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Federico Allemand, Alessandro Allemand

Neurofisiologiaed elettroencefalografia neonatale

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I edizione: luglio

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Indice

Premessa

Introduzione

Capitolo IL’EEG neonatale

Capitolo IIL’EEG convenzionale (cEEG)

.. Tecnica di registrazione, – .. Artefatti, .

Capitolo IIIAspetti maturativi

.. Maturazione dell’EEG, – .. Organizzazione del sonno, –.. Reattività, – .. Applicazioni pratiche , .

Capitolo IVL’EEG neonatale patologico

.. L’eeg patologico del neonato a termine, .

Capitolo VL’EEG patologico del neonato pretermine

Capitolo VIValore prognostico dell’EEG neonatale

Capitolo VIIL’EEG in patologia neurologica neonatale

.. Le convulsioni neonatali , – .. Encefalopatia ipossico–ischemica, – .. Emorragie intracraniche , – .. L’EEG nelle infezioni del

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SNC, – .. Malformazioni cerebrali e anomalie cromosomiche, –.. Disturbi metabolici , – ... Errori congeniti del metabolismo , –... Alterazioni metaboliche transitorie, .

Capitolo VIIIL’ aEEG (CFM)

.. Errori e avvertenze, – .. aEEG e le convulsioni neonatali, .

Capitolo IXEncefalopatia ipossico–ischemica emorragia intracranica e aEEG

.. Emorragia intracranica GMH–IVH e aEEG, – .. Conclusio-ni, .

Capitolo XNuove applicazioni dell’EEG neonatale

.. Assistenza al neonato con encefalopatia ipossico–ischemica (EII) tra-mite trattamento ipotermico, – ... Incidenza dell’EII, – ... Mec-canismi patogenetici del danno cerebrale ipossico–ischemico, – ... Raf-freddamento cerebrale, – ... Compiti del centro di riferimento di –livello , .

Conclusioni

Appendice illustrativa

Bibliografia

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Premessa

La decisione di scrivere un nuovo piccolo manuale pratico di EEGneonatale è maturata a seguito dell’utilizzo tuttora frequente di questoantico mezzo diagnostico. Se fino agli anni del XX secolo erapraticamente il solo strumento a disposizione del neurologo e delneonatologo per lo studio del sistema nervoso centrale (S.N.C.) delneonato, ancora oggi, nonostante l’esplosione delle neuroimmaginie delle indagini di laboratorio, ha conservato intatto il suo valorediagnostico e prognostico, sia nel neonato a termine e pretermineche nel lattante, rimanendo così uno dei pilastri fondamentali dellaneurologia dello sviluppo.

D’altra parte, sono tuttora molto pochi gli elettroencefalografistiche si sono dedicati in particolare a questa età della vita e si vedonoancora troppo spesso tracciati EEG neonatali interpretati come sefossero di bambini più grandi o addirittura di adulti.

Tutti questi motivi ci hanno fatto ritenere ragionevole fare di nuovoil punto su questo argomento.

La gran parte dei dati di normalità e di patologia sono stati studiatimezzo secolo fa, ma la possibilità successiva di confrontare i datineurofisiologici con quelli neuroanatomici oltre che con la clinica haaffinato ulteriormente le nostre conoscenze sull’EEG in particolare esulla neurologia neonatale in generale.

Speriamo che questo nostro lavoro risulti utile per neonatologi,neuropsichiatri infantili, pediatri e tecnici di neurofisiologia e checontribuisca a migliorare le loro conoscenze in un ambito tuttora dinicchia e poco frequentato.

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Introduzione

La conservazione dell’integrità del sistema nervoso centrale è un com-pito primario della terapia intensiva neonatale (TIN), soprattutto inquesto periodo storico caratterizzato dalla sopravvivenza anche di neo-nati estremamente gravi o estremamente prematuri. Gli sforzi spessoeroici per far sopravvivere tali neonati devono mirare ovviamenteanche a ridurre al minimo la morbilità successiva, quella neurologicain particolare. A tale scopo si stanno ora utilizzando nuove modalitàdi approccio terapeutico quali il cooling che impongono un monito-raggio continuo anche della attività elettrica cerebrale, strumentoindispensabile per valutare la funzione del cervello e gli effetti delleterapie. Rimane inoltre inalterato il grande valore prognostico soprat-tutto dell’attività di base dell’EEG convenzionale valore conosciutoormai da quattro decenni.

La neurofisiologia neonatale, che negli ultimi anni era stata oscu-rata dall’uso sempre più intensivo della diagnostica per immagini,ecografia transfontanellare e RMN (risonanza magnetica nucleare)cerebrale in primis, ha riacquistato così un ruolo decisivo, tale da im-porre a tutti i neonatologi una conoscenza almeno sufficiente dellediverse metodiche di monitoraggio bioelettrico, modalità non invasivee atraumatiche, utili sia nei nati a termine che nei pretermine (Lamblin–André ).

Scopo di questo libro è proprio quello di fornire, non solo ai neu-rologi e ai neuropsichiatri infantili, ma a tutti i neonatologi e a tutti itecnici neurofisiopatologi, gli strumenti basilari per un utilizzo corret-to e fruttuoso soprattutto dell’EEG convenzionale (cEEG) e dell’aEEGo CFM (cerebral function monitor), conoscendone le specificità tecni-che, i limiti, le caratteristiche maturative di normalità e le principalicaratteristiche patologiche (Neubauer ).

Verranno inoltre trattate le principali patologie neurologiche neo-natali e in dettaglio verrà considerato l’apporto che la neurofisiologiapuò dare per la comprensione della loro fisiopatologia, per la diagnosi

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e per il controllo della terapia. La trattazione riguarderà soprattutto laconvulsività neonatale, l’encefalopatia ipossico–ischemica, le emorra-gie intracraniche, le infezioni del SNC e le patologie malformative emetaboliche.

Come esempio delle nuove frontiere dell’EEG neonatale si par-lerà rapidamente delle metodiche di prevenzione del danno cere-brale mediante ipotermia e del ruolo che in questo ambito gioca ilmonitoraggio EEG.

La bibliografia è ancora in gran parte quella storica della secondametà del ‘ da cui non si può assolutamente prescindere perchétuttora valida ed è stata integrata con le novità di questi ultimi decennisia quelle strettamente neurofisiologiche che quelle cliniche.

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Capitolo I

L’EEG neonatale

La neurologia neonatale negli ultimi due decenni è stata dominata dalladiagnostica per immagini, in particolare l’ecografia transfontanella-re e la RMN cerebrale e, anche se di meno, dagli approfondimentilaboratoristici e genetici. Tutto ciò ha apparentemente reso quasi re-siduali la semeiotica clinica e la neurofisiologia che invece avevanodominato nei decenni precedenti. In questi ultimi anni, però, soprat-tutto in relazione a nuove modalità di intervento intensivo (sedazione,terapia del dolore, cooling) l’EEG neonatale ha riacquistato un ruoloimportante, sia nella diagnosi della convulsività infraclinica che nellaprognosi (Boylan ). Ci è parso quindi opportuno riprendere que-sto argomento per aggiornarlo e chiarire se possibile le controversieche ancora esistono.

