ALLEGATO I LISTA DEI NOMI, DELLA FORMA...

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ALLEGATO I

LISTA DEI NOMI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DELLE CONCENTRAZIONI, DELPRODOTTO MEDICINALE, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL POSTULANTE /

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO, DELLACONFEZIONE E DELLA GRANDEZZA DELLA CONFEZIONE NEGLI STATI MEMBRI

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Statomembro

Titolare dell'autorizzazioneall’immissione in commercio

Nomeinventato

Concentrazione Formafarmaceutica

Via disomministrazione

Confezione Contenuto Grandezzadellaconfezione

RU Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RW,RU

DacarbazinaFaulding

100 mg Polvere persoluzioneiniettabile

Uso endovenoso Flacone,vetro,ambrato

10 ml 1


DacarbazinaFaulding



20 ml 1


DacarbazinaFaulding



100 ml 1

Francia Faulding Pharmaceuticals SA93 Rue de Magenta92600 AsnieresFrancia

DacarbazinaFaulding



10 ml 1


DacarbazinaFaulding



20 ml 1


DacarbazinaFaulding



100 ml 1

Spagna Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RW,RU

DacarbazinaFaulding



10 ml 1

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Statomembro

Titolare dell'autorizzazioneall’immissione in commercio

Nomeinventato

Concentrazione Formafarmaceutica

Via disomministrazione

Confezione Contenuto Grandezzadellaconfezione


DacarbazinaFaulding



20 ml 1


DacarbazinaFaulding



100 ml 1

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ALLEGATO II

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE

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CONCLUSIONI SCIENTIFICHE

RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DELLA DACARBAZINAPOLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE (cfr. allegato I)

Incertezze sulla qualità del principio attivo

Relativamente alla valutazione della qualità del principio attivo, sembra che vi sia stato un malinteso sullaprocedura del drug master file europeo (EDMF) in merito ai nomi dei produttori e dei titolari del DMF.Il CPMP ritiene ora che la SAPEC, titolare dell’EDMF, abbia due produttori della sua materia primaDACARBAZINA: ROHNER (produttore iniziale) e AMCIS (nuovo produttore). Il secondo produttore èstato introdotto mediante una variazione di tipo I ed è stato accettato dallo Stato membro di riferimento.Come accennato nel dossier, il processo produttivo non è stato modificato (dichiarazione del 25 giugno1999 della ditta Cerbios-Pharma, Sapec, versione 2.2 del DMF). Sembra che l’EDMF francese non siastato aggiornato con l’aggiunta della Sapec; ossia sembra che la Sapec non abbia inviato sistematicamentealle autorità francesi i supplementi della parte Richiedenti del DMF.

Vi era inoltre una questione concernente l’introduzione di un nuovo metodo di HPLC per analizzare leimpurità presenti nel principio attivo da parte del titolare del DMF (Sapec) nel suo supplemento del DMFin data 18 luglio 2001.Poiché la Faulding acconsente ad analizzare il principio attivo secondo il metodo della Farmacopeabritannica (BP) e ad introdurre successivamente il nuovo metodo per mezzo di una variazione, il problemaè da considerarsi risolto.

Incertezze sulla qualità del prodotto finito

Le riserve concernenti la qualità del prodotto finito si incentrano sui metodi analitici usati per le impurità.La procedura analitica proposta per il test del 2-azaipoxantone e delle sostanze collegate è molto simile almetodo della BP ed è stata sottoposta a validazione ed a validazione incrociata. Relativamenteall’eluizione potenziale delle impurità nel volume vuoto, le obiezioni della Francia non indicano qualisono le presunte impurità. Nel corso della validazione, la Faulding ha dimostrato che i picchicromatografici eluiscono prima che 2-azaipoxantone si separi dagli eccipienti e/o dal mezzo didissoluzione. Lo stesso ragionamento vale per 5-aminoimidazolo-4-carbossamide.Il problema è quindi risolto.

Infine, vi era l’obiezione che nessun prodotto finito pare essere stato fabbricato con il concorso di tutti ifornitori del principio attivo citati nel dossier. La Faulding ritiene che l’approvazione di queste domandedi autorizzazione all’immissione in commercio, con Amcis AG come sito di produzione alternativo dellamateria prima, non debba far nascere preoccupazioni circa eventuali rischi per la salute pubblica, benchéfinora non sia stato fabbricato nessun prodotto finito utilizzando il materiale della Amcis.Come già chiarito durante la fase di domanda e risposta della procedura di mutuo riconoscimento (MRP),il sito di produzione dell’Amcis del principio attivo della dacarbazina è stato aggiunto all’autorizzazioneall’immissione in commercio nello Stato membro di riferimento mediante una variazione di tipo I, che èstata approvata nel marzo 2000 a seguito della consegna di un supplemento del DMF della Sapec(supplemento datato 30 giugno 1999; cfr. appendice 1 del dossier originario).Il CPMP ha ritenuto soddisfacente la risposta della Faulding.La materia prima della dacarbazina proveniente dai due produttori presenta caratteristiche identiche e leproprietà chimico-fisiche non sono critiche per questo tipo di dosaggio (soluzione iniettabile). Non si èritenuta necessaria la presentazione dei risultati di analisi condotte su lotti di soluzioni iniettabili, preparatecon il materiale della AMCIS, prima dell’autorizzazione.

Pertanto, tutte le principali incertezze sulla qualità che hanno condotto all’arbitrato sono state eliminate.

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Il rapporto beneficio/rischio di questo prodotto è sempre favorevole e rimane invariato alla fine dellapresente procedura di arbitrato.Poiché le obiezioni e le questioni in arbitrato interessavano unicamente la qualità farmaceutica senzaconseguenze sul riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC), non si è ritenuto necessario modificarel’ultima versione dell’SPC presentata il 90° giorno della procedura di mutuo riconoscimento. Si è quindiadottato questo SPC del ‘90° giorno’ come allegato III del parere del CPMP.

Il CPMP, tenuto conto:

- della relazione di valutazione MRP dello Stato membro di riferimento,- delle questioni oggetto dell'arbitrato,- delle risposte scritte fornite dalla ditta,- della relazione di valutazione del relatore/corelatore su queste risposte,- dei commenti dei membri del CPMP,

ha concluso che le obiezioni sollevate dalla Francia sono state chiarite dalle dichiarazioni scritte delrichiedente nel corso della presente procedura di arbitrato e non precludono la concessionedell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Al momento dell’emissione del parere del CPMP permanevano alcune incertezze minori sulla qualità,prive di incidenza sul bilancio beneficio/rischio del prodotto. Pertanto, il CPMP ha deciso di considerarlecome condizioni (cfr. allegato IV) senza che rappresentino un impedimento ad un parere favorevole.

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ALLEGATO III

ULTIMO RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO COME

CONVENUTO CON IL MRFG DURANTE LA PROCEDURA DI MUTUORICONOSCIMENTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Dacarbazina Faulding 100 mg polvere per soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flacone monouso contiene 100 mg di dacarbazina.

Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 10 mg di dacarbazina.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere di colore bianco o giallo chiaro o tampone.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

La dacarbazina è indicata per il trattamento di pazienti con melanoma maligno metastatico.

Ulteriori indicazioni per la dacarbazina come parte di chemioterapia combinata sono:Morbo di HodgkinSarcomi dei tessuti molli in fase avanzata negli adulti (ad eccezione del mesotelioma e delsarcoma di Kaposi)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Dosaggio

Possono essere utilizzati i seguenti regimi.

Melanoma maligno

La dacarbazina può essere somministrata come agente singolo in dosi da 200-250 mg/m2 disuperficie corporea/die mediante iniezione e.v. per cinque giorni ogni tre settimane.In alternativa a un’iniezione mediante bolo endovenoso, la dacarbazina può esseresomministrata come infusione a breve termine (per 15-30 minuti).È inoltre possibile somministrare 850 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1 e quindi unavolta ogni tre settimane mediante infusione endovenosa.

Morbo di Hodgkin

La dacarbazina viene somministrata in dose giornaliera e.v. di 375 mg/m2 di superficie corporeaal giorno 1 e al giorno 15 in combinazione con doxorubicina, bleomicina e vinblastina per ogniciclo di regime ABVD.

Sarcoma dei tessuti molli negli adulti

Per i sarcomi dei tessuti molli negli adulti la dacarbazina viene somministrata in dosi e.v.giornaliere di 250 mg/m2 di superficie corporea (giorni 1-5) in combinazione con doxorubicinaogni 3 settimane (regime ADIC).

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Durante il trattamento con la dacarbazina è necessario effettuare frequenti monitoraggi dellaconta delle cellule ematiche e monitoraggi della funzionalità epatica e renale. Poiché èfrequente l’occorrenza di reazioni gastrointestinali, è consigliabile ricorrere a misureantiemetiche e coadiuvanti. Evitando di assumere cibo per 4-6 ore precedentemente altrattamento si può ridurre la gravità della nausea e dei vomiti che si verificano nella maggiorparte dei pazienti, particolarmente durante i primi due giorni di trattamento.

Poiché si possono verificare disturbi gastrointestinali ed ematologici è necessario effettuare unavalutazione estremamente attenta del rapporto rischio/beneficio prima di qualsiasi corso diterapia con dacarbazina.

Durata della terapia

Il medico curante deve decidere caso per caso in merito alla durata della terapia tenendo contodel tipo e dello stadio della malattia in corso, della terapia combinata somministrata e dellarisposta agli effetti avversi della dacarbazina. Nel morbo di Hodgkin, i cicli raccomandati per lasomministrazione della combinazione polichemioterapica ABVD sono compresi fra i 3 e gli 8cicli di terapia in base allo stadio della malattia e alla risposta al trattamento. Nel melanomamaligno metastatico e nel sarcoma dei tessuti in stadio avanzato, la durata del trattamentodipende dall’efficacia e dalla tollerabilità nel singolo paziente.

Pazienti con insufficienza renale/epatica:

Se esiste solo un’insufficienza renale o epatica da lieve a moderata, di solito non è necessariauna riduzione della dose. In pazienti con disfunzione sia renale che epatica, l’eliminazione delladacarbazina è prolungata. Tuttavia, non è possibile allo stato attuale fornire raccomandazionivalidate sulle riduzioni del dosaggio.

Pazienti anziani:

Poiché l’esperienza disponibile riguardo all’uso in pazienti anziani è limitata, non è possibilefornire speciali precauzioni d’impiego in pazienti anziani.

Somministrazione

La dacarbazina deve essere somministrata esclusivamente da medici specialisti in oncologia oematologia.

Se si verifica stravaso, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente.

La dacarbazina è fotosensibile. Tutte le soluzioni ricostituite devono essere adeguatamentetenute al riparo dalla luce durante la somministrazione (set per infusione resistente alla luce).

Somministrazione solo per via endovenosa.

Le fiale di dacarbazina da 100 mg e 200 mg devono essere ricostituite rispettivamente con 9,9ml e 19,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili BP. Le soluzioni così ottenute contengonol’equivalente di 10 mg/ml di dacarbazina e hanno un pH compreso tra 3 e 4. La soluzione cosìottenuta è ipoosmolare e pertanto deve essere somministrata mediante iniezione endovenosalenta per uno o due minuti (massimo).

Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125–250 ml diDestrosio in soluzione iniettabile BP al 5% o Sodio cloruro in soluzione iniettabile BP allo 0,9%e somministrata mediante infusione endovenosa per 15–30 minuti.

Le dosi fino a 200 mg/m2 possono essere somministrate mediante iniezione endovenosa lenta.Dosi maggiori (fra i 200 e gli 850 mg/m2) devono essere somministrate per infusione e.v. per15-30 minuti.

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Istruzioni per la manipolazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personaletecnico qualificato con conoscenza dei medicinali impiegati, in condizioni che garantiscano lasalvaguardia dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale che manipola imedicinali. È necessaria un’area di preparazione specificamente designata a tale utilizzo in cui èvietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere provvisto di opportuni strumenti per la manipolazione, in particolarecamici a maniche lunghe, mascherine di protezione, cuffie contenitive per i capelli, occhialiprotettivi, guanti sterili monouso, telini di protezione per l’area di lavoro e sacche per la raccoltadi rifiuti.

Escreti e vomito devono essere manipolati con attenzione.

Alle donne gravide deve essere comunicata la necessità di evitare la manipolazione di agenticitotossici.

I contenitori danneggiati devono essere considerati alla stessa stregua di rifiuti contaminati etrattati come tali. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidiopportunamente etichettati.

4.3 Controindicazioni

Questo medicinale È CONTROINDICATO nei seguenti casi:

Pazienti che abbiano già manifestato ipersensibilità alla dacarbazinaPazienti con gravi disfunzioni epatiche o renaliGravidanza ed allattamentoIn combinazione con vaccino contro la febbre gialla, fenitoina ad uso profilattico e vaccini viviattenuati (vedere 4.5, Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione)

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze

La depressione emopoietica è l’effetto collaterale tossico più comune della dacarbazina einteressa principalmente i leucociti e le piastrine, sebbene talora si possa verificare una lieveanemia. La leucopenia e la trombocitopenia possono essere sufficientemente gravi da provocareil decesso.

La possibilità di depressione del midollo osseo richiede un attento monitoraggio dei livelli diglobuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Tale tossicità può richiedere la temporaneasospensione o la cessazione della terapia.

Sono stati riportati casi di tossicità epatica, accompagnata da trombosi della vena porta e danecrosi epatocellulare con esito fatale. L’incidenza di tali reazioni è stata bassa. Questa tossicitàè stata osservata principalmente quando la dacarbazina è stata somministrata in concomitanzacon altri agenti antineoplastici; tuttavia, è stata riportata anche in alcuni pazienti trattati solo condacarbazina. Pertanto è necessario il monitoraggio frequente delle dimensioni del fegato, dellafunzionalità e della conta delle cellule ematiche (particolarmente degli acidofili) (vedere sezione4.8).

Si raccomanda inoltre che la dacarbazina sia somministrata da medici esperti nell’uso di terapiacitotossica. Devono essere disponibili strutture di laboratorio per il monitoraggio del sangue.

Il farmaco può produrre tossicità ematologica o epatica grave e talora fatale, e gravi reazionigastrointestinali e deve essere somministrato a pazienti preferibilmente all’interno della struttura

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ospedaliera, dove possono essere tenuti sotto frequente controllo durante e dopo la terapia, inparticolare per quanto riguarda la tossicità midollare (emopoietica).

Precauzioni d’impiego

È necessario evitare farmaci epatotossici e alcool durante la chemioterapia.

La somministrazione di un antiemetico può inoltre ridurre la gravità degli effettigastrointestinali.

Alterazione della funzionalità renale ed epatica: vedere dosaggio in casi di alterazione dellafunzionalità renale ed epatica.

In caso di stravaso, possono verificarsi danni ai tessuti e dolore intenso.

È necessario fare attenzione per evitare il contatto con la pelle e con gli occhi quando siricostituisce o si somministra la dacarbazina.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni a tutti i citotossici

A causa dell’aumento del rischio trombotico in caso di neoplasie, l’utilizzo di trattamentoanticoagulante è frequente. L’elevata variabilità individuale della coagulabilità durante lemalattie, e l’eventualità di interazione fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumoralerichiedono, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento dellafrequenza dei monitoraggi INR.

Associazioni controindicate

� Fenitoina (ad uso profilattico – effetto convulsivante). Rischio di aggravamento delleconvulsioni in seguito alla diminuzione dell’assorbimento digestivo della fenitoina ad operadi un farmaco citotossico.

� Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica sistemica fatale.

Associazioni sconsigliate

� Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica con possibile esito fatale. Tale rischiorisulta aumentato in soggetti che siano già immunodepressi a causa della malattia in corso.

Se esiste, utilizzare un vaccino inattivato (poliomielite).

Associazioni che necessitano di precauzioni d’impiego

� Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni in seguito alla diminuzionedell’assorbimento digestivo della fenitoina ad opera di un farmaco citotossico.Somministrare temporaneamente una benzodiazepina anticonvulsivante.

Associazioni da valutare con attenzione

Ciclosporina (e, conseguentemente, Tacrolimo): Eccessiva immunosoppressione con rischio dilinfoproliferazione.

Interazioni specifiche della dacarbazina (dosaggio elevato) per cui sono necessarie precauzionid’impiego

Fotemustina: può provocare tossicità polmonare acuta (sindrome da difficoltà respiratoria degliadulti). Fotemustina e dacarbazina non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente.

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La dacarbazina deve essere somministrata per una settimana dopo la somministrazione difotemustina.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Misure contraccettive

Si consiglia l’adozione di misure contraccettive negli uomini durante la terapia e per tre mesidopo la sua sospensione.Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per la dacarbazina non sono disponibili dati clinici sul rischio in gravidanza. Studi negli animalihanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gliesseri umani.La dacarbazina è controindicata durante la gravidanza (vedere sezione 4.3).

Allattamento

La dacarbazina è controindicata durante l’allattamento (vedere sezione 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La dacarbazina può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in caso dinausea e vomito o provocare rare reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

4.8 Effetti indesiderati

Reazioni comuni

Gli effetti collaterali più frequenti sono anoressia, nausea e vomito. Il vomito può durare per 1-12 ore. Raramente nausea e vomito intrattabili hanno reso necessaria la sospensione dellaterapia. La diarrea è un effetto collaterale più raro della terapia a base di dacarbazina.

Sul piano ematologico: depressione del midollo osseo, leucocitopenia, trombocitopenia eoccasionalmente anemia (vedere sezione 4.4).

Reazioni meno comuni:

Cardiovascolari: Rossore localizzato al volto

Dermatologiche: Eruzione cutanea transitoria, alopecia.

Generali: Raramente in alcuni pazienti si è verificata una sindrome simil-influenzale con febbre, mialgie e malessere. Questa sindrome,che di solito si verifica dopo la somministrazione di elevate dosisingole e approssimativamente sette giorni dopo il trattamentocon dacarbazina e dura 7-21 giorni, può verificarsi nuovamentecon trattamenti successivi. Si ritiene che la flebite e alcunereazioni sistemiche avverse siano dovute alla formazione diprodotti di fotodegradazione.

Epatiche: Aumento delle transaminasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina,LDH. I livelli di solito ritornano nella norma entro duesettimane; tossicità epatica accompagnata da trombosi dellavena porta e necrosi epatica (sindrome di Budd-Chiari) conesito fatale.

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Renali: Alterazione della funzionalità renale con aumento dei livelli dicreatinina e urea nel sangue.

A carico delsistema nervoso: Obnubilamento, convulsioni, mal di testa, parestesia facciale,

confusione, malessere e letargia.

Molto raramente può verificarsi anafilassi (eritema, esantema maculopapulare od orticaria) inseguito alla somministrazione di dacarbazina.

Raramente possono verificarsi reazioni di fotosensibilità.

4.9 Sovradosaggio

Inizialmente la principale complicanza dovuta a sovradosaggio è una grave depressione delmidollo osseo; successivamente si può manifestare aplasia del midollo osseo che può essereritardata di una o due settimane.

Il tempo necessario alla comparsa dei livelli più bassi (nadir) dei leucociti e dei trombociti puòessere di quattro settimane. Anche se solo si sospetta il sovradosaggio, è essenziale effettuare unattento monitoraggio ematologico a lungo termine e possono essere necessarie misurecoadiuvanti, per esempio trasfusioni specifiche per la depressione del midollo osseo. Non ènoto un antidoto per il sovradosaggio di dacarbazina. Pertanto, è necessario fare estremaattenzione per evitare il sovradosaggio di questo farmaco.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: L01AX04

La dacarbazina è un imidazolo dimetiltriazene con attività riproducibile in pazienti conmelanoma metastatico. La struttura della dacarbazina ha una notevole somiglianza con ilmetabolita 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) che viene convertito in acido inosinicodagli enzimi coinvolti nella sintesi delle purine.

Pertanto si è pensato inizialmente che la dacarbazina agisse come antimetabolita inibendo ilmetabolismo delle purine e la sintesi dell’acido nucleico. Tuttavia la somiglianza della strutturaè di scarsa rilevanza poiché la dacarbazina viene in gran parte metabolizzata dal sistemacitocromo P450 nel fegato dalla reazione di N-demetilazione. Quindi il derivato di monometilesi scinde spontaneamente per rilasciare AIC e un composto intermedio, probabilmentediazometano, che si decompone fino a produrre lo ione di metilcarbonio. Questo ione si attaccaai gruppi nucleofili sugli acidi nucleici e altre macromolecole, in tal modo fungendo da agentealchilante. La posizione -7 della guanina sul DNA è particolarmente suscettibile di alchilazione.

Si ritiene che la dacarbazina si comporti da agente alchilante nell’uomo. Essa interferisce con lasintesi di DNA, RNA e delle proteine ma la sua citotossicità non è specifica per qualsiasi fasedel ciclo cellulare. In generale, è molto efficace nell’inibizione della sintesi di RNA. Ladacarbazina distrugge lentamente le cellule e non è stata rilevata alcuna azioneimmunosoppressiva nell’uomo. Non esistono studi sistemici sugli effetti dose-risposta ma unrapporto aneddotico ha suggerito che può esistere una maggiore possibilità di rispostaall’aumentare della dose.

La dacarbazina subisce una fotodegradazione spontanea alla luce, decomponendosi in 5-diazoimidazolo-4-carbossamide e dimetilamina. Il 5-diazoimidazolo-4-carbossamide puòattaccare i gruppi nucleofili di DNA e subisce inoltre un rimodellamento strutturale andando aformare la 2-azaipoxantina. Tuttavia, i prodotti della fotodegradazione della dacarbazinaprobabilmente non contribuiscono in maniera rilevante alla sua citotossicità, sebbene possano

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essere implicati nella comparsa di dolore bruciante a livello topico durante iniezioneendovenosa e di eventi sistemici associati al farmaco.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il volume di distribuzione della dacarbazina supera il contenuto di acqua del corpo umano,suggerendo la sua localizzazione in alcuni tessuti corporei, verosimilmente nel fegato. Ladacarbazina è solo debolmente (approssimativamente al 5%) legata alle proteine plasmatiche.La sua emivita plasmatica in seguito a somministrazione endovenosa è approssimativamente di35 minuti. In studi su animali, circa il 46% della dose radio-marcata veniva rilevata nelle urinedopo sei ore. Di questo 46%, quasi la metà era dacarbazina immutata e una quantità simile eraaminoimidazolo carbossamide, un suo metabolita. La dacarbazina è soggetta a secrezionetubulare renale anziché a filtrazione glomerulare.

La dacarbazina attraversa la barriera ematoencefalica in misura limitata; è stato riportato che leconcentrazioni di CSF sono circa il 14% delle concentrazioni plasmatiche. Non è noto se ladacarbazina attraversi la placenta o passi nel latte materno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

A causa delle sue proprietà farmacodinamiche, la dacarbazina manifesta effetti mutageni,cancerogeni e teratogeni rilevabili in sistemi di test sperimentali.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato, mannitolo e idrossido di sodio.

6.2 Incompatibilità

La dacarbazina è incompatibile con cortisolo sodio succinato in soluzione, e formaimmediatamente un precipitato. È inoltre incompatibile con L-cisteina e bicarbonato di sodio.

È stato riportato che la dacarbazina è incompatibile con l’eparina, sebbene soltanto in soluzioniconcentrate (25 mg/ml).

La dacarbazina non deve essere miscelata con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionatinella sezione 6.6.

6.3 Periodo di validità

Durata: 36 mesi

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Tenere la fiala nell’imballaggio esterno.

Le soluzioni ricostituite e diluite devono essere tenute al riparo dalla luce.

Stabilità fisica e chimica in corso di utilizzo:Precauzioni per la conservazione

Soluzione ricostituita 96 ore a 2-8 �C

Ulteriormente diluita con destrosioal 5% o sodio cloruro allo 0,9% 24 ore a 2-8 �C

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Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se nonviene utilizzato immediatamente, tempi e condizioni di conservazione in corso di utilizzo primadell’uso sono responsabilità dell’utente e non devono essere superiori a 24 ore a unatemperatura compresa fra 2 �C e 8 �C, a meno che la ricostituzione o la diluizione non abbianoavuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Chiusura di gomma per liofilizzati da 20 mm di Tipo West 1 1816 S87J.

Fiale di vetro ambrato di Tipo I da 10 ml con o senza rivestimento retrattile Onco-TainTM.

Tappo di alluminio e protezione con cappuccio in plastica.

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione e per lo smaltimento

Linee guida per la manipolazione di agenti citotossici

La manipolazione di questo agente citotossico da parte del personale medico e infermieristicorichiede ogni precauzione per garantire la protezione del manipolatore e dell’ambiente che locirconda (vedere sezione 4.2: Posologia e modo di somministrazione).

In caso di contatto del medicinale con gli occhi, lavare accuratamente gli occhi con acqua. Se lasostanza viene versata accidentalmente sulla pelle, lavare la zona interessata con abbondanteacqua e con un sapone neutro. Risciacquare accuratamente.

Prima della somministrazione, la soluzione iniettabile deve essere esaminata visivamente perrilevare la possibile presenza di discolorazione.

Linee guida per la preparazione

Tutte le operazioni come la ricostituzione devono essere effettuate esclusivamente in condizioniasettiche in un locale o in un laboratorio specificamente adibito alla preparazione di citotossici.

Le soluzioni di dacarbazina devono essere preparate immediatamente prima dell’impiego.Prima della somministrazione, la soluzione iniettabile deve essere esaminata visivamente perrilevare la possibile presenza di discolorazione. La dacarbazina è fotosensibile, e l’esposizionealla luce provoca un’alterazione del colore da giallo chiaro a rosa. Il prodotto non deve essereutilizzato se appare di colore rosa.

Trasferire asetticamente la quantità necessaria di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala eagitare fino ad ottenere una soluzione, che deve essere chiara, incolore e libera da particellevisibili. La soluzione risultante deve essere iniettata per via endovenosa per uno fino a unmassimo di due minuti.

Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125-250 ml didestrosio in soluzione iniettabile al 5% o sodio cloruro in soluzione iniettabile allo 0,9% esomministrata mediante infusione endovenosa per 15-30 minuti. Durante la somministrazione,il set per infusione deve essere tenuto al riparo dalla luce solare per esempio utilizzando set perinfusione in PVC resistente alla luce. Se si utilizzano set per infusione normali, questi devonoessere coperti per tenerli al riparo dalla luce.

Smaltimento

Le fiale, i materiali che sono stati utilizzati per la diluizione e qualsiasi altro materialecontaminato devono essere riposti in una busta di plastica robusta o altro contenitore impervio equindi inceneriti.

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7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Faulding Pharmaceuticals PlcQueenswayRoyal Leamington SpaWarwickshire CV31 3RWRU

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

PL 04515/0091

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Ulteriori indicazioni per la dacarbazina come parte di chemioterapia combinata sono:Morbo di HodgkinSarcomi dei tessuti molli in fase avanzata negli adulti (ad eccezione del mesotelioma e delsarcoma di Kaposi)


Dosaggio


Melanoma maligno

La dacarbazina può essere somministrata come agente singolo in dosi da 200-250 mg/m2 disuperficie corporea/die mediante iniezione e.v. per cinque giorni ogni tre settimane.In alternativa a un’iniezione mediante bolo endovenoso, la dacarbazina può esseresomministrata come infusione a breve termine (per 15-30 minuti).È inoltre possibile somministrare 850 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1 e quindi unavolta ogni tre settimane mediante infusione endovenosa.

Morbo di Hodgkin

La dacarbazina viene somministrata in dose giornaliera e.v. di 375 mg/m2 di superficie corporeaal giorno 1 e al giorno 15 in combinazione con doxorubicina, bleomicina e vinblastina per ogniciclo di regime ABVD.


Per i sarcomi dei tessuti molli negli adulti la dacarbazina viene somministrata in dosi e.v.giornaliere di 250 mg/m2 di superficie corporea (giorni 1-5) in combinazione con doxorubicinaogni 3 settimane (regime ADIC).

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Durante il trattamento con la dacarbazina è necessario effettuare frequenti monitoraggi dellaconta delle cellule ematiche e monitoraggi della funzionalità epatica e renale. Poiché èfrequente l’occorrenza di reazioni gastrointestinali, è consigliabile ricorrere a misureantiemetiche e coadiuvanti. Evitando di assumere cibo per 4-6 ore precedentemente altrattamento si può ridurre la gravità della nausea e dei vomiti che si verificano nella maggiorparte dei pazienti, particolarmente durante i primi due giorni di trattamento.

Poiché si possono verificare disturbi gastrointestinali ed ematologici è necessario effettuare unavalutazione estremamente attenta del rapporto rischio/beneficio prima di qualsiasi corso diterapia con dacarbazina.


Il medico curante deve decidere caso per caso in merito alla durata della terapia tenendo contodel tipo e dello stadio della malattia in corso, della terapia combinata somministrata e dellarisposta agli effetti avversi della dacarbazina. Nel morbo di Hodgkin, i cicli raccomandati per lasomministrazione della combinazione polichemioterapica ABVD sono compresi fra i 3 e gli 8cicli di terapia in base allo stadio della malattia e alla risposta al trattamento. Nel melanomamaligno metastatico e nel sarcoma dei tessuti in stadio avanzato, la durata del trattamentodipende dall’efficacia e dalla tollerabilità nel singolo paziente.


Se esiste solo un’insufficienza renale o epatica da lieve a moderata, di solito non è necessariauna riduzione della dose. In pazienti con disfunzione sia renale che epatica, l’eliminazione delladacarbazina è prolungata. Tuttavia, non è possibile allo stato attuale fornire raccomandazionivalidate sulle riduzioni del dosaggio.

Pazienti anziani:


Somministrazione



La dacarbazina è fotosensibile. Tutte le soluzioni ricostituite devono essere adeguatamentetenute al riparo dalla luce durante la somministrazione (set per infusione resistente alla luce).


Le fiale di dacarbazina da 100 mg e 200 mg devono essere ricostituite rispettivamente con 9,9ml e 19,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili BP. Le soluzioni così ottenute contengonol’equivalente di 10 mg/ml di dacarbazina e hanno un pH compreso tra 3 e 4. La soluzione cosìottenuta è ipoosmolare e pertanto deve essere somministrata mediante iniezione endovenosalenta per uno o due minuti (massimo).

Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125–250 ml diDestrosio in soluzione iniettabile BP al 5% o Sodio cloruro in soluzione iniettabile BP allo 0,9%e somministrata mediante infusione endovenosa per 15–30 minuti.

Le dosi fino a 200 mg/m2 possono essere somministrate mediante iniezione endovenosa lenta.Dosi maggiori (fra i 200 e gli 850 mg/m2) devono essere somministrate per infusione e.v. per15-30 minuti.

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La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personaletecnico qualificato con conoscenza dei medicinali impiegati, in condizioni che garantiscano lasalvaguardia dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale che manipola imedicinali. È necessaria un’area di preparazione specificamente designata a tale utilizzo in cui èvietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere provvisto di opportuni strumenti per la manipolazione, in particolarecamici a maniche lunghe, mascherine di protezione, cuffie contenitive per i capelli, occhialiprotettivi, guanti sterili monouso, telini di protezione per l’area di lavoro e sacche per la raccoltadi rifiuti.



I contenitori danneggiati devono essere considerati alla stessa stregua di rifiuti contaminati etrattati come tali. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidiopportunamente etichettati.





Avvertenze

La depressione emopoietica è l’effetto collaterale tossico più comune della dacarbazina einteressa principalmente i leucociti e le piastrine, sebbene talora si possa verificare una lieveanemia. La leucopenia e la trombocitopenia possono essere sufficientemente gravi da provocareil decesso.

La possibilità di depressione del midollo osseo richiede un attento monitoraggio dei livelli diglobuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Tale tossicità può richiedere la temporaneasospensione o la cessazione della terapia.

Sono stati riportati casi di tossicità epatica, accompagnata da trombosi della vena porta e danecrosi epatocellulare con esito fatale. L’incidenza di tali reazioni è stata bassa. Questa tossicitàè stata osservata principalmente quando la dacarbazina è stata somministrata in concomitanzacon altri agenti antineoplastici; tuttavia, è stata riportata anche in alcuni pazienti trattati solo condacarbazina. Pertanto è necessario il monitoraggio frequente delle dimensioni del fegato, dellafunzionalità e della conta delle cellule ematiche (particolarmente degli acidofili) (vedere sezione4.8).


Il farmaco può produrre tossicità ematologica o epatica grave e talora fatale, e gravi reazionigastrointestinali e deve essere somministrato a pazienti preferibilmente all’interno della struttura

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ospedaliera, dove possono essere tenuti sotto frequente controllo durante e dopo la terapia, inparticolare per quanto riguarda la tossicità midollare (emopoietica).



La somministrazione di un antiemetico può inoltre ridurre la gravità degli effettigastrointestinali.



È necessario fare attenzione per evitare il contatto con la pelle e con gli occhi quando siricostituisce o si somministra la dacarbazina.



A causa dell’aumento del rischio trombotico in caso di neoplasie, l’utilizzo di trattamentoanticoagulante è frequente. L’elevata variabilità individuale della coagulabilità durante lemalattie, e l’eventualità di interazione fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumoralerichiedono, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento dellafrequenza dei monitoraggi INR.


� Fenitoina (ad uso profilattico – effetto convulsivante). Rischio di aggravamento delleconvulsioni in seguito alla diminuzione dell’assorbimento digestivo della fenitoina ad operadi un farmaco citotossico.



� Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica con possibile esito fatale. Tale rischiorisulta aumentato in soggetti che siano già immunodepressi a causa della malattia in corso.



� Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni in seguito alla diminuzionedell’assorbimento digestivo della fenitoina ad opera di un farmaco citotossico.Somministrare temporaneamente una benzodiazepina anticonvulsivante.




Fotemustina: può provocare tossicità polmonare acuta (sindrome da difficoltà respiratoria degliadulti). Fotemustina e dacarbazina non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente.

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La dacarbazina deve essere somministrata per una settimana dopo la somministrazione difotemustina.



Si consiglia l’adozione di misure contraccettive negli uomini durante la terapia e per tre mesidopo la sua sospensione.Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per la dacarbazina non sono disponibili dati clinici sul rischio in gravidanza. Studi negli animalihanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gliesseri umani.La dacarbazina è controindicata durante la gravidanza (vedere sezione 4.3).

Allattamento



La dacarbazina può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in caso dinausea e vomito o provocare rare reazioni avverse a carico del sistema nervoso.


Reazioni comuni

Gli effetti collaterali più frequenti sono anoressia, nausea e vomito. Il vomito può durare per 1-12 ore. Raramente nausea e vomito intrattabili hanno reso necessaria la sospensione dellaterapia. La diarrea è un effetto collaterale più raro della terapia a base di dacarbazina.





Generali: Raramente in alcuni pazienti si è verificata una sindrome simil-influenzale con febbre, mialgie e malessere. Questa sindrome,che di solito si verifica dopo la somministrazione di elevate dosisingole e approssimativamente sette giorni dopo il trattamentocon dacarbazina e dura 7-21 giorni, può verificarsi nuovamentecon trattamenti successivi. Si ritiene che la flebite e alcunereazioni sistemiche avverse siano dovute alla formazione diprodotti di fotodegradazione.

Epatiche: Aumento delle transaminasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina,LDH. I livelli di solito ritornano nella norma entro duesettimane; tossicità epatica accompagnata da trombosi dellavena porta e necrosi epatica (sindrome di Budd-Chiari) conesito fatale.

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4.9 Sovradosaggio

Inizialmente la principale complicanza dovuta a sovradosaggio è una grave depressione delmidollo osseo; successivamente si può manifestare aplasia del midollo osseo che può essereritardata di una o due settimane.

Il tempo necessario alla comparsa dei livelli più bassi (nadir) dei leucociti e dei trombociti puòessere di quattro settimane. Anche se solo si sospetta il sovradosaggio, è essenziale effettuare unattento monitoraggio ematologico a lungo termine e possono essere necessarie misurecoadiuvanti, per esempio trasfusioni specifiche per la depressione del midollo osseo. Non ènoto un antidoto per il sovradosaggio di dacarbazina. Pertanto, è necessario fare estremaattenzione per evitare il sovradosaggio di questo farmaco.



Codice ATC: L01AX04

La dacarbazina è un imidazolo dimetiltriazene con attività riproducibile in pazienti conmelanoma metastatico. La struttura della dacarbazina ha una notevole somiglianza con ilmetabolita 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) che viene convertito in acido inosinicodagli enzimi coinvolti nella sintesi delle purine.

Pertanto si è pensato inizialmente che la dacarbazina agisse come antimetabolita inibendo ilmetabolismo delle purine e la sintesi dell’acido nucleico. Tuttavia la somiglianza della strutturaè di scarsa rilevanza poiché la dacarbazina viene in gran parte metabolizzata dal sistemacitocromo P450 nel fegato dalla reazione di N-demetilazione. Quindi il derivato di monometilesi scinde spontaneamente per rilasciare AIC e un composto intermedio, probabilmentediazometano, che si decompone fino a produrre lo ione di metilcarbonio. Questo ione si attaccaai gruppi nucleofili sugli acidi nucleici e altre macromolecole, in tal modo fungendo da agentealchilante. La posizione -7 della guanina sul DNA è particolarmente suscettibile di alchilazione.

Si ritiene che la dacarbazina si comporti da agente alchilante nell’uomo. Essa interferisce con lasintesi di DNA, RNA e delle proteine ma la sua citotossicità non è specifica per qualsiasi fasedel ciclo cellulare. In generale, è molto efficace nell’inibizione della sintesi di RNA. Ladacarbazina distrugge lentamente le cellule e non è stata rilevata alcuna azioneimmunosoppressiva nell’uomo. Non esistono studi sistemici sugli effetti dose-risposta ma unrapporto aneddotico ha suggerito che può esistere una maggiore possibilità di rispostaall’aumentare della dose.

La dacarbazina subisce una fotodegradazione spontanea alla luce, decomponendosi in 5-diazoimidazolo-4-carbossamide e dimetilamina. Il 5-diazoimidazolo-4-carbossamide puòattaccare i gruppi nucleofili di DNA e subisce inoltre un rimodellamento strutturale andando aformare la 2-azaipoxantina. Tuttavia, i prodotti della fotodegradazione della dacarbazinaprobabilmente non contribuiscono in maniera rilevante alla sua citotossicità, sebbene possano

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essere implicati nella comparsa di dolore bruciante a livello topico durante iniezioneendovenosa e di eventi sistemici associati al farmaco.


Il volume di distribuzione della dacarbazina supera il contenuto di acqua del corpo umano,suggerendo la sua localizzazione in alcuni tessuti corporei, verosimilmente nel fegato. Ladacarbazina è solo debolmente (approssimativamente al 5%) legata alle proteine plasmatiche.La sua emivita plasmatica in seguito a somministrazione endovenosa è approssimativamente di35 minuti. In studi su animali, circa il 46% della dose radio-marcata veniva rilevata nelle urinedopo sei ore. Di questo 46%, quasi la metà era dacarbazina immutata e una quantità simile eraaminoimidazolo carbossamide, un suo metabolita. La dacarbazina è soggetta a secrezionetubulare renale anziché a filtrazione glomerulare.








La dacarbazina è incompatibile con cortisolo sodio succinato in soluzione, e formaimmediatamente un precipitato. È inoltre incompatibile con L-cisteina e bicarbonato di sodio.


La dacarbazina non deve essere miscelata con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionatinella sezione 6.6.


Durata: 36 mesi







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Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se nonviene utilizzato immediatamente, tempi e condizioni di conservazione in corso di utilizzo primadell’uso sono responsabilità dell’utente e non devono essere superiori a 24 ore a unatemperatura compresa fra 2 �C e 8 �C, a meno che la ricostituzione o la diluizione non abbianoavuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.








In caso di contatto del medicinale con gli occhi, lavare accuratamente gli occhi con acqua. Se lasostanza viene versata accidentalmente sulla pelle, lavare la zona interessata con abbondanteacqua e con un sapone neutro. Risciacquare accuratamente.




Le soluzioni di dacarbazina devono essere preparate immediatamente prima dell’impiego.Prima della somministrazione, la soluzione iniettabile deve essere esaminata visivamente perrilevare la possibile presenza di discolorazione. La dacarbazina è fotosensibile, e l’esposizionealla luce provoca un’alterazione del colore da giallo chiaro a rosa. Il prodotto non deve essereutilizzato se appare di colore rosa.

Trasferire asetticamente la quantità necessaria di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala eagitare fino ad ottenere una soluzione, che deve essere chiara, incolore e libera da particellevisibili. La soluzione risultante deve essere iniettata per via endovenosa per uno fino a unmassimo di due minuti.

Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125-250 ml didestrosio in soluzione iniettabile al 5% o sodio cloruro in soluzione iniettabile allo 0,9% esomministrata mediante infusione endovenosa per 15-30 minuti. Durante la somministrazione,il set per infusione deve essere tenuto al riparo dalla luce solare per esempio utilizzando set perinfusione in PVC resistente alla luce. Se si utilizzano set per infusione normali, questi devonoessere coperti per tenerli al riparo dalla luce.

Smaltimento

Le fiale, i materiali che sono stati utilizzati per la diluizione e qualsiasi altro materialecontaminato devono essere riposti in una busta di plastica robusta o altro contenitore impervio equindi inceneriti.

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PL 04515/0092



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Ulteriori indicazioni per la dacarbazina come parte di chemioterapia combinata sono:Morbo di HodgkinSarcomi dei tessuti molli in fase avanzata negli adulti (ad eccezione del mesotelioma e del sarcomadi Kaposi)


Dosaggio


Melanoma maligno

La dacarbazina può essere somministrata come agente singolo in dosi da 200-250 mg/m2 disuperficie corporea/die mediante iniezione e.v. per cinque giorni ogni tre settimane.In alternativa a un’iniezione mediante bolo endovenoso, la dacarbazina può essere somministratacome infusione a breve termine (per 15-30 minuti).È inoltre possibile somministrare 850 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1 e quindi una voltaogni tre settimane mediante infusione endovenosa.

Morbo di Hodgkin

La dacarbazina viene somministrata in dose giornaliera e.v. di 375 mg/m2 di superficie corporea algiorno 1 e al giorno 15 in combinazione con doxorubicina, bleomicina e vinblastina per ogni ciclodi regime ABVD.


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Per i sarcomi dei tessuti molli negli adulti la dacarbazina viene somministrata in dosi e.v.giornaliere di 250 mg/m2 di superficie corporea (giorni 1-5) in combinazione con doxorubicina ogni3 settimane (regime ADIC).

Durante il trattamento con la dacarbazina è necessario effettuare frequenti monitoraggi della contadelle cellule ematiche e monitoraggi della funzionalità epatica e renale. Poiché è frequentel’occorrenza di reazioni gastrointestinali, è consigliabile ricorrere a misure antiemetiche ecoadiuvanti. Evitando di assumere cibo per 4-6 ore precedentemente al trattamento si può ridurre lagravità della nausea e dei vomiti che si verificano nella maggior parte dei pazienti, particolarmentedurante i primi due giorni di trattamento.

Poiché si possono verificare disturbi gastrointestinali ed ematologici è necessario effettuare unavalutazione estremamente attenta del rapporto rischio/beneficio prima di qualsiasi corso di terapiacon dacarbazina.


Il medico curante deve decidere caso per caso in merito alla durata della terapia tenendo conto deltipo e dello stadio della malattia in corso, della terapia combinata somministrata e della risposta aglieffetti avversi della dacarbazina. Nel morbo di Hodgkin, i cicli raccomandati per lasomministrazione della combinazione polichemioterapica ABVD sono compresi fra i 3 e gli 8 ciclidi terapia in base allo stadio della malattia e alla risposta al trattamento. Nel melanoma malignometastatico e nel sarcoma dei tessuti in stadio avanzato, la durata del trattamento dipendedall’efficacia e dalla tollerabilità nel singolo paziente.


Se esiste solo un’insufficienza renale o epatica da lieve a moderata, di solito non è necessaria unariduzione della dose. In pazienti con disfunzione sia renale che epatica, l’eliminazione delladacarbazina è prolungata. Tuttavia, non è possibile allo stato attuale fornire raccomandazionivalidate sulle riduzioni del dosaggio.

Pazienti anziani:


Somministrazione



La dacarbazina è fotosensibile. Tutte le soluzioni ricostituite devono essere adeguatamente tenute alriparo dalla luce durante la somministrazione (set per infusione resistente alla luce).


Le fiale di dacarbazina da 100 mg e 200 mg devono essere ricostituite rispettivamente con 9,9 ml e19,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili BP. Le soluzioni così ottenute contengonol’equivalente di 10 mg/ml di dacarbazina e hanno un pH compreso tra 3 e 4. La soluzione cosìottenuta è ipoosmolare e pertanto deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa lentaper uno o due minuti (massimo).

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Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125–250 ml di Destrosioin soluzione iniettabile BP al 5% o Sodio cloruro in soluzione iniettabile BP allo 0,9% esomministrata mediante infusione endovenosa per 15–30 minuti.

Le dosi fino a 200 mg/m2 possono essere somministrate mediante iniezione endovenosa lenta. Dosimaggiori (fra i 200 e gli 850 mg/m2) devono essere somministrate per infusione e.v. per 15-30minuti.


La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personaletecnico qualificato con conoscenza dei medicinali impiegati, in condizioni che garantiscano lasalvaguardia dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale che manipola i medicinali.È necessaria un’area di preparazione specificamente designata a tale utilizzo in cui è vietato fumare,mangiare o bere.

Il personale deve essere provvisto di opportuni strumenti per la manipolazione, in particolare camicia maniche lunghe, mascherine di protezione, cuffie contenitive per i capelli, occhiali protettivi,guanti sterili monouso, telini di protezione per l’area di lavoro e sacche per la raccolta di rifiuti.



I contenitori danneggiati devono essere considerati alla stessa stregua di rifiuti contaminati e trattaticome tali. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi opportunamenteetichettati.





Avvertenze

La depressione emopoietica è l’effetto collaterale tossico più comune della dacarbazina e interessaprincipalmente i leucociti e le piastrine, sebbene talora si possa verificare una lieve anemia. Laleucopenia e la trombocitopenia possono essere sufficientemente gravi da provocare il decesso.

La possibilità di depressione del midollo osseo richiede un attento monitoraggio dei livelli diglobuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Tale tossicità può richiedere la temporanea sospensione ola cessazione della terapia.

Sono stati riportati casi di tossicità epatica, accompagnata da trombosi della vena porta e da necrosiepatocellulare con esito fatale. L’incidenza di tali reazioni è stata bassa. Questa tossicità è stataosservata principalmente quando la dacarbazina è stata somministrata in concomitanza con altriagenti antineoplastici; tuttavia, è stata riportata anche in alcuni pazienti trattati solo con

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dacarbazina. Pertanto è necessario il monitoraggio frequente delle dimensioni del fegato, dellafunzionalità e della conta delle cellule ematiche (particolarmente degli acidofili) (vedere sezione4.8).


Il farmaco può produrre tossicità ematologica o epatica grave e talora fatale, e gravi reazionigastrointestinali e deve essere somministrato a pazienti preferibilmente all’interno della strutturaospedaliera, dove possono essere tenuti sotto frequente controllo durante e dopo la terapia, inparticolare per quanto riguarda la tossicità midollare (emopoietica).



La somministrazione di un antiemetico può inoltre ridurre la gravità degli effetti gastrointestinali.



È necessario fare attenzione per evitare il contatto con la pelle e con gli occhi quando si ricostituisceo si somministra la dacarbazina.



A causa dell’aumento del rischio trombotico in caso di neoplasie, l’utilizzo di trattamentoanticoagulante è frequente. L’elevata variabilità individuale della coagulabilità durante le malattie, el’eventualità di interazione fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, se sidecide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza dei monitoraggiINR.


� Fenitoina (ad uso profilattico – effetto convulsivante). Rischio di aggravamento delleconvulsioni in seguito alla diminuzione dell’assorbimento digestivo della fenitoina ad opera diun farmaco citotossico.



� Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica con possibile esito fatale. Tale rischio risultaaumentato in soggetti che siano già immunodepressi a causa della malattia in corso.



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� Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni in seguito alla diminuzionedell’assorbimento digestivo della fenitoina ad opera di un farmaco citotossico. Somministraretemporaneamente una benzodiazepina anticonvulsivante.




Fotemustina: può provocare tossicità polmonare acuta (sindrome da difficoltà respiratoria degliadulti). Fotemustina e dacarbazina non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente. Ladacarbazina deve essere somministrata per una settimana dopo la somministrazione di fotemustina.



Si consiglia l’adozione di misure contraccettive negli uomini durante la terapia e per tre mesi dopola sua sospensione.Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per la dacarbazina non sono disponibili dati clinici sul rischio in gravidanza. Studi negli animalihanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseriumani.La dacarbazina è controindicata durante la gravidanza (vedere sezione 4.3).

Allattamento



La dacarbazina può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in caso di nauseae vomito o provocare rare reazioni avverse a carico del sistema nervoso.


Reazioni comuni

Gli effetti collaterali più frequenti sono anoressia, nausea e vomito. Il vomito può durare per 1-12ore. Raramente nausea e vomito intrattabili hanno reso necessaria la sospensione della terapia. Ladiarrea è un effetto collaterale più raro della terapia a base di dacarbazina.




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Generali: Raramente in alcuni pazienti si è verificata una sindrome simil-influenzale con febbre, mialgie e malessere. Questa sindrome, chedi solito si verifica dopo la somministrazione di elevate dosi singolee approssimativamente sette giorni dopo il trattamento condacarbazina e dura 7-21 giorni, può verificarsi nuovamente contrattamenti successivi. Si ritiene che la flebite e alcune reazionisistemiche avverse siano dovute alla formazione di prodotti difotodegradazione.

Epatiche: Aumento delle transaminasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina, LDH.I livelli di solito ritornano nella norma entro due settimane; tossicitàepatica accompagnata da trombosi della vena porta e necrosiepatica (sindrome di Budd-Chiari) con esito fatale.






4.9 Sovradosaggio

Inizialmente la principale complicanza dovuta a sovradosaggio è una grave depressione del midolloosseo; successivamente si può manifestare aplasia del midollo osseo che può essere ritardata di unao due settimane.

Il tempo necessario alla comparsa dei livelli più bassi (nadir) dei leucociti e dei trombociti puòessere di quattro settimane. Anche se solo si sospetta il sovradosaggio, è essenziale effettuare unattento monitoraggio ematologico a lungo termine e possono essere necessarie misure coadiuvanti,per esempio trasfusioni specifiche per la depressione del midollo osseo. Non è noto un antidoto peril sovradosaggio di dacarbazina. Pertanto, è necessario fare estrema attenzione per evitare ilsovradosaggio di questo farmaco.



Codice ATC: L01AX04

La dacarbazina è un imidazolo dimetiltriazene con attività riproducibile in pazienti con melanomametastatico. La struttura della dacarbazina ha una notevole somiglianza con il metabolita 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) che viene convertito in acido inosinico dagli enzimicoinvolti nella sintesi delle purine.

Pertanto si è pensato inizialmente che la dacarbazina agisse come antimetabolita inibendo ilmetabolismo delle purine e la sintesi dell’acido nucleico. Tuttavia la somiglianza della struttura è di

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scarsa rilevanza poiché la dacarbazina viene in gran parte metabolizzata dal sistema citocromo P450nel fegato dalla reazione di N-demetilazione. Quindi il derivato di monometile si scindespontaneamente per rilasciare AIC e un composto intermedio, probabilmente diazometano, che sidecompone fino a produrre lo ione di metilcarbonio. Questo ione si attacca ai gruppi nucleofilisugli acidi nucleici e altre macromolecole, in tal modo fungendo da agente alchilante. La posizione-7 della guanina sul DNA è particolarmente suscettibile di alchilazione.

Si ritiene che la dacarbazina si comporti da agente alchilante nell’uomo. Essa interferisce con lasintesi di DNA, RNA e delle proteine ma la sua citotossicità non è specifica per qualsiasi fase delciclo cellulare. In generale, è molto efficace nell’inibizione della sintesi di RNA. La dacarbazinadistrugge lentamente le cellule e non è stata rilevata alcuna azione immunosoppressiva nell’uomo.Non esistono studi sistemici sugli effetti dose-risposta ma un rapporto aneddotico ha suggerito chepuò esistere una maggiore possibilità di risposta all’aumentare della dose.

La dacarbazina subisce una fotodegradazione spontanea alla luce, decomponendosi in 5-diazoimidazolo-4-carbossamide e dimetilamina. Il 5-diazoimidazolo-4-carbossamide può attaccarei gruppi nucleofili di DNA e subisce inoltre un rimodellamento strutturale andando a formare la 2-azaipoxantina. Tuttavia, i prodotti della fotodegradazione della dacarbazina probabilmente noncontribuiscono in maniera rilevante alla sua citotossicità, sebbene possano essere implicati nellacomparsa di dolore bruciante a livello topico durante iniezione endovenosa e di eventi sistemiciassociati al farmaco.


Il volume di distribuzione della dacarbazina supera il contenuto di acqua del corpo umano,suggerendo la sua localizzazione in alcuni tessuti corporei, verosimilmente nel fegato. Ladacarbazina è solo debolmente (approssimativamente al 5%) legata alle proteine plasmatiche. Lasua emivita plasmatica in seguito a somministrazione endovenosa è approssimativamente di 35minuti. In studi su animali, circa il 46% della dose radio-marcata veniva rilevata nelle urine doposei ore. Di questo 46%, quasi la metà era dacarbazina immutata e una quantità simile eraaminoimidazolo carbossamide, un suo metabolita. La dacarbazina è soggetta a secrezione tubularerenale anziché a filtrazione glomerulare.








La dacarbazina è incompatibile con cortisolo sodio succinato in soluzione, e forma immediatamenteun precipitato. È inoltre incompatibile con L-cisteina e bicarbonato di sodio.

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La dacarbazina non deve essere miscelata con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nellasezione 6.6.


Durata: 36 mesi







Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se nonviene utilizzato immediatamente, tempi e condizioni di conservazione in corso di utilizzo primadell’uso sono responsabilità dell’utente e non devono essere superiori a 24 ore a una temperaturacompresa fra 2 �C e 8 �C, a meno che la ricostituzione o la diluizione non abbiano avuto luogo incondizioni asettiche controllate e validate.








In caso di contatto del medicinale con gli occhi, lavare accuratamente gli occhi con acqua. Se lasostanza viene versata accidentalmente sulla pelle, lavare la zona interessata con abbondante acquae con un sapone neutro. Risciacquare accuratamente.



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Le soluzioni di dacarbazina devono essere preparate immediatamente prima dell’impiego. Primadella somministrazione, la soluzione iniettabile deve essere esaminata visivamente per rilevare lapossibile presenza di discolorazione. La dacarbazina è fotosensibile, e l’esposizione alla luceprovoca un’alterazione del colore da giallo chiaro a rosa. Il prodotto non deve essere utilizzato seappare di colore rosa.

Trasferire asetticamente la quantità necessaria di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala eagitare fino ad ottenere una soluzione, che deve essere chiara, incolore e libera da particelle visibili.La soluzione risultante deve essere iniettata per via endovenosa per uno fino a un massimo di dueminuti.

Se si desidera, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con 125-250 ml di destrosioin soluzione iniettabile al 5% o sodio cloruro in soluzione iniettabile allo 0,9% e somministratamediante infusione endovenosa per 15-30 minuti. Durante la somministrazione, il set per infusionedeve essere tenuto al riparo dalla luce solare per esempio utilizzando set per infusione in PVCresistente alla luce. Se si utilizzano set per infusione normali, questi devono essere coperti pertenerli al riparo dalla luce.

Smaltimento

Le fiale, i materiali che sono stati utilizzati per la diluizione e qualsiasi altro materiale contaminatodevono essere riposti in una busta di plastica robusta o altro contenitore impervio e quindiinceneriti.




PL 04515/0123



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ALLEGATO IV

CONDIZIONI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Condizioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Dacarbazina 100 mg polvere per soluzione iniettabileDacarbazina 200 mg polvere per soluzione iniettabileDacarbazina 600 mg polvere per soluzione iniettabile

Sebbene non sussistessero gravi incertezze al termine della procedura di arbitrato, il CPMP ha ritenutonecessario imporre alla Faulding Pharmaceuticals plc ulteriori esami al fine di confermare la qualitàaccettabile del principio attivo e del prodotto finito e, di conseguenza, l’efficacia e la sicurezza delprodotto.

Pertanto, avendo già confermato che la Amcis è il solo produttore del principio attivo, la FauldingPharmaceuticals plc ha inoltrato una lettera di impegno a condurre studi aggiuntivi ed a fornire i risultatientro le scadenze concordate:

- dati sulla stabilità del principio attivo prodotto dalla Amcis, entro il 30 novembre 2002,

- dati sulla stabilità a 6 mesi del prodotto finito ottenuto con il principio attivo fabbricato dalla Amcis,entro il 30 novembre 2002.

Questi dati devono essere forniti al Regno Unito, Stato membro di riferimento per la procedura di mutuoriconoscimento.

La Faulding Pharmaceuticals plc si è inoltre impegnata a presentare le eventuali variazioni imposte dallavalutazione dei suddetti dati. (Anche queste dovranno essere inoltrate al Regno Unito da trattare comedomande di modifica di mutuo riconoscimento).

ALLEGATO I LISTA DEI NOMI, DELLA FORMA...

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