Alcune priorità nella dinamica evolutiva della...

Alcune priorità nellaAlcune priorità nelladinamica evolutiva della dinamica evolutiva della

FarmacopeaFarmacopea

Roma, 17 dicembre 2004Roma, 17 dicembre 2004

Anna FarinaIstituto Superiore di Sanità

La dinamica evolutiva della FarmacopeaLa dinamica evolutiva della Farmacopea

L’adeguamento al progresso L’adeguamento al progresso tecnico/scientifico previsto dalla tecnico/scientifico previsto dalla Direttiva 2001/83 per il dossier sulla Direttiva 2001/83 per il dossier sulla qualità di un prodotto medicinale si applica qualità di un prodotto medicinale si applica anche alle monografie di farmacopea.anche alle monografie di farmacopea.

La dinamica evolutiva della FarmacopeaLa dinamica evolutiva della Farmacopea

Due aspetti in piena evoluzione:Due aspetti in piena evoluzione:

Controllo delle Controllo delle impurezzeimpurezze nelle sostanze descritte in nelle sostanze descritte in farmacopea.farmacopea.

Applicazione del capitolo generale “Uniformità delle unità di Applicazione del capitolo generale “Uniformità delle unità di dosaggio”; capitolo recentemente armonizzato tra USP, JP e dosaggio”; capitolo recentemente armonizzato tra USP, JP e Eur.PhEur.Ph..

che impegnano in maniera non trascurabileche impegnano in maniera non trascurabileautorità di farmacopeaautorità di farmacopeaautorità di registrazioneautorità di registrazione

ma anchema anchetutti gli operatori, industriali e non, del settore dei medicinatutti gli operatori, industriali e non, del settore dei medicinali.li.

Controllo delle Controllo delle impurezzeimpurezze

La Farmacopea ha recentemente:La Farmacopea ha recentemente:

revisionato la monografia generale revisionato la monografia generale “Sostanze per “Sostanze per uso farmaceutico”,uso farmaceutico”,

pubblicato il capitolo generale pubblicato il capitolo generale “Controllo delle “Controllo delle impurezzeimpurezze nelle sostanze per uso farmaceutico”.nelle sostanze per uso farmaceutico”.


La monografia generaleLa monografia generale“Sostanze per uso farmaceutico”“Sostanze per uso farmaceutico”

imponendo anche per le sostanze attive descritte imponendo anche per le sostanze attive descritte in Farmacopea le soglie al di sopra delle quali le in Farmacopea le soglie al di sopra delle quali le impurezzeimpurezze devono essere dichiarate, identificate e devono essere dichiarate, identificate e qualificate ha esteso alle sostanze attive già qualificate ha esteso alle sostanze attive già esistenti quanto previsto da ICH Q3AR per le esistenti quanto previsto da ICH Q3AR per le sostanze attive nuove.sostanze attive nuove.


Tabella 2034Tabella 2034..--11. . –– Dichiarazione, Identificazione e Qualificazione Dichiarazione, Identificazione e Qualificazione delle impurezze organiche nelle sostanze attivedelle impurezze organiche nelle sostanze attive

UsoUso Dose massimaDose massima Soglia diSoglia di Soglia diSoglia di Soglia diSoglia digiornalieragiornaliera dichiarazionedichiarazione identificazioneidentificazione qualificazionequalificazione

Uso umanoUso umano ≤2 g /giorno≤2 g /giorno > 0,05 per cento> 0,05 per cento > 0,10 per cento> 0,10 per cento > 0,15 per cento> 0,15 per centoo uso umano o uso umano o assunzioneo assunzione o assunzioneo assunzionee veterinarioe veterinario quotidiana > diquotidiana > di quotidiana > diquotidiana > di

1,0 mg (la più1,0 mg (la più 1,0 mg (la più1,0 mg (la piùbassa delle due)bassa delle due) bassa delle due)bassa delle due)

Uso umano Uso umano o uso umanoo uso umano > 2 g/giorno> 2 g/giorno > 0,03 per cento> 0,03 per cento > 0,05 per cento> 0,05 per cento > 0,05 per cento> 0,05 per centoe veterinarioe veterinario

Uso soloUso solo Non applicabileNon applicabile > 0,1 per cento> 0,1 per cento > 0,2 per cento> 0,2 per cento > 0,5 per cento> 0,5 per centoveterinarioveterinario


Il capitolo generaleIl capitolo generale“Controllo delle “Controllo delle impurezzeimpurezze nelle sostanze per usonelle sostanze per usofarmaceutico” farmaceutico”

illustra con alcuni esempi come interpretare i illustra con alcuni esempi come interpretare i criteri di accettazione delle impurezze presenti criteri di accettazione delle impurezze presenti nelle monografie di singole sostanze;nelle monografie di singole sostanze;

chiarisce inoltre che la sezione chiarisce inoltre che la sezione “Impurezze”“Impurezze” elenca elenca quelle impurezze che sono rivelabili mediante i saggi quelle impurezze che sono rivelabili mediante i saggi previsti dalle singole monografie.previsti dalle singole monografie.


La sezione La sezione ImpurezzeImpurezze nelle monografie più recenti è suddivisa in:nelle monografie più recenti è suddivisa in:

ImpurezzeImpurezze specificatespecificateimpurezze che in una monografia sono elencate individualmente e impurezze che in una monografia sono elencate individualmente e limitate con uno specifico criterio di accettazione.limitate con uno specifico criterio di accettazione.

Altre impurezze rivelabili Altre impurezze rivelabili si tratta di impurezze potenziali, con struttura definita, rivelabili con i metodi descritti nella monografia; normalmente non sono presenti nelle sostanze usate nei prodotti medicinali autorizzati dalle competenti autorità. Sono impurezze non specificate e vengono pertanto limitate mediante un criterio di accettazione generale.

La lista non è esaustiva; deriva dalle informazioni disponibili La lista non è esaustiva; deriva dalle informazioni disponibili al momento della stesura della al momento della stesura della monografia.monografia.

La lista può non essere presente nei testi di monografie relativLa lista può non essere presente nei testi di monografie relativamente “vecchie”.amente “vecchie”.


Le “Le “impurezzeimpurezze specificate”specificate”

Nella Sezione SAGGI Nella Sezione SAGGI –– Sostanze correlate Sostanze correlate -- sono indicati i limiti sono indicati i limiti di accettazione, che non sono maggiori di quelli autorizzati di accettazione, che non sono maggiori di quelli autorizzati dalle autorità competenti (AIC).dalle autorità competenti (AIC).

Pertanto tali impurezze sono “qualificate”, al livello indicato,Pertanto tali impurezze sono “qualificate”, al livello indicato,rispetto alla sicurezza d’uso.rispetto alla sicurezza d’uso.

Per impurezza qualificata si intende quella nei confronti della Per impurezza qualificata si intende quella nei confronti della quale sono stati acquisiti e valutati i dati (quale sono stati acquisiti e valutati i dati (clinicalclinical trialstrials) che ) che permettono di stabilirne la sicurezza d’uso a livello specificatpermettono di stabilirne la sicurezza d’uso a livello specificato o ed alla massima dose giornaliera autorizzata. ed alla massima dose giornaliera autorizzata.


Le “altre Le “altre impurezzeimpurezze rivelabili”rivelabili”

Sono riportate per informazione

Se presenti in una sostanza attiva il produttore/utilizzatore ha la responsabilità di verificare se debbono essere identificate/qualificate in funzione del loro contenuto, natura,dose massima giornaliera e soglia di identificazione/qualificazione in accordo con la monografia generale “Sostanze per uso farmaceutico”.


Esempio di criteri di accettazione delle Esempio di criteri di accettazione delle impurezzeimpurezzein monografie nuove o revisionatein monografie nuove o revisionate

Codeina cloridrato Codeina cloridrato diidratodiidrato

La sezione La sezione impurezzeimpurezze elenca 7 elenca 7 impurezzeimpurezze (A(A--G) due delle quali (F e G) vengono G) due delle quali (F e G) vengono indicate essere “altre indicate essere “altre impurezzeimpurezze rivelabili” mentre le altre cinque (Arivelabili” mentre le altre cinque (A--E) sono E) sono ““impurezzeimpurezze specificate”.specificate”.

In base ai criteri di accettazione riportati nella monografia, lIn base ai criteri di accettazione riportati nella monografia, la sostanza soddisfa a sostanza soddisfa al saggio se:al saggio se:

-- l’l’impurezzaimpurezza A è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 1A è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 1,0 ,0 per cento;per cento;

-- le impurezze B,C,D ed E sono, ciascuna, presenti ad una concentrle impurezze B,C,D ed E sono, ciascuna, presenti ad una concentrazione azione nominale minore o eguale a 0,2 per cento;nominale minore o eguale a 0,2 per cento;

-- qualunque altra qualunque altra impurezzaimpurezza è, ciascuna, presente ad una concentrazione è, ciascuna, presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,1 per cento;nominale minore o eguale a 0,1 per cento;

-- la somma delle concentrazioni nominali delle la somma delle concentrazioni nominali delle impurezzeimpurezze, , escudendoescudendo A, che sono A, che sono al di sopra del “al di sopra del “disregarddisregard limitlimit” è minore o eguale a 1,0 per cento.” è minore o eguale a 1,0 per cento.


Esempio di criteri di accettazione delle Esempio di criteri di accettazione delle impurezzeimpurezzein monografie nuove o revisionatein monografie nuove o revisionate

ParacetamoloParacetamolo

La sezione La sezione impurezzeimpurezze elenca 11 elenca 11 impurezzeimpurezze..

In base ai criteri di accettazione riportati nella monografia laIn base ai criteri di accettazione riportati nella monografia la sostanza soddisfa al sostanza soddisfa al saggio se:saggio se:

-- l’l’impurezzaimpurezza J è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 1J è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 10 0 ppmppm;;

-- l’l’impurezzaimpurezza K è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 5K è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 50 0 ppmppm;;

-- l’l’impurezzaimpurezza F è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0F è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,5 ,5 per cento;per cento;

-- qualunque altra qualunque altra impurezzaimpurezza è presente ad una concentrazione nominale minore o è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,05 per cento; il totale di queste eguale a 0,05 per cento; il totale di queste impurezzeimpurezze, al di sopra del , al di sopra del ““disregarddisregard limitlimit”, è minore o eguale a 0,1 per cento.”, è minore o eguale a 0,1 per cento.


Esempio di criteri di accettazione delle Esempio di criteri di accettazione delle impurezzeimpurezzein monografie vecchiein monografie vecchie

FenobarbitalFenobarbital-- non riporta un elenco di impurezze;non riporta un elenco di impurezze;-- riporta un saggio mediante TLC ove nessuna macchia deve superareriporta un saggio mediante TLC ove nessuna macchia deve superare lo lo

0,5% per confronto con il principio attivo.0,5% per confronto con il principio attivo.

Amfetamina solfatoAmfetamina solfato-- non riporta né un elenco di non riporta né un elenco di impurezzeimpurezze né un saggio mediante TLC.né un saggio mediante TLC.

In attesa della loro revisione è necessario tener presente quantIn attesa della loro revisione è necessario tener presente quanto o riportato nella monografia generale riportato nella monografia generale “Sostanze per uso farmaceutico”.“Sostanze per uso farmaceutico”.


Il problemaIl problema

La monografia generaleLa monografia generale“Sostanze per uso farmaceutico”“Sostanze per uso farmaceutico”

ed il capitolo generale ed il capitolo generale “Controllo delle “Controllo delle impurezzeimpurezze nelle sostanze per uso nelle sostanze per uso

farmaceutico”farmaceutico”

costituiscono costituiscono normenorme; ciò significa che tutte le sostanze; ciò significa che tutte le sostanzedescritte nelle singole monografie descritte nelle singole monografie debbono rispettare i requisisti indicati. debbono rispettare i requisisti indicati.


Il problemaIl problema

Nella farmacopea sono purtroppo presenti le così Nella farmacopea sono purtroppo presenti le così dette dette “vecchie”“vecchie” monografie, cioè monografie che monografie, cioè monografie che non hanno un elenco di non hanno un elenco di impurezzeimpurezze o un adeguato o un adeguato saggio per le sostanze correlate.saggio per le sostanze correlate.Ad esempio è ancora presente una procedura TLC che non permette Ad esempio è ancora presente una procedura TLC che non permette una una quantificazione delle quantificazione delle impurezzeimpurezze e dà un saggio limite e dà un saggio limite << 0.5%.0.5%.

Ciò comporta necessariamente la loro revisione in Ciò comporta necessariamente la loro revisione in modo che esse siano in grado ciascuna di controllare modo che esse siano in grado ciascuna di controllare una data sostanza attiva proveniente da fonti una data sostanza attiva proveniente da fonti diverse.diverse.


Come risolvere il problemaCome risolvere il problema

E’ stato proposto un processo di revisione delle E’ stato proposto un processo di revisione delle “vecchie”“vecchie” monografie gestito in parallelo tramonografie gestito in parallelo tra

Autorità diAutorità di Autorità diAutorità diFarmacopea Farmacopea e e RegistrazioneRegistrazione



Autorità di FarmacopeaAutorità di Farmacopea

Continuare il programma di revisione, stabilendo priorità concorContinuare il programma di revisione, stabilendo priorità concordate date con le Autorità di Registrazione.con le Autorità di Registrazione.

Non concedere il Non concedere il Certificato di adeguatezzaCertificato di adeguatezza (CEP) se basato su una (CEP) se basato su una “vecchia” monografia. Il richiedente può fornire comunque nuove “vecchia” monografia. Il richiedente può fornire comunque nuove proposte utili per la revisione della monografia stessa.proposte utili per la revisione della monografia stessa.

Iniziare il processo di revisione di “vecchie” monografie nel coIniziare il processo di revisione di “vecchie” monografie nel corso del rso del rinnovo del CEP.rinnovo del CEP.



Autorità di RegistrazioneAutorità di Registrazione

Nella richiesta di AIC che fa riferimento ad una “vecchia” Nella richiesta di AIC che fa riferimento ad una “vecchia” monografia il richiedente deve proporre una revisione delle monografia il richiedente deve proporre una revisione delle specifiche della monografia stessa in linea con la monografia specifiche della monografia stessa in linea con la monografia generale ed il capitolo generale.generale ed il capitolo generale.

Quanto sopra si applica alle nuove richieste, alle estensioni diQuanto sopra si applica alle nuove richieste, alle estensioni di linea e linea e alle variazioni.alle variazioni.

Quando il richiedente propone nuove specifiche per una “vecchia Quando il richiedente propone nuove specifiche per una “vecchia monografia”, la Farmacopea deve essere informata per l’inizio demonografia”, la Farmacopea deve essere informata per l’inizio della lla revisione della monografia stessa.revisione della monografia stessa.


In questo contesto và notato cheIn questo contesto và notato che

il capitolo generaleil capitolo generale“Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico”“Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico”

nella sezionenella sezione“Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle “Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle sostanze attive” sostanze attive”

attribuisce all’utilizzatore della sostanza la responsabilità diattribuisce all’utilizzatore della sostanza la responsabilità diverificare che la monografia permette un adeguato controllo verificare che la monografia permette un adeguato controllo delle delle impurezzeimpurezze per una sostanza per uso farmaceutico di una per una sostanza per uso farmaceutico di una data fonte, specialmente mediante l’uso della procedura di data fonte, specialmente mediante l’uso della procedura di certificazione di conformità alle monografie della Farmacopea certificazione di conformità alle monografie della Farmacopea Europea.Europea.

Uniformità delle unità di dosaggioUniformità delle unità di dosaggio

Il processo di armonizzazione tra le farmacopee Il processo di armonizzazione tra le farmacopee USP, JP e USP, JP e Eur.PhEur.Ph, anche se lentamente è in continua , anche se lentamente è in continua evoluzione. Recentemente un testo sulla “Uniformità evoluzione. Recentemente un testo sulla “Uniformità delle unità di dosaggio” è stato collegialmente delle unità di dosaggio” è stato collegialmente accettato.accettato.

L’entrata in vigore del nuovo capitolo generale è L’entrata in vigore del nuovo capitolo generale è prevista entro il 2006.prevista entro il 2006.

E’ pertanto necessario definire tra le parti coinvolte E’ pertanto necessario definire tra le parti coinvolte come applicare il capitolo generale “Uniformità delle come applicare il capitolo generale “Uniformità delle unità di dosaggio” ai prodotti per i quali viene unità di dosaggio” ai prodotti per i quali viene richiesta una nuova autorizzazione e ai prodotti già richiesta una nuova autorizzazione e ai prodotti già sul mercato.sul mercato.


Il ProblemaIl Problema

Un capitolo generale quale “Uniformità delle unità di Un capitolo generale quale “Uniformità delle unità di dosaggio” è dosaggio” è “norma”“norma” quando in una monografia viene fatto quando in una monografia viene fatto specifico riferimento ad essospecifico riferimento ad esso..

In questo caso, come ad esempio per la monografia “Compresse”, iIn questo caso, come ad esempio per la monografia “Compresse”, iriferimenti sono chiari.riferimenti sono chiari.

Uniformità delle unità di dosaggio. Uniformità delle unità di dosaggio. Le compresse soddisfano Le compresse soddisfano al saggio dell’uniformità delle unità di dosaggio (2.9.40) o, seal saggio dell’uniformità delle unità di dosaggio (2.9.40) o, segiustificato ed autorizzato, al saggio per l’uniformità di giustificato ed autorizzato, al saggio per l’uniformità di contenuto e/o al saggio di uniformità di massa descritti qui di contenuto e/o al saggio di uniformità di massa descritti qui di seguito. Le droghe vegetali e le preparazioni a base di droghe seguito. Le droghe vegetali e le preparazioni a base di droghe vegetali presenti in questa forma farmaceutica non sono vegetali presenti in questa forma farmaceutica non sono soggette alle disposizioni di questo paragrafo.soggette alle disposizioni di questo paragrafo.


Il ProblemaIl Problema

Una preparazione deve rispettare i requisisti della Una preparazione deve rispettare i requisisti della monografia per tutto il suo periodo di validità.monografia per tutto il suo periodo di validità.

Il capitolo generale 2.9.40 “Uniformità delle unità di Il capitolo generale 2.9.40 “Uniformità delle unità di dosaggio” sostituisce in pratica i due capitoli:dosaggio” sostituisce in pratica i due capitoli:

2.9.52.9.5 Uniformità di massa delle forme Uniformità di massa delle forme farmaceutiche a dose unicafarmaceutiche a dose unica

2.9.62.9.6 Uniformità di contenuto delle forme Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche a dose unicafarmaceutiche a dose unica

Purtroppo il capitolo 2.9.40 presenta fondamentali differenzePurtroppo il capitolo 2.9.40 presenta fondamentali differenzerispetto ai capitoli 2.9.5 e 2.9.6.rispetto ai capitoli 2.9.5 e 2.9.6.


Aspetti da risolvereAspetti da risolvere

Differenze tra la procedura futura e quella presenteDifferenze tra la procedura futura e quella presente

L’uniformità di contenuto dovrà essere determinata L’uniformità di contenuto dovrà essere determinata rispetto al valore dichiarato in etichetta e non come oggi rispetto al valore dichiarato in etichetta e non come oggi previsto dalla previsto dalla Eur.Ph.Eur.Ph. rispetto al valore medio ottenuto rispetto al valore medio ottenuto con il dosaggio quantitativo di singole unità.con il dosaggio quantitativo di singole unità.

Il controllo della deviazione della media dal valore indicato inIl controllo della deviazione della media dal valore indicato in etichetta viene etichetta viene effettuato con il dosaggio quantitativo; ciò significa che un preffettuato con il dosaggio quantitativo; ciò significa che un principio attivo soggetto incipio attivo soggetto ad un processo di degradazione può potenzialmente passare dalla ad un processo di degradazione può potenzialmente passare dalla conformità alla conformità alla nonnonconformità.conformità.I produttori di medicinali dovranno pertanto presentare dati relI produttori di medicinali dovranno pertanto presentare dati relativi a preparazioni ativi a preparazioni con potenziali problemi connessi al rispetto dei nuovi requisistcon potenziali problemi connessi al rispetto dei nuovi requisisti durante il periodo di i durante il periodo di validità.validità.



La soglia al di sopra della quale l’uniformità di massa può esseLa soglia al di sopra della quale l’uniformità di massa può essere re determinata al posto della uniformità di contenuto sarà pari a determinata al posto della uniformità di contenuto sarà pari a 25 mg o più della sostanza attiva costituente il 25% o più, in 25 mg o più della sostanza attiva costituente il 25% o più, in peso, della dose unica; i limiti attuali sono di 2mg / 2%.peso, della dose unica; i limiti attuali sono di 2mg / 2%.

Ciò significa che molti prodotti medicinali sul mercato aventi uCiò significa che molti prodotti medicinali sul mercato aventi una “forza” compresa tra na “forza” compresa tra 2 mg / 2% e 25 mg / 25% sono stati autorizzati sulla base della2 mg / 2% e 25 mg / 25% sono stati autorizzati sulla base della uniformità di massa e non uniformità di massa e non di contenuto. Questi prodotti sono stati sviluppati nell’assunzidi contenuto. Questi prodotti sono stati sviluppati nell’assunzione che essi non dovevano one che essi non dovevano soddisfare all’uniformità di contenuto e conseguentemente in asssoddisfare all’uniformità di contenuto e conseguentemente in assenza di dati disponibili alle enza di dati disponibili alle autorità di registrazione non è possibile sapere se tali prodottautorità di registrazione non è possibile sapere se tali prodotti sul mercato soddisfano o i sul mercato soddisfano o nonoalla uniformità di contenuto.alla uniformità di contenuto.

L’applicazione dei nuovi saggi ai prodotti già sul mercato richiL’applicazione dei nuovi saggi ai prodotti già sul mercato richiede tuttavia la definizione di ede tuttavia la definizione di accordi industriaaccordi industria--autorità di registrazione, accordi già sul tavolo e che sembranoautorità di registrazione, accordi già sul tavolo e che sembrano essere:essere:-- proposta da parte dell’industria di un ragionevole periodo di tproposta da parte dell’industria di un ragionevole periodo di transizione,ransizione,-- richiesta da parte dell’industria di variazione di tipo 2.richiesta da parte dell’industria di variazione di tipo 2.



Indipendentemente dal contenuto un saggio di variazione Indipendentemente dal contenuto un saggio di variazione di massa sarà sufficiente se la deviazione standard di massa sarà sufficiente se la deviazione standard relativa (RSD) della concentrazione della sostanza attiva relativa (RSD) della concentrazione della sostanza attiva nella dose unitaria finale non è più del 2%.nella dose unitaria finale non è più del 2%.

Poiché RSD può variare da lotto a lotto è necessario valutare inPoiché RSD può variare da lotto a lotto è necessario valutare intal senso l’esperienza dell’industria.tal senso l’esperienza dell’industria.

Un nuovo metodo per il calcolo dei criteri di accettazione Un nuovo metodo per il calcolo dei criteri di accettazione verrà introdotto. verrà introdotto.


Ulteriori proposte per risolvere il problemaUlteriori proposte per risolvere il problema

Viene raccomandato che per un certo periodo di tempo Viene raccomandato che per un certo periodo di tempo sia il testo armonizzato che quelli esistenti siano inclusi sia il testo armonizzato che quelli esistenti siano inclusi nelle singole monografie permettendo un graduale nelle singole monografie permettendo un graduale approccio alla soluzione del problema. Lo stesso QWP approccio alla soluzione del problema. Lo stesso QWP dovrebbe sottoporre, entro il 2005, al CHMP / CVMP un dovrebbe sottoporre, entro il 2005, al CHMP / CVMP un documento in tal senso.documento in tal senso.

Resta aperta la discussione sulla applicazione di tali saggi Resta aperta la discussione sulla applicazione di tali saggi ai prodotti medicinali preparati in farmacia come ai prodotti medicinali preparati in farmacia come preparazioni officinali.preparazioni officinali.

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