L’elettroencefalografia neonatale è praticata ormai da più di anni.Le prime registrazioni nel nato a termine, infatti, sono state eseguiteda Loomis nel e nel neonato pretermine da Hughes nel . Maè soprattutto a partire dagli anni sessanta–settanta che i progressi sonostati molto significativi, in concomitanza con l’uso delle registrazionipoligrafiche e di metodiche di monitoraggio; e l’EEG è andato viavia assumendo un ruolo sempre più importante nella valutazione delneonato con problemi neurologici, ruolo solo parzialmente intaccatodall’utilizzo sempre più massiccio delle neuro immagini. Si tratta infat-ti di un metodo relativamente semplice, assolutamente non invasivo,in grado di studiare adeguatamente i rapidi processi maturativi che in-teressano il SNC del neonato, in particolar modo la corteccia cerebrale.È generalmente considerato un mezzo tecnico ottimo per la determi-nazione dell’età gestazionale con una precisione di +/– una settimana:esiste infatti una correlazione stretta tra gli aspetti morfologici dellosviluppo cerebrale e le caratteristiche maturative elettroencefalografi-che. È in grado inoltre di studiare adeguatamente l’entità e il tipo di

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numerose alterazioni della funzione del SNC in molteplici situazionipatologiche. L’uso frequente della sedazione in TIN ha inoltre resoinsostituibile l’EEG come monitoraggio delle funzioni del SNC, mo-nitoraggio obbligatorio anche in caso di trattamento ipotermico. Inquest’ultima circostanza l’EEG è inoltre uno strumento indispensabilecome criterio di inclusione dei soggetti asfittici nel trattamento.

L’EEG è venuto assumendo quindi di nuovo un significato impor-tante sia dal punto di vista della diagnosi che della prognosi (Kato ,Clancy ).

Nonostante tutto ciò è ancora opinione diffusa che l’interpreta-zione dell’EEG neonatale sia troppo difficile e che la sua utilità sialimitata. In effetti, la rapida crescita dell’SNC nel corso del periodoneonatale si accompagna ad imponenti trasformazioni dei quadri EEGe le caratteristiche bioelettriche si modificano fortemente in relazioneai differenti stati comportamentali. Ciò non facilita la interpretazionedell’EEG neonatale e può scoraggiare molti neurologi e neurofisiopa-tologi a cimentarsi con le registrazioni dei neonati. Ma le difficoltà, inrealtà, sono superabili abbastanza facilmente: per un corretto uso ditale mezzo strumentale occorre soprattutto avere adeguata esperienzadelle caratteristiche dell’EEG normale alle differenti età gestaziona-li pur tenendo presente che grande è la variabilità interindividuale.In definitiva non esiste un solo EEG neonatale ma ne esistono tantiquante sono le settimane di età gestazionale dalla ventiquattresima allaquarantaquattresima.

Un altro elemento problematico dell’elettroencefalografia neonata-le consiste nel fatto che il substrato fisiologico dell’attività EEG non èancora ben conosciuto. Sulla base di studi sperimentali sugli animali edi studi soprattutto in pazienti adulti si ritiene generalmente che l’atti-vità registrata dagli elettrodi posti sullo scalpo rappresenti la somma ela media di un gran numero di potenziali postsinaptici generati dallaattività dendritica dei neuroni corticali più superficiali. Tale attivitàcorticale viene modulata da input provenienti da strutture subcortica-li, soprattutto talamiche. Ma la precisa localizzazione delle strutturegeneratrici dei diversi pattern EEG neonatali è tuttora poco conosciuta.Allo stato attuale delle conoscenze possiamo affermare che l’EEG siauna media spaziotemporale dei potenziali postsinaptici sincroni dellecellule piramidali corticali orientate in parallelo. L’attività neuronalesincrona si attiva attraverso vari meccanismi: le cellule delle connessio-

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. L’EEG neonatale

ni talamocorticali, le cellule del nucleo reticolare talamico e le cellulepiramidali corticali hanno ognuna proprietà endogene di attività ritmi-ca. L’attività tra gruppi di neuroni talamocorticali è sincronizzata daconnessioni ricorrenti tra le cellule di relay talamocorticali e il nucleoreticolare talamico che le circonda e tra il talamo e la corteccia.

Durante il risveglio le afferenze sia colinergiche che noradrenergi-che provenienti dal tronco cerebrale determinano un effetto eccitato-rio depolarizzante sulle cellule talamocorticali e corticali e inibisconole cellule reticolari talamiche. Risultato di questa rete del risveglioè una riduzione dell’attività sincrona e un incremento della attivitàasincrona ad alta frequenza.

Lo sviluppo della sincronia tra l’attività dei due emisferi è una dellecaratteristiche più tipiche della maturazione progressiva dell’EEG delpretermine. Ma se ciò dipenda dallo sviluppo del corpo calloso o,come più autorevolmente è stato sostenuto ( Joseph , Lombroso, Hellstrom–Westas ), da strutture neuronali sub corticali, nonè ancora del tutto chiaro.

Come ultimo elemento problematico ai fini della comprensione deisubstrati fisiologici dell’attività EEG, va sottolineato che a ventiquattrosettimane di età gestazionale si registra già una attività ben individua-bile (Dreyfus–Brisac ), tipica di tale età gestazionale, che contienei precursori dell’attività EEG delle settimane successive, mentre l’a-spetto della corteccia a tale età gestazionale è ancora molto primitivo:i dendriti basali dei neuroni della corteccia sono ancora molto scarsi,lo sviluppo delle spine dendritiche e della sinaptogenesi è ancora agliinizi e avverrà soprattutto all’ottavo mese di vita intrauterina (Purpura) come pure lo sviluppo delle connessioni talamo corticali. Nonsembrerebbe esserci quindi all’inizio una perfetta corrispondenza tracaratteristiche istologiche dello sviluppo della corteccia, molto primi-tive, ed attività EEG già sufficientemente caratterizzata (Tharp ,Lamblin , Selton , Hayakawa ). Quanto esposto sino adora, sia riguardo alle oggettive difficoltà di comprensione dell’EEGneonatale dipendenti dalla rapida trasformazione di quest’ultimonel corso delle diverse settimane di gestazione, sia riguardo alledifficoltà di comprensione del substrato fisiologico non devono fardimenticare le grandi possibilità di utilizzo dell’EEG (Shany ) eil suo apporto spesso insostituibile (basti pensare alla convulsività).Apporto decisivo anche se negli ultimi anni si sono imposti sempre

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di più altri e sofisticati mezzi diagnostici quali l’ecografia cerebrale,la tecnica Doppler per lo studio della velocità di flusso, la RMN, laPET, la SPECT.

Non vi è dubbio che tali nuovi mezzi abbiano rivoluzionato laneurologia neonatale ma non hanno affatto ridotto lo spazio dipertinenza dell’elettroencefalografia. Anzi, spesso ne hanno mi-gliorato l’utilizzo e meglio precisato il significato che è soprattuttoprognostico (Husain ). Qualsiasi eccessiva enfatizzazione diun mezzo strumentale a discapito degli altri è concettualmentescorretta e pericolosa nella pratica clinica. Solo attraverso l’usocombinato di tutti i mezzi strumentali oltre, evidentemente, all’ap-porto insostituibile della semeiotica fisica, si attua un approcciocorretto ai complessi problemi della neurologia neonatale.

Lo scopo di questo testo è proprio quello di mettere in evidenzain quali circostanze e in base a quali criteri l’EEG può essere direale aiuto per il neonatologo e il neurologo infantile, precisandoi limiti di tale metodica ma anche i vantaggi e tutte le possibiliapplicazioni.

Nella nostra esposizione verranno dapprima considerate le ca-ratteristiche dell’EEG normale e i suoi differenti aspetti a secondadell’età gestazionale e dello stato comportamentale: solo attraversouna adeguata conoscenza dell’ontogenesi dell’attività bioelettricacerebrale e dell’organizzazione del sonno, infatti, si potranno valu-tare adeguatamente le alterazioni dell’EEG e, nello stesso tempo,utilizzarlo come mezzo per uno studio del SNC.

In seguito la trattazione riguarderà le principali anomalie sianel neonato a termine che nel pretermine. Di ciascuna verrannoconsiderate l’eventuale valore diagnostico e le possibili correlazionicon le alterazioni neuroanatomiche.

Un capitolo a parte verrà dedicato al valore prognostico del-l’EEG neonatale. È questo infatti il campo di applicazione più fertileper l’elettroencefalografia in neonatologia.

Infine verranno considerate le caratteristiche EEG in alcuni delleprincipali situazioni patologiche.

Tali capitoli verranno preceduti da una premessa riguardante letecniche di registrazione che devono essere utilizzate in età precoce,perché solo attraverso una adeguata standardizzazione e un usocorretto della tecnica che si possono ottenere risultati apprezzabili.

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. L’EEG neonatale

Tenuto conto dell’utilizzo sempre più frequente di metodichedi monitoraggio elettroencefalografico semplificate nei reparti diTIN, una seconda parte verrà dedicata al CFM o aEEG nei suoiaspetti maturativi, diagnostici e prognostici.

In ultimo verrà trattato il capitolo sul cooling come esempio diun uso molto importante e attuale delle registrazioni EEG.

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Capitolo II

L’EEG convenzionale (cEEG)

.. Tecnica di registrazione

È assolutamente indispensabile soffermarsi sulle modalità di esecu-zione di una registrazione EEG nel neonato perché buona parte deifraintendimenti e delle difficoltà riguardanti il significato e l’importan-za dell’EEG dipendono da un uso scorretto del mezzo tecnico (Husain–Cherian ).

Anche se i principi di base di tecnica EEG restano validi anche inepoca neonatale, alcune peculiarità vanno tenute presenti: le dimen-sioni del cranio sono piccole, a volte estremamente piccole; i neonatisono per lo più degenti in centri di terapia intensiva e quindi giac-ciono in termoculla, non spostabili, spesso trattati con O, circondatida apparecchiature e in condizioni generali sovente molto precarie;non esiste un solo tipo di EEG neonatale ma tanti tipi quante sono lesettimane di età gestazionale dalla a alla a e tanti quanti sono glistati comportamentali (REM, NREM, Veglia).

Tali peculiarità impongono protocolli diversi rispetto alle età succes-sive senza i quali la comprensione del tracciato risulta estremamentedifficile (Monod ) e l’EEG può trasformarsi da eccellente ausilioad elemento fuorviante sia per la diagnosi che per la prognosi.

Una buona registrazione si ottiene solo se il neonato è mantenutoin condizioni di neutralità termica, se l’installazione degli elettrodiviene effettuata prima di un eventuale pasto e la registrazione iniziaalla fine del pasto (tutto questo per favorire una registrazione e unostudio del sonno).

Qualunque sia la tecnica utilizzata il fine ultimo deve essere quel-lo di ridurre al minimo le manipolazioni, soprattutto allo scopo dievitare brusche desaturazioni e di allontanare qualsiasi pericolo di

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infezioni, anche, naturalmente, attraverso una sterilizzazione accuratadel materiale utilizzato, che ora è per lo più monouso.

Nel neonato a termine, generalmente registrato in lettino, possonoessere utilizzati sia elettrodi a coppetta con pasta conduttrice adesivache elettrodi a bottone in casco preformato. Nel prematuro gli elet-trodi a coppetta con pasta conduttrice adesiva sono l’unica modalitàutilizzabile. Gli elettrodi devono essere in argento clorurato o placcatiin oro e devono essere in numero ridotto (Dreyfus–Brisac ): ottopiù uno di terra sono sufficienti nella gran parte dei casi (fig.).

Per la preparazione del neonato occorre quindi seguire le seguentitappe:

pulizia accurata del cuoio capelluto; determinazione delle zone da evitare per il posizionamento degli

elettrodi (edemi, tumefazioni. fontanelle, suture); rapida applicazione degli elettrodi, già predisposti con la pasta

conduttrice.

L’uso di numerosi montaggi nuoce alla qualità del tracciato perchéi cambiamenti fisiologici della morfologia dell’EEG sono mascheratidai frequenti cambiamenti di montaggio. Occorre sempre ricordareche la valutazione dell’EEG neonatale è soprattutto basata sulla suaorganizzazione generale temporo–spaziale e non sui singoli grafoe-lementi. Un montaggio longitudinale di media distanza tipo Jasper eun montaggio trasversale sono generalmente sufficienti. Montaggi dilunga distanza sono obbligatori in caso di tracciato inattivo.

Occorre inoltre sottolineare che, essendo l’EEG variabile a secondadei differenti stati comportamentali, è necessario che in ogni istante sisia in grado di determinare in quale stato comportamentale il neonatosi trovi. È necessario quindi che chi effettua la registrazione annoti conprecisione il comportamento del neonato e che vengano registrati,oltre all’EEG, anche altri parametri fisiologici indispensabili per laidentificazione dei diversi stati (ECG, respirogramma, miogrammadel mento, oculogramma). È necessario infine che la registrazioneduri per almeno un intero ciclo del sonno, sia per studiare adeguata-mente l’organizzazione degli stati che per il fatto che i grafoelementipatologici appaiono soprattutto nel corso del sonno calmo. L’osserva-zione accurata del neonato e la registrazione in poligrafia sono inoltre

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. L’EEG convenzionale (cEEG)

indispensabili per differenziare numerosi artefatti che possono simu-lare perfettamente la morfologia di eventi reali quali le crisi, punte,onde aguzze, bouffées di varia localizzazione.

Una contemporanea registrazione video può facilitare grandemen-te la comprensione dell’EEG e favorire lo studio delle correlazionielettrocliniche, anche se una ripresa video, per quanto efficace, nonpuò mai sostituire del tutto gli occhi di un tecnico e le sue capacitàdecisionali durante una registrazione.

In definitiva i principali argomenti tecnici possono essere cosìschematizzati:

ridotto numero di elettrodi; registrazione almeno di un intero ciclo del sonno; ridotto numero di differenti montaggi (–); registrazione poligrafica; tecnico EEG in grado di riconoscere e annotare le caratteristiche

comportamentali del neonato sia a termine che pretermine; uso frequente del video–EEG; uso di costanti di tempo che consentano la registrazione dell’at-

tività di fondo a bassa frequenza; eliminazione dei filtri al fine di registrare l’attività ad alta fre-

quenza; riduzione al minimo delle manipolazioni;

in caso di sospetto di crisi, monitoraggio prolungato con EEGdinamico o aEEG.

Per una adeguata standardizzazione delle tecniche di registrazioneè consigliabile che ogni centro utilizzi una scheda tecnica di registra-zione (fig. ).

Per quanto concerne l’interpretazione, anche se quella tradizionalevisiva è ancora nettamente maggioritaria, si utilizzano anche tecnichedi interpretazione automatiche (Lofhede –Temko ).

.. Artefatti

Ci è sembrato opportuno dedicare un intero paragrafo a questo argo-mento perché, per le peculiari condizioni di registrazione, nel neonato

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più che nelle altre età si raccolgono artefatti che possono confondersifacilmente con eventi autentici e rendere così difficile l’interpretazionedel tracciato.

Gli artefatti possono essere distinti in:

— artefatti legati agli elettrodi;— artefatti legati ai cavi;— artefatti secondari alle condizioni ambientali;— artefatti secondari alla attività del neonato.

Artefatti dovuti ad un cattivo contatto elettrodo–cute o a un cattivocontatto morsetto–elettrodo, possono simulare una crisi (fig.). Pereliminarlo è sufficiente modificare la posizione del morsetto o umidi-ficare la pasta con soluzione fisiologica, oppure aggiungere altra pasta.Una cattiva clorurazione degli elettrodi posti in posizione centralepuò determinare sia artefatti di polarità positiva che simulano punterolandiche positive (fig.), che artefatti di polarità negativa, simili apunte rolandiche negative. In tali casi occorre cambiare l’elettrodo.

Un ondeggiamento dei cavi può determinare un artefatto chesimula un ritmo theta simile all’attività EEG tipica delle settimanedi età gestazionale (fig.). Oppure artefatti somiglianti a bouffées dipunte negative. In tal caso occorre verificare i cavi e, eventualmente,cambiarli.

L’accendere un apparecchio nella stanza di registrazione può deter-minare un artefatto simile a una punta. Anche il semplice spostamentodi una persona nella stanza può causare artefatti. È necessario quindiannotare sempre minuziosamente quello che avviene nell’ambientedi registrazione.

Gli artefatti dovuti allo stesso neonato sono i più comuni. La pulsa-zione di una arteria può simulare una crisi (fig.). Bisogna verificareallora che il casco non sia troppo stretto o eventualmente spostareleggermente l’elettrodo allontanandolo dal vaso. Inoltre, occorre sa-per differenziare un ECG che si iscrive sul tracciato da una crisi vera.Occorre quindi registrare sempre il ritmo cardiaco, soprattutto inneonati con sospetto di crisi convulsive. Anche l’attività respiratoriapuò determinare artefatti simulanti crisi attraverso un movimentodella testa sincrono con il respiro (fig.). A volte tale artefatto dipendeda una eccessiva estensione della testa, così che gli elettrodi occipitali

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. L’EEG convenzionale (cEEG)

toccano il piano di appoggio; basta in tal caso sollevare leggermentel’occipite. È comunque indispensabile registrare sempre anche l’at-tività respiratoria. I singhiozzi del neonato possono simulare punteo complessi punta–onda (fig.) e l’ammiccamento encoches frontali(fig.).

Ma, nonostante quanto detto, occorre riconoscere che a volte ladistinzione tra artefatti ed eventi reali è talmente difficile che solo lasuccessiva evoluzione del tracciato può sciogliere il dilemma.

In conclusione si può sottolineare quanto segue:

— a volte è molto difficile differenziare artefatti da segnali autentici.Occorre quindi attendere alcuni istanti prima di cercare di eli-minare un ipotetico artefatto perché il grafoelemento sospettopuò risultare autentico;

— è assolutamente indispensabile la registrazione contemporaneadi cuore e respiro;

— occorre sempre registrare il sonno calmo perché in questo statoscompaiono la gran parte degli artefatti da movimento;

— le annotazioni riguardanti sia il comportamento del neonatoche le caratteristiche ambientali in cui avviene la registrazionesono un aspetto insostituibile del lavoro del personale tecnico efacilitano molto l’interpretazione del tracciato.

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Capitolo III

Aspetti maturativi

La maturazione cerebrale evolve rapidamente nel corso delle ultimesettimane di età gestazionale e nel periodo post–natale. Lo sviluppostrutturale e funzionale del SNC si riflette sulle rapide trasformazionidell’attività bioelettrica cerebrale e sulla progressiva organizzazionedel ciclo del sonno.

Questa correlazione tra maturazione cerebrale ed evoluzione del-l’EEG e della organizzazione del sonno è stata da lungo tempo elargamente documentata sia in studi sperimentali su varie specie dimammiferi ( Jouvet , Caveness , Gransbergen ), sia suineonati pretermine e a termine (Dreyfus Brisac , , , ;Ellingson ; Nolte , ). Oggetto di questo capitolo è appuntol’ontogenesi della attività bioelettrica cerebrale e della organizzazionedel sonno nei pretermine e nei nati a termine, come espressione dellaprogressiva maturazione del SNC.

L’EEG è espressione di attività corticale che dipende però da impul-si che provengono da strutture sottocorticali che entrano in gioco inmaniera differenziata in rapporto ai diversi stati comportamentali. Allamaturazione progressiva di questi stati corrispondono le progressivevariazioni maturative dell’EEG. È quindi indispensabile considerarel’evoluzione elettroencefalografica nel corso dell’ontogenesi correla-ta all’evoluzione di veglia, sonno calmo, sonno attivo. Tuttavia, permaggior chiarezza di esposizione tratteremo questo argomento in trepunti:

— nel primo si tratterà dell’evoluzione dell’EEG in relazione allediverse età gestazionali;

— nel secondo dell’ontogenesi del ciclo del sonno;— nel terzo di alcune applicazioni pratiche che tali conoscenze

neurofisiologiche possono avere in neonatologia.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

.. Maturazione dell’EEG

L’attività elettrica appare inizialmente nelle regioni subcorticali. Berg-strom () ha registrato una attività continua a livello del ponte inembrioni di settimane di età gestazionale. L’ampiezza di tale attivitàaumenta fino a giorni, poi resta stabile.

A partire dalle settimane di età gestazionale si registra una attivitàdiscontinua a livello della parte rostrale del tronco dell’encefalo e alivello dell’ippocampo. E discontinua è anche l’attività che si registrasullo scalpo a partire dalle settimane (Dreyfus Brisac ). Essaconsiste in un pattern polimorfo molto ampio intervallato da lunghiperiodi di tracciato ipovoltato. Possono aversi rari periodi di attivitàpiù continua con contemporanea presenza di motilità e pianto ma,a questa età gestazionale nessuna differenziazione tra sonno e vegliapuò essere fatta. L’attività motoria spontanea è pressoché continua, gliocchi chiusi, i movimenti oculari rari, l’attività cardiaca e respiratoriatendenzialmente regolari. E non vi è evidenza di attività cerebraleciclica nei soggetti di tale età gestazionale registrati dopo la nascita.

A settimane l’EEG è caratterizzato dalla comparsa di onde lentee di bouffées theta (fig.) della durata di qualche secondo e di voltaggiotra e microvolts, su un fondo di tracciato inattivo che può durareanche un minuto. A – settimane cominciano ad apparire breviperiodi di attività continua, primo abbozzo di sonno REM.

A settimane l’ attività continua, ampia e lenta, diffusa, della du-rata di qualche minuto, comincia ad arricchirsi di immagini occipitaliampie e lente, sovraccaricate di ritmi rapidi: sono le cosiddette delta–brushes (fig.). Tale attività continua è contemporanea ai movimentioculari e a irregolarità del respiro e indica che il REM si è ormaistrutturato bene. Persiste inoltre il tracciato discontinuo delle settima-ne precedenti anche se più ricco in onde lente più ritmi rapidi; taletracciato si accompagna sempre di più agli altri parametri del sonnocalmo. Persiste ancora l’attività theta tipica delle settimane.

A settimane il sonno attivo occupa gran parte della registrazione.L’EEG più o meno continuo è costituito da onde occipitali monomor-fe di ampiezza variabile tra e microvolts, con sovrapposti ritmirapidi (fig.). Le regioni anteriori sono poco attive. Possono ancoraregistrarsi ritmi theta tipici delle settimane precedenti. I periodi disonno calmo sono sempre meglio caratterizzati con una diminuzione

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. Aspetti maturativi

della motilità, scomparsa dei movimenti oculari e un EEG discontinuocon attività costituita da immagini polimorfe intervallate da periodi diinattività, progressivamente sempre meno lunghi (fig.).

A settimane appaiono le prime onde lente bifasiche frontali oencoches (fig.). Si tratta di grafoelementi spesso sincroni bilateral-mente, caratterizzati, nella loro forma tipica, da una fase iniziale breve,di modica ampiezza, di polarità negativa, seguita da una seconda fasepositiva, più lunga e di maggiore ampiezza ( microvolts).

A – settimane gli stati comportamentali sono ben caratterizzatima il tracciato differisce ancora da quello tipico del neonato a terminedi settimane: il sonno attivo conserva ancora le onde lente occipitalisovraccaricate di ritmi rapidi presenti sin dalla a settimana e il sonnocalmo è caratterizzato da onde occipitali, a volte di ampiezza consi-derevole (fino a microvolts), che hanno un aspetto monomorfo,molto diverso da quello polimorfo delle onde occipitali del tracciatoalternante di un neonato di settimane. I ritmi rapidi sono acuti, as-sumendo a volte l’aspetto di pseudopunte occipitali (fig. ); è a questaetà che appaiono la disritmia lenta anteriore e l’attività rolandica chepoi assumerà le caratteristiche definitive a settimane.

A settimane di età gestazionale, se si registra in buone condizionitermiche ed ambientali, il neonato dorme per circa il % della regi-strazione. Il tracciato di veglia è breve, a volte del tutto assente, spessodifficile ad interpretarsi per la presenza di artefatti di movimento ed èidentico sia ad occhi chiusi che aperti: l’attività è continua, compostadi frequenze molto variabili (,– c/s) e di ampiezza variabile da a microvolts; tale tipo di attività viene denominata dagli Autorifrancesi “activité moyenne” (Samson–Dolfuss ) ed appare già versola a–a settimana.

L’EEG nel corso del sonno attivo che precede il sonno calmo èsovrapponibile a quello della veglia, ma ricco di onde lente a – c/ssulle derivazioni posteriori (fig.); I’EEG del sonno attivo che segue ilsonno calmo è caratterizzato da una attività continua di basso voltaggio(– microvolts), ricca in frequenze della banda theta.

Il tracciato EEG del sonno calmo è di tipo lento; le onde lente, chehanno una ampiezza che varia da a microvolts, possono esseresia continue (fig.) che raggrupparsi in bouffées di durata variabileda a secondi, sincrone sui due emisferi e separate da intervalli diattività meno ampia (fig.); è questo il “tracé alternant”.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

Sulle derivazioni anteriori si registrano frequentemente delle ondelente di ampiezza media dette ”disritmia lenta anteriore”, e le puntedifasiche o encoches frontali, a volte ampie e aguzze. Sulle derivazionirolandiche si registra inoltre una attività di frequenza variabile dallabanda alfa alla banda theta e punte negative, isolate o ripetitive, spessoaguzze, che possono essere erroneamente interpretate come patolo-giche. All’inizio del sonno calmo l’alternanza è data soprattutto dallebouffées occipitali, nella seconda parte del sonno calmo, soprattuttodalla attività rolandica.

Quanto detto sino ad ora sulle differenti caratteristiche EEG in re-lazione alle diverse età gestazionali ha cercato di individuare gli aspettipiù tipici ma non bisogna dimenticare che la variabilità interindividua-le è molto forte, soprattutto nel corso del sonno calmo.

Quella fatta è una descrizione per esteso delle caratteristiche EEGnelle varie epoche della gestazione nei vari stati comportamentali; daparte di Parmelee () è stato fatto un tentativo per schematizzaremeglio le variazioni elettroencefalografiche nel corso dell’ontogenesi.

Parmelee ha individuato un codice di interpretazione visiva basatosu tre numeri. il terzo dei quali identifica il pattern fondamentalee i primi due le variazioni maturative di tale pattern. In tal modo,una particolare attività elettroencefalografica può immediatamenteessere classificata usando il codice. A titolo esemplificativo, essendoil il pattern fondamentale tipico del sonno calmo caratterizzato daattività discontinua o alternante, il codice sarà il tracciato di sonnocalmo a settimane di età gestazionale con attività discontinua abouffées caratterizzate da onde lente occipitali sovraccaricate di ritmirapidi; il codice sarà il “tracé alternant” maturo con onde lenteraggruppate in bouffées sincrone alternate a periodi di attività piùdepressa a frequenza mista.

Occorre comunque sottolineare che i principi informatori di talecodice maturativo sono gli stessi della descrizione per esteso fattaprecedentemente e che è derivata soprattutto dai lavori di Monod() e Dreyfus–Brisac ().

Accanto alla valutazione visiva dei vari patterns maturativi, è possi-bile seguire la maturazione delle strutture nervose utilizzando metodidi analisi computerizzata delI’EEG (Faienza ); in tal modo si elimi-na la soggettività della lettura del tracciato, affidando ad un computeril compito di “leggerlo”. Per l’analisi del materiale elettroencefalografi-

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. Aspetti maturativi

co può utilizzarsi lo studio delle funzioni di auto e cross–correlazione,degli spettri di potenza e della funzione di coerenza; i dati che si otten-gono con questo sofisticato mezzo di “lettura” concordano con le basiteoriche della maturazione bioelettrica del S.N.C. e possono costituireuna valida base per indagini neurofisiologiche. Ma chiaramente ciò èpossibile solo in pochissimi Centri specializzati; il metodo di letturavisiva rimane quindi quello di gran lunga più utilizzato e consenteuna valutazione maturativa dell’EEG.

.. Organizzazione del sonno

Alcuni dati riguardanti questo argomento sono stati già esposti; oraverranno trattati in maniera più organica ed estesa.

In primo luogo, occorre sottolineare come, soprattutto nel preter-mine, sia molto difficile differenziare la veglia dal sonno e, nell’ambitodel sonno, i diversi stati. Sono testimonianza di tale difficoltà le dif-ferenti classificazioni comportamentali e poligrafiche che sono statefatte: si va, nel neonato a termine, dai stati di Prechtl (), duedi sonno e tre di veglia, ai stati di Emde e Koenig (), mentreSterman e Hoppenbrouwers () preferiscono differenziare gli statinel pretermine in comportamento quieto, comportamento attivo estato REM, senza nominare affatto il sonno.

La classificazione in uso nel servizio di EEG del Dipartimento diPediatria e NPI della Sapienza Università di Roma è quella forse piùcomune in letteratura e distingue stati: veglia, sonno attivo, sonnocalmo e stato indifferenziato (Allemand ):

a) veglia: periodi con occhi aperti e che si muovono orizzontal-mente, con o senza movimenti diffusi del corpo, con o senzapianto; oppure periodi con occhi chiusi ma con diffusi movi-menti corporei e/o pianto, della durata di almeno minuti;EEG, quando leggibile, tipo “activité moyenne”;

b) sonno attivo: presenza di movimenti oculari, respiro irregolare,motilità spontanea soprattutto delle estremità e dei muscolimimici; assenza della attività tonica mentoniera; EEG caratte-rizzato da attività continua di basso voltaggio, con o senza ondelente sovrapposte;

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c) sonno calmo: assenza di movimenti oculari, respiro regolare,motilità spontanea assente, presenza della attività tonica men-toniera, EEG lento continuo o alternante.

I parametri utilizzati per classificare gli stati sono quelli di Anders(). In un determinato periodo di registrazione ne devono esserepresenti almeno (utilizzando il medium scoring) per poter classifi-care uno stato; altrimenti si ha il cosiddetto “stato indifferenziato”,cioè periodi durante i quali non vi sono parametri sufficienti né perclassificarli nel sonno attivo né nel sonno calmo.

È difficile dire quale tra i parametri suddetti sia più utile per classifi-care uno stato. Monod e Garma () hanno sostenuto che I’EEG e imovimenti oculari sono i più utili; Parmelee (), invece, sostieneche ad essere più utile è il respiro; in base alla esperienza personale èforse il miogramma del mento il meno utile, soprattutto nel preter-mine. Già le diverse definizioni degli stati del sonno utilizzate dai variAutori sottintendono quale parametro si consideri più significativo.Così, se si usa la definizione REM/NREM è ai movimenti oculari chesi dà maggiore importanza; se si usano i termini sonno attivo/sonnocalmo è alla attività motoria spontanea che si presta più attenzione; sesi usa la definizione regolare/irregolare (Wolff ) è al respiro che sipensa maggiormente.

Oltre ai parametri consigliati da Anders e che sono quelli piùuniversalmente usati, ve ne sono molti altri che potrebbero essereutilizzati per differenziare gli stati: i potenziali spontanei cutanei piùfrequenti nel sonno attivo rispetto al sonno calmo; la temperatura,più elevata nel sonno calmo; la frequenza cardiaca, più regolare nelsonno calmo; la PaO con valori maggiori nel sonno calmo rispetto alsonno attivo; ma, anche per ottenere una maggiore uniformità di dati,conviene che in studi poligrafici siano utilizzati i parametri di Anders.

Occorre ora sottolineare che la differenziazione in stati espostaprecedentemente è facilmente riscontrabile nel neonato a terminema è molto più difficile e spesso impossibile nel pretermine; vedremoadesso come tale differenziazione si produce progressivamente nelcorso dell’ontogenesi.

Dalla alla settimana di età gestazionale vi è un unico statoindifferenziato caratterizzato da movimenti fasici distali, rari movi-menti oculari, ritmo cardiaco e respiratorio variabili, attività tonica

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. Aspetti maturativi

mentoniera variabile, EEG discontinuo. Per alcuni Autori ( Jouvet) tale stato sarebbe da assimilare al sonno attivo ma, siccome moltiparametri di tale stato sono assenti, vale la pena classificarlo come statoindifferenziato.

A settimane si possono avere periodi di registrazione caratte-rizzati contemporaneamente da EEG continuo, movimenti oculari,respiro irregolare, a tratti caduta del tono antigravitario; è il primoabbozzo di sonno attivo.

A settimane il sonno attivo è ben strutturato sia nelle compo-nenti comportamentali sia elettroencefalografiche e si cominciano adindividuare dei periodi di sonno calmo che si manifestano con riduzio-ne della attività motoria spontanea, scomparsa dei movimenti oculari,respiro regolare ed EEG discontinuo; ma è a partire dalla a settimanache tale stato si caratterizza in maniera completa e definitiva.

A settimane si differenzia la veglia dal sonno e quindi possonoindividuarsi correttamente tutti gli stati: veglia, sonno attivo, sonnocalmo e stato indifferenziato, con caratteristiche che permangonofondamentalmente immutate fino al termine.

In realtà, nel neonato a termine sono stati distinti da parte di alcuniAutori (Monod e Dreyfus–Brisac , Petre–Quadens , Cianchetti) due tipi di sonno attivo: il sonno attivo che precede il sonnocalmo, con EEG ricco in onde lente posteriori, movimenti oculari piùrari e più lenti; e sonno attivo che segue il sonno calmo con EEG dibasso voltaggio più ritmico, movimenti oculari più numerosi e piùrapidi. Crediamo che, tuttavia, sia tuttora opportuno rimanere legatialla classificazione tradizionale in stati senza ulteriori suddivisioni.

Molto schematicamente e semplificata l’evoluzione percentualedei vari stati nelle varie età gestazionali è la seguente: fino alla asettimana vi è il % di stato indifferenziato; dalla a settimanaappare il sonno attivo che occupa inizialmente circa l’% del tracciatoe diminuisce poi progressivamente fino a rappresentare al terminecirca il % di tutto il sonno; a settimane appare il sonno calmoche occupa dapprima il –% della intera registrazione di sonno edaumenta progressivamente fino al % circa a settimane.

Anche sulle percentuali presentate precedentemente i pareri nonsono del tutto concordi. Tali percentuali variano a seconda dei criteriai quali fanno riferimento i vari Autori; ciò è soprattutto vero perquanto concerne lo stato indifferenziato che è percentualmente tanto

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maggiore quanti più parametri si richiedono per caratterizzare unostato. Comunque si può senz’altro affermare che il sonno attivo appareprima del sonno calmo, è percentualmente il più importante e tendea diminuire nel corso dell’ontogenesi. Il sonno calmo appare dopo etende invece ad aumentare progressivamente; esso infatti richiede perla sua espressione lo sviluppo delle complesse interazioni tra centricorticali e strutture del tronco che si maturano in periodi più avanzatidella gestazione e, in particolare, richiede la maturazione dell’areainibitoria telencefalica. Per il sonno attivo, almeno per quanto riguardai parametri fondamentali, è sufficiente invece l’attività della partecaudale del tronco che giunge più precocemente ad un sufficientelivello di maturazione.

Un’ultima annotazione prima di chiudere questa parte: l’organiz-zazione ciclica del sonno con passaggio regolare dal sonno attivo alsonno calmo e di nuovo al sonno attivo, si struttura anch’essa nelcorso dell’ontogenesi e diviene tanto più regolare man mano che ci siavvicina al termine (Monod ).

.. Reattività

In appendice a quanto detto sinora sugli aspetti fisiologici della attivitàelettroencefalografica in età neonatale, considereremo ora la reatti-vità, valutando essenzialmente la risposta agli stimoli acustici, i piùfrequentemente utilizzati nel corso di una registrazione di routine. Lareattività elettroencefalografica al rumore si traduce direttamente sultracciato e si possono avere diversi tipi di risposta:

a) bouffées al vertice costituite da una punta negativa seguita omeno da un’onda lenta. Questo tipo di risposta appare già nelpretermine di – settimane (Monod e Garma );

b) appiattimento globale della attività. Questo tipo di rispostaè raro prima delle settimane di età gestazionale e si vedemeglio sui tracciati ampi e lenti;

c) bouffées diffuse di ritmi delta o theta; tale risposta è difficile adottenersi su un tracciato alternante;

d) talvolta lo stimolo determina un cambiamento di stato conconseguente cambiamento del tipo di tracciato.

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. Aspetti maturativi

Tali risposte EEG sono tipiche del sonno calmo; nel sonno attivola risposta è soprattutto comportamentale con soprassalti, ammicca-menti etc.

.. Applicazioni pratiche

Le applicazioni pratiche delle nozioni neurofisiologiche di cui abbia-mo trattato sinora sono molteplici. Percorrendo le tappe dell’onto-genesi della attività elettroencefalografica, si è visto che vi è unastretta corrispondenza tra età gestazionale e maturazione EEG.

L’EEG è quindi un ottimo mezzo per determinare l’età gesta-zionale, essendo l’età che potremmo definire “bioelettrica” dipen-dente da quest’ultima e non dal peso e consente di determinarel’età gestazionale con una approssimazione di ± una settimana.Ciò è stato affermato già da Nolte e Hass (), attraverso unostudio estremamente accurato e convincente effettuato utilizzan-do una versione aggiornata del codice di interpretazione visiva diParmelee; e da Tharp nella sua revue del .

Indubbiamente tale validità non è assoluta: Schulte () hamostrato un ritardo della maturazione EEG in nati da madre tos-siemica; la stessa Dreyfus–Brisac () ha sostenuto che i piccoliper l’età gestazionale presentano nel sonno calmo un ritardo del-le caratteristiche maturative; Lombroso () ha dimostrato chein numerose situazioni patologiche i neonati possono presentareuna maturazione bioelettrica inferiore a quella che ci si sarebbeattesi per la loro età gestazionale. Anche nella casistica personalesono numerosi i casi di “ringiovanimento” del tracciato a segui-to di numerose noxae patogene. Comunque nella grandissimamaggioranza dei casi I’EEG è un metodo validissimo per la deter-minazione dell’età gestazionale; e tale validità è stata dimostrata dalnostro gruppo anche in soggetti pretermine con ritardo di crescitaintrauterino di peso estremamente basso, per i quali da parte dialcuni Autori (Gould , Gluck ) era stata ipotizzata una ac-celerazione della maturazione cerebrale. Quindi, anche in questocaso, (Allemand ) è stata dimostrata la sostanziale dipendenzadella maturazione bioelettrica cerebrale dalla età gestazionale.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

Ora, se è vero che normalmente la maturazione EEG è correlataalla età gestazionale, se in soggetti in cui l’età gestazionale è statacorrettamente accertata con altri metodi si registra una discordanzatra età gestazionale e maturazione EEG, questo è indice di unaqualche noxa che ha determinato un arresto maturativo o una re-gressione a livelli maturativi inferiori. Lo studio della maturazionebioelettrica può essere quindi un elemento utile, unitamente ad al-tri accertamenti clinici e laboratoristici, nella valutazione di neonaticon diversi tipi di patologia. Un altro aspetto che va sottolineato è ilseguente: la maturazione elettroencefalografica procede in praticaallo stesso modo sia in utero che fuori dell’utero, in incubatrice:un soggetto nato a settimane di età gestazionale ha alla nascitaun EEG abbastanza sovrapponibile a quello di un soggetto nato, adesempio, a settimane e registrato a settimane di vita. In realtà i“late preterm” sembrano fisiologicamente meno maturi nella loroorganizzazione del sonno di quanto ci si aspetterebbe (Scher ).Lo studio della maturazione bioelettrica in soggetti pretermine nelcorso delle prime settimane di vita è comunque un ottimo meto-do per accertarsi della normale evoluzione maturativa del SNC diquesti neonati. In definitiva, quindi, lo studio maturativo dell’EEGconsente:

— nella gran parte dei casi l’apprezzamento dell’età gestaziona-le;

— in caso di discrepanza tra età “elettroencefalografica” edetà gestazionale fa sospettare l’esistenza di una noxa che habloccato i processi maturativi del S.N.C.;

— studi EEG seriati nei pretermine nel corso del loro accresci-mento permettono di apprezzare il normale evolversi deiprocessi maturativi del S.N.C. o eventuali alterazioni di taleevoluzione.

Esamineremo ora le applicazioni pratiche delle conoscenzesull’organizzazione del sonno.

Essendo quest’ultima il risultato della maturazione di numero-se strutture anatomiche e di complessi meccanismi biochimici, ènaturale che una sofferenza del S.N.C. possa alterarla. Una buonaorganizzazione del sonno è quindi generalmente indice di integrità

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. Aspetti maturativi

del S.N.C. del neonato. Tre tipi principali di alterazione del sonnopossono riscontrarsi:

a) assenza della organizzazione del sonno: tale fenomeno puòriscontrarsi con molti tipi di tracciato EEG ma più spessosi ha con tracciati estremamente alterati quali l’inattivo eil parossistico (ved cap. successivo), in soggetti per lo piùcomatosi. In tali circostanze la prognosi è quasi obbligatoria-mente catastrofica e sottintende alterazioni gravissime delS.N.C.;

b) in alcune situazioni meno gravi può riscontrarsi assenzadella normale relazione tra i vari parametri fisiologici checoncorrono a determinare uno stato. Per esempio, la respi-razione può essere irregolare durante il sonno calmo e imovimenti oculari possono essere assenti nel corso del son-no attivo. Tali alterazioni fanno sì che lunghi periodi dellaregistrazione vengano classificati come stato indifferenziato.Fenomeni di questo tipo sono stati riscontrati sia da noi (Alle-mand ) sia in precedenza da altri Autori (Dreyfus–Brisace Monod ) in numerose situazioni patologiche e sonospesso tra le più precoci alterazioni che si riscontrano all’in-sorgere di un processo morboso interessante il S.N.C. Laprognosi è negativa se tale discrepanza persiste in numeroseregistrazioni successive nelle prime settimane di vita;

c) possono inoltre esservi modificazioni della lunghezza deivari stati: può aumentare la veglia a detrimento del sonno;può aumentare il sonno attivo o, viceversa, il sonno calmo;può esservi un allungamento globale dell’intero ciclo, o, al-l’inverso, un accorciamento dovuto a rapidi cambiamenti distato. In questi casi, però, non può essere formulato un preci-so giudizio prognostico, essendo molti i fattori che possonoinfluenzare la durata degli stati e non tutti legati a sofferenzacerebrale. I risultati della casistica personale inducono a rite-nere tali modificazioni come assolutamente non aggravantila prognosi (Allemand –). La presenza contempora-nea di alterazione della organizzazione del sonno e di crisiEEG è un elemento prognosticamente molto sfavorevole(Nunes ).

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

Concludiamo questa parte riguardante l’utilità pratica degli studi sullaorganizzazione del sonno accennando ad uno dei temi di ricerca su cuimaggiormente si è incentrata l’attenzione di pediatri, neurofisiologi efisiopatologi respiratori: l’apnea in età neonatale. È ormai opinione co-mune che si debbano distinguere tipi di apnea in età neonatale (Schulte):

a) apnea quale espressione di una crisi convulsiva (fig.);b) apnea cosiddetta neurogena o “blackout apnea’‘ caratterizzata da

contemporanea cessazione del flusso d’aria a livello del naso edegli sforzi muscolari respiratori;

c) apnea ostruttiva caratterizzata da cessazione del flusso d’aria attra-verso il naso ma da contemporanei sforzi muscolari respiratori;

d) apnea mista quando una fase iniziale neurogena è seguita da unafase con ostruzione delle prime vie aeree (il contrario è molto piùraro, Guilleminault ).

Non vi sono dubbi sul fatto che vi sia una relazione stretta tra stati delsonno e diversa incidenza di apnee. Se le apnee miste e quelle ostruttiveavvengono più frequentemente nel sonno calmo, l’incidenza di apneecosiddette neurogene è molto maggiore nel sonno attivo; ed è su questeultime che focalizzerò l’attenzione, essendo le più frequenti, soprattuttonei pretermine. Normalmente si ritiene che in caso di apnea neurogenasi abbia una riduzione generalizzata dello stato di eccitazione dei neuronidella sostanza reticolare. È attraverso l’attività di questi neuroni che siha l’eccitazione sia dei neuroni della corteccia che dei motoneuronispinali, dei neuroni dei centri respiratori, dei neuroni dei nuclei prepostial controllo della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa; unadiminuzione quindi dello stato di eccitazione della reticolare si ripercuotenegativamente sull’attività di tutti i complessi neuronali precedentementemenzionati.

L’attività continua della sostanza reticolare è mantenuta attraversouna grande quantità di connessioni sinaptiche. I neuroni immaturidei pretermine, nei quali l’apnea neurogena è più frequente, hannoun minor numero di dendriti e poche connessioni sinaptiche. Perquesta ragione l’eccitabilità delle cellule nervose è bassa e basta un lie-ve disturbo del metabolismo cellulare per determinare una completacaduta dell’attività della reticolare romboencefalica con conseguente

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. Aspetti maturativi

diminuzione dì voltaggio dell’EEG (espressione della ridotta attivi-tà corticale), arresto respiratorio, ipotonia dei muscoli scheletrici ediminuzione della pressione arteriosa.

Nei soggetti pretermine la gran parte delle crisi di apnea avvienenel corso del sonno REM (Gabriel ; Monod ; Allemand );ed inoltre in questo stato le crisi sono più frequentemente accompagna-te da bradicardia e tendono a durare più a lungo. La spiegazione di talefenomeno risiede verosimilmente nella inibizione cui sono soggetti imotoneuroni periferici nel corso del sonno attivo, inibizione che nelleregistrazioni poligrafiche di routine è testimoniata dalla perdita deltono dei muscoli mentonieri. Hagon () e Henderson–Smart (),studiando l’attività dei motoneuroni che innervano il diaframma ela muscolatura intercostale nei vari stati del sonno hanno dimostratouna inibizione di tale attività nel corso del sonno attivo, che riguardasia i motoneuroni alfa che le fibre afferenti la (Schulte ). Taleinibizione interferisce con i meccanismi riflessi a partenza dei recet-tori meccanici situati nella muscolatura intercostale e probabilmentecon altre afferenze che contribuiscono a regolare la ventilazione, conconseguenti pause respiratorie e maggior incidenza di apnee. InoltreBryan e Bryan () hanno dimostrato che è soprattutto durante il sonnoattivo che la gabbia toracica perde la sua stabilità; sempre nel corso delsonno REM si osservano in fase inspiratoria frequenti retrazioni toracichepiuttosto che espansioni (Curzi–Dascalova –). Questo patternrespiratorio paradosso si ha soprattutto nei pretermine nei quali l’attivitàtonica dei muscoli intercostali è ridotta e risente fortemente degli impulsiinibitori durante il sonno REM; quindi la contrazione diaframmatica infase inspiratoria causa la retrazione della gabbia toracica poiché non ècontrastata da un incremento del tono riflesso dei muscoli intercostali.

Quanto detto sinora non implica chiaramente che episodi di apneaneurogena intervengano solo nel sonno attivo Shannon () e Guil-leminault () hanno dimostrato che alcuni tra i più gravi episodi di“blackout apnea’‘ si hanno nel sonno calmo. Tuttavia non pare ci sianodubbi su una maggior incidenza di apnee neurogene nel corso del sonnoattivo (Gabriel –Hoppenbrouwers (). Anche in studi personali (Al-lemand ) tale maggior incidenza di apnee nel sonno attivo è apparsachiaramente sia in neonati a termine che pretermine.

Ecco quindi un aspetto particolarmente significativo dell’applicazionenella pratica neonatologica delle conoscenze sulla organizzazione del

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

sonno; è impossibile studiare correttamente l’apnea neurogena senza farriferimento agli stati del sonno. A conclusione di questo capitolo si puòaffermare quanto segue: vi è una stretta correlazione tra maturazionecerebrale ed evoluzione della attività elettroencefalografica e della or-ganizzazione del sonno, così che ad ogni età gestazionale corrispondeuna diversa “età bioelettrica” ed anche il sonno si struttura ontogeneti-camente seguendo tappe fisse: da uno stato indifferenziato emerge allaa settimana il sonno attivo, alla a settimana il sonno calmo e allaa settimana la veglia; ma è solo nelle ultime settimane di gestazioneche tali stati si strutturano compiutamente.

L’esistenza della correlazione suddetta consente di determinareattraverso I’EEG l’età gestazionale o, in caso di discrepanza tra etàgestazionale ed “età bioelettrica”, sospettare l’esistenza di una noxache abbia bloccato i processi maturativi. Anche lo studio dell’orga-nizzazione del sonno trova applicazioni in età neonatale. Una buonaorganizzazione del sonno è indice di integrità del S.N.C., soprattuttodel tronco dell’encefalo; una assenza dell’organizzazione è invece unevento prognosticamente sfavorevole. Sono inoltre numerose le situa-zioni sia fisiologiche che patologiche correlate con gli stati del sonno;particolarmente significativa è in età neonatale l’apnea neurogena,strettamente correlata con il sonno attivo, correlazione questa che haaperto nuove prospettive alla ricerca neurofisiologica in età neonatale.

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Capitolo IV

L’EEG neonatale patologico

Le noxae patogene che possono interessare il SNC del neonato so-no molteplici e di conseguenza è frequente il riscontro di alterazioniEEG in soggetti degenti in reparti di patologia neonatale o di terapiaintensiva. Il SNC può essere interessato sia da alterazioni transitorie dinatura metabolica (ipoglicemia. iponatremia. ipocalcemia etