Effetti indesiderati molto comuni (che possono verificarsi in più di 1 paziente su 10 trattati) con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM quando viene assunto per trattare il Dolore Neuropatico Diabetico • Sensazione di malessere (nausea), sonnolenza, mal di testa, capogiro e stipsi. Effetti indesiderati comuni (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 100 trattati) • Ansia, sogni anormali. • Capogiro, tremore ed insensibilità, inclusa una sensazione di intorpidimento o di formicolio della

cute. • Conati (vomito), bruciore di stomaco o accumulo di gas nell'intestino, mancanza di appetito. • Capacità visiva offuscata. • Sentire il cuore che sta battendo nel petto o vampate di calore. • Difficoltà ad avere una erezione, alterazioni dell'orgasmo o riduzione del desiderio sessuale. • Eruzione cutanea (con prurito). • Dolore muscolare, rigidità muscolare, spasmo muscolare. Effetti indesiderati non comuni (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 1.000 trattati) • Infiammazione della gola. • Sensazione di agitazione, sensazione di disorientamento, sensazione di sonnolenza, con scarsa

qualità del sonno, mancanza di motivazione e aumento dello sbadiglio. • Sentire le cose diversamente dal solito, disturbo di attenzione, spasmi e movimenti involontari

dei muscoli. • Perdita od aumento di peso, eruttazione, cattiva digestione, gastroenterite. • Infiammazione del fegato che può provocare dolore addominale, stanchezza o colorazione gialla

della cute. • Vertigini, tinnito (percezione di un suono nell’orecchio in assenza di uno stimolo sonoro esterno)

e dolore all'orecchio. • Dilatazione delle pupille (il centro scuro dell’occhio) e disturbo visivo. • Vampata, aumento della pressione sanguigna, sensazione di freddo alle dita delle mani e/o dei

piedi, sensazione di capogiro (soprattutto nell’alzarsi in piedi troppo velocemente), accelerazione o irregolarità del battito cardiaco, sudorazioni notturne, sudorazioni fredde, tremito o svenimento.

• Alterazioni dell’eiaculazione, cicli mestruali anormali, comprendenti cicli mestruali abbondanti o prolungati.

• Reazioni allergiche, aumentata tendenza a sviluppare lividi, vescicole o sensibilità alla luce solare.

• Contrazione muscolare.

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• Necessità di urinare durante la notte, difficoltà od incapacità ad urinare. • Digrignamento dei denti, disidratazione, sensazione di caldo/freddo, sete, sensazione di

costrizione alla gola, emorragie nasali. • Aumentato livello di colesterolo nel sangue. Effetti indesiderati rari (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 10.000 trattati) • Mania (un disturbo caratterizzato da sintomi come l'iperattività, pensieri che si rincorrono e

diminuito bisogno di dormire), riportate allucinazioni. • Aumentato livello di zucchero nel sangue, bassi livelli di sodio nel sangue (i sintomi sono una

sensazione di stare per vomitare e malessere con debolezza muscolare o sentirsi confusi), sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

• Alito cattivo. • Aumentata pressione all’interno dell’occhio. • Sintomi della menopausa. • Problemi di natura sessuale. • Alterazione nel modo di camminare, contrazione della muscolatura della bocca. • Diminuzione di attività della ghiandola tiroide, dolore al torace o allo stomaco. • Necessità di urinare più del normale o riduzione del flusso urinario. Altri possibili effetti indesiderati • Riportati comportamento aggressivo ed ira, comportamento e pensieri suicidari. • Una sensazione di irrequietezza o un’incapacità a stare seduto o rimanere fermo, “Sindrome

serotoninergica” (una rara reazione che può provocare sensazioni di grande felicità, sonnolenza, goffaggine, irrequietezza, sensazione di ubriachezza, febbre, sudorazione o rigidità muscolare), crisi convulsive o rigidità.

• Presenza di sangue di colore rosso vivo nelle feci, emissione di sangue con il vomito o presenza di feci di colore nero come il catrame.

• Odore alterato delle urine. • Colorazione gialla della cute (ittero), insufficienza epatica, Sindrome di Stevens-Johnson,

rigonfiamento improvviso della cute o della mucosa (angioedema). Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Tenere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non usi DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione. Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Il principio attivo è duloxetina. Ogni capsula contiene 20 o 40 mg di duloxetina (come cloridrato). Gli eccipienti sono: Contenuto della capsula: ipromellosa, ipromellosa acetato succinato, saccarosio, granuli di zucchero, talco, biossido di titanio (E171), trietilcitrato. Involucro della capsula: gelatina, sodio laurilsolfato, biossido di titanio (E171), indigo carmine (E132), ferro ossido rosso e ferro ossido giallo, inchiostro nero commestibile.

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Inchiostro commestibile: ferro ossido sintetico nero (E172), glicole propilenico, shellac. Descrizione dell’aspetto di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e contenuto della confezione DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è una capsula rigida gastroresistente. Ogni capsula di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contiene granuli del principio attivo con un rivestimento per proteggerli dall’acidità dello stomaco. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è disponibile in due concentrazioni: 20 e 40 mg. La capsula da 40 mg ha un corpo di colore arancio opaco con stampato ’40 mg’ e una testa di colore blu opaco con stampato ‘9545’. La capsula da 20 mg ha un corpo di colore blu opaco con stampato ’20 mg’ e una testa di colore blu opaco con stampato ‘9544’. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 40 mg è disponibile in blister in confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 capsule (2 x 98). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 20 mg è disponibile in blister in confezioni da 28 e 56 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e Produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. Produttore: Lilly S.A., Avda. De la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spagna.

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Per ulteriori informazioni su DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio: België/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 27 73 33 11

Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: + 42 02 34 65 51 11

Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 30 6 02 59 14

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940

Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105 0

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Τηλ: +30 210 89 06 300

Polska Eli Lilly Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 44 03 300

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 535 51

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 310 2800

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68

United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 (0) 1256 315999

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22

Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg capsule rigide gastroresistenti DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg capsule rigide gastroresistenti

Duloxetina (come cloridrato) Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. - Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per

altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

- Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e a che cosa serve 2. Prima di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 3. Come prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM E A CHE COSA SERVE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM aumenta i livelli di serotonina e di noradrenalina nel sistema nervoso. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM viene usato per curare nei soggetti adulti una condizione chiamata dolore neuropatico diabetico. Il dolore neuropatico è una condizione medica in cui il dolore viene comunemente descritto come bruciante, tagliente, pungente, lancinante, od opprimente o come una scossa elettrica. Nell’area interessata si può avere perdita della sensibilità, oppure sensazioni in cui il contatto, il caldo, il freddo o la pressione possono causare dolore. L’effetto di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può essere osservato in molti pazienti con dolore neuropatico diabetico entro una settimana di trattamento. 2. PRIMA DI PRENDERE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Non prenda DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM - Se è allergico (ipersensibile) alla duloxetina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di

DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. - Se sta prendendo o ha preso negli ultimi 14 giorni un altro medicinale antidepressivo chiamato

Inibitore della Monoamino Ossidasi (IMAO) (vedere anche più avanti al paragrafo ‘Assunzione di altri medicinali’).

- Se ha una malattia al fegato. - Se ha una grave malattia ai reni. - Se sta assumendo fluvoxamina che viene abitualmente usata per curare la depressione,

ciprofloxacina o enoxacina che sono usate per trattare alcune infezioni. - Se soffre di pressione del sangue elevata, non controllata.

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Faccia particolare attenzione con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Le ragioni per cui DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può non essere adatto a lei sono le seguenti. Se una di queste la riguarda, ne parli con il medico prima di prendere il medicinale: - Sta assumendo medicinali per curare la depressione. - Sta assumendo preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni

(Hypericum perforatum). - Ha una malattia ai reni. - Ha avuto convulsioni (crisi convulsive). - Sta soffrendo o ha sofferto di mania o di disturbo bipolare. - Ha problemi agli occhi, così come alcuni tipi di glaucoma (aumentata pressione all’interno

dell’occhio). - Ha una storia di alterazioni della coagulazione (tendenza a sviluppare lividi). - Esiste per lei il rischio di avere livelli di sodio bassi. - Ha la pressione del sangue elevata. - E’ in trattamento con un altro medicinale che può provocare un danno al fegato. - Sta assumendo altri medicinali che contengono duloxetina. - Ha un’intolleranza verso alcuni zuccheri (vedere più avanti). - Sta pensando di interrompere l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM

(vedere paragrafo 3). DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causare una sensazione di irrequietezza o di incapacità a stare seduto o immobile. Se le accade questo deve dirlo al medico. Pensieri di suicidio e peggioramento della depressione e del disturbo d’ansia Se è depresso e/o presenta stati d’ansia qualche volta può avere pensieri di farsi del male o di uccidersi. Questi pensieri possono risultare aumentati quando per la prima volta comincia il trattamento con antidepressivi, poichè questi medicinali richiedono un periodo di tempo per essere efficaci, solitamente circa 2 settimane ma qualche volta anche tempi più lunghi. Può essere più probabile avere questi pensieri: - Se ha avuto in passato pensieri di uccidersi o di farsi del male. - Se è un giovane adulto. Dati da studi clinici hanno mostrato un aumentato rischio di

comportamento suicidario negli adulti di età inferiore ai 25 anni con disturbi psichiatrici che sono stati trattati con un antidepressivo.

Se in qualsiasi momento ha pensieri di farsi del male o di uccidersi, contatti il medico o si rechi immediatamente in ospedale. Può trovare utile raccontare a un parente o ad un amico intimo che lei è depresso o ha un disturbo di ansia e chiedere loro di leggere questo foglio. Potrebbe chiedere a loro di dirle se essi ritengono che la sua depresione o l’ansia stiano peggiorando, o se sono preoccupati per variazioni del suo comportamento. Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Normalmente DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Inoltre, lei deve sapere che i pazienti al di sotto dei 18 anni, quando assumono questo tipo di medicinali, presentano un aumentato rischio di effetti indesiderati come il tentativo di suicidio, pensieri suicidari ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira). Nonostante ciò, il medico può prescrivere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM ai pazienti al di sotto dei 18 anni se egli/ella ritiene che questa sia per loro la soluzione migliore. Se il medico ha prescritto DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM a un paziente al di sotto dei 18 anni e lei desidera chiarimenti, torni dal medico. Lei deve informare il medico se uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati compare o peggiora quando i pazienti al di sotto dei 18 anni stanno assumendo DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Inoltre, in questo gruppo di età non sono ancora stati dimostrati effetti di sicurezza nel lungo termine di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

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Assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con altri medicinali Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. La principale sostanza di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, duloxetina, si ritrova in altri medicinali per altre condizioni (la depressione e l’incontinenza urinaria). L’uso contemporaneo di più di uno di questi medicinali deve essere evitato. Verifichi con il medico se lei sta già assumendo medicinali che contengono duloxetina. Il medico deve decidere se lei può prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con altri medicinali. Non inizi o interrompa l’assunzione di qualsiasi medicinale, inclusi quelli comprati senza prescrizione medica e i preparati a base di piante medicinali, prima di essersi consultato con il medico. Inibitori della Monoamino Ossidasi: lei non deve prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM se sta assumendo, o ha assunto entro gli ultimi 14 giorni, un altro medicinale antidepressivo chiamato IMAO. L’assunzione di un IMAO insieme con molti medicinali che richiedono prescrizione, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM incluso, può provocare effetti indesiderati gravi o anche pericolosi per la vita. Lei deve attendere almeno 14 giorni dopo che ha interrotto l’assunzione di un IMAO prima di poter prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Inoltre, lei deve aspettare almeno 5 giorni dopo che ha interrotto l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM prima di prendere un IMAO. Medicinali che causano sonnolenza: informi il medico se sta prendendo qualsiasi medicinale che le provoca sonnolenza. Questi includono medicinali prescritti dal medico, come benzodiazepine, potenti antidolorifici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici. Sindrome serotoninergica: lei deve informare il medico se sta assumendo qualsiasi medicinale che agisce in maniera simile a duloxetina. Esempi di questi medicinali comprendono: triptani, tramadolo, triptofano, SSRI (così come paroxetina e fluoxetina), triciclici (così come clomipramina, amitriptilina), petidina, Erba di S. Giovanni (iperico) e venlafaxina. Questi medicinali aumentano il rischio di effetti indesiderati; se lei accusa qualsiasi sintomo insolito mentre sta assumendo uno di questi medicinali insieme con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, deve consultare il medico. Anticoagulanti orali: lei deve informare il medico se sta assumendo anticoagulanti orali (medicinali che rendono fluido il sangue). Questi medicinali potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento. Assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM con cibi e bevande DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può essere assunto indipendentemente dai pasti. Deve fare attenzione se beve alcool quando è in trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Gravidanza e allattamento Informi il medico se è in stato di gravidanza, o se sta progettando di divenirlo, mentre sta assumendo DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Dovrebbe usare DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM solo dopo aver discusso con il medico i potenziali benefici e ogni potenziale rischio per il suo nascituro. Deve chiedere consiglio al medico o al farmacista se sta allattando. L’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM durante l’allattamento non è consigliato. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causarle sonnolenza od una sensazione di capogiro. Non guidi o non usi strumenti o macchinari finché non sia consapevole di come DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM agisce su di lei. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contiene saccarosio. Se le è stato detto dal medico che lei ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

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3. COME PRENDERE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Prenda sempre DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista. La dose abituale di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è 60 mg una volta al giorno, ma il medico le prescriverà la dose che ritiene giusta per lei. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è per uso orale. Deve deglutire la capsula intera con dell’acqua. Per aiutarla a ricordare di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, può risultarle più facile prenderlo ogni giorno alla stessa ora. Parli con il medico su quanto a lungo dovrebbe continuare a prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM. Non interrompa l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM senza averne parlato con il medico. Se prende più DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM di quanto deve Contatti immediatamente il medico o il farmacista se lei ha preso un quantitativo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM maggiore rispetto a quello che il medico le ha prescritto. Se dimentica di prendere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se dimentica una dose, la prenda non appena lo ricorda. Tuttavia, se questo è il momento di prendere la dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda soltanto una dose singola come al solito. Non prenda più del quantitativo di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM che le è stato prescritto in un giorno. Se interrompe il trattamento con DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Anche se si sente meglio, non interrompa l’assunzione delle capsule senza essersi consultato con il medico. Se il medico ritiene che non abbia più bisogno di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, le chiederà di ridurre gradualmente la dose lungo un periodo di almeno 2 settimane prima di interrompere del tutto il trattamento. Alcuni pazienti che interrompono improvvisamente l’assunzione di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM hanno avuto sintomi come capogiro, sensazioni di formicolio come da punture di spilli ed aghi, disturbi del sonno (sogni intensi, incubi, incapacità di dormire), sensazione di irrequietezza o agitazione, sensazione di ansia, sensazione di sentirsi male (nausea) o di malessere (vomito), tremore (essere barcollanti), mal di testa, sensazione di irritabilità, diarrea, sudorazione eccessiva o vertigine. Di solito questi sintomi non sono gravi e scompaiono entro pochi giorni, ma se lei avverte sintomi che sono fastidiosi deve consultarsi con il medico. Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, si rivolga al medico o al farmacista. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Normalmente questi effetti sono da lievi a moderati e spesso scompaiono dopo poche settimane. Effetti indesiderati molto comuni (che possono verificarsi in più di 10 pazienti su 100 trattati) • Sensazione di malessere (nausea), sonnolenza, mal di testa, capogiro e stipsi.

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Effetti indesiderati comuni (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 100 trattati) • Stanchezza, difficoltà nel prendere sonno, ansia, sensazione di agitazione o sogni anormali. • Capogiro, tremore ed insensibilità, inclusa una sensazione di intorpidimento o di formicolio della

cute. • Diarrea, costipazione, conati (vomito), bruciore di stomaco, accumulo di gas nell'intestino,

dolore allo stomaco. • Tinnito (percezione di un suono nell’orecchio in assenza di uno stimolo sonoro esterno). • Capacità visiva offuscata. • Sentire il cuore che sta battendo nel petto, vampata, aumentata sudorazione, sudorazioni

notturne. • Difficoltà ad avere una erezione, riduzione del desiderio sessuale. • Eruzione cutanea (con prurito). • Dolore muscolare, rigidità muscolare, spasmo muscolare. • Aumento dello sbadiglio. • Mancanza di appetito, perdita di peso. Effetti indesiderati non comuni (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 1.000 trattati) • Infiammazione della gola. • Sensazione di disorientamento, sensazione di sonnolenza, mancanza di motivazione. • Sentire le cose diversamente dal solito, disturbo di attenzione, rigidità, spasmi e movimenti

involontari dei muscoli, contrazione muscolare, alterazione nel modo di camminare. • Scarsa qualità del sonno. • Eruttazione, cattiva digestione, gastroenterite. • Vertigini, dolore all'orecchio. • Infiammazione del fegato che può provocare dolore addominale. • Dilatazione delle pupille (il centro scuro dell’occhio), disturbi della vista. • Accelerazione o irregolarità del battito cardiaco. • Problemi di natura sessuale, incluso cambiamenti nell’eiaculazione, orgasmo. • Cicli mestruali anormali, inclusi cicli mestruali abbondanti o prolungati. • Reazioni allergiche, aumentata tendenza a sviluppare lividi, vescicole o sensibilità alla luce

solare. • Aumento della pressione sanguigna, sensazione di freddo alle dita delle mani e/o dei piedi,

sensazione di capogiro (soprattutto nell’alzarsi in piedi troppo velocemente), sudorazioni fredde, tremito o svenimento.

• Aumentato livello di zucchero nel sangue. • Necessità di urinare più del normale, necessità di urinare durante la notte, difficoltà od incapacità

ad urinare o riduzione del flusso urinario. • Digrignamento dei denti, sensazione di caldo/freddo, sete, sensazione di costrizione alla gola,

emorragie nasali. • Aumento di peso. Effetti indesiderati rari (che possono verificarsi da 1 a 10 pazienti su 10.000 trattati) • Diminuzione di attività della ghiandola tiroide. • Disidratazione. • Mania (un disturbo caratterizzato da sintomi come l'iperattività, pensieri che si rincorrono e

diminuito bisogno di dormire). • Alito cattivo. • Aumentata pressione all’interno dell’occhio. • Sintomi della menopausa. • Contrazione della muscolatura della bocca. • Aumentato livello di colesterolo nel sangue, bassi livelli di sodio nel sangue (i sintomi sono una

sensazione di stare per vomitare e malessere con debolezza muscolare o sentirsi confusi), sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

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Altri possibili effetti indesiderati • Allucinazioni, pensieri suicidari, comportamento aggressivo e ira. • Una sensazione di irrequietezza o un’incapacità a stare seduto o rimanere fermo, “Sindrome

serotoninergica” (una rara reazione che può provocare sensazioni di grande felicità, sonnolenza, goffaggine, irrequietezza, sensazione di ubriachezza, febbre, sudorazione o rigidità muscolare), crisi convulsive.

• Presenza di sangue di colore rosso vivo nelle feci, emissione di sangue con il vomito, o presenza di feci di colore nero come il catrame.

• Odore alterato delle urine. • Dolore toracico. • Colorazione gialla della cute (ittero), insufficienza epatica, Sindrome di Stevens-Johnson,

rigonfiamento improvviso della cute o della mucosa (angioedema). Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Tenere DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non usi DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione. Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM Il principio attivo è duloxetina. Ogni capsula contiene 30 o 60 mg di duloxetina (come cloridrato). Gli eccipienti sono: Contenuto della capsula: ipromellosa, ipromellosa acetato succinato, saccarosio, granuli di zucchero, talco, biossido di titanio (E171), trietilcitrato. Involucro della capsula: gelatina, sodio laurilsolfato, biossido di titanio (E171), indigo carmine (E132), ferro ossido giallo (E172) (solo per i 60 mg) ed inchiostro verde commestibile (30 mg) oppure inchiostro bianco commestibile (60 mg). Inchiostro verde commestibile: ferro ossido sintetico nero (E172), ferro ossido sintetico giallo (E172), glicole propilenico, shellac. Inchiostro bianco commestibile: biossido di titanio (E171), glicole propilenico, shellac, povidone. Descrizione dell’aspetto di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM e contenuto della confezione DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è una capsula rigida gastroresistente. Ogni capsula di DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM contiene granuli di duloxetina cloridrato con un rivestimento per proteggerli dall’acidità dello stomaco. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM è disponibile in due concentrazioni: 30 e 60 mg. La capsula da 30 mg ha un corpo di colore bianco opaco, con stampato ‘30 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9543’. La capsula da 60 mg ha un corpo di colore verde opaco, con stampato ‘60 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9542’.

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DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 30 mg è disponibile in confezioni da 7, 28 e 98 capsule. DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM 60 mg è disponibile in confezioni da 28 e 98 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e Produttore Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania Produttore: Lilly S.A., Avda. De la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spagna.

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Per ulteriori informazioni su DULOXETINE BOEHRINGER INGELHEIM, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 27 73 33 11

Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +36 1 224 7120

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: + 42 02 34 65 51 11

Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 30 6 02 59 14

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 69 50 50 83 09

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: + 37 2 60 80 940

Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105 0

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Τηλ: +30 210 89 06 300

Polska Eli Lilly Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 224403300

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda Tel: +351 21 313 53 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf. Tel: +354 553 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma Tel.: +421 2 5341 8445

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: + 39 02 535 51

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 310 2800

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Tel: +37 167 24 00 68

United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 (0) 1256 315999

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Tel.: +370 37 47 39 22

Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.

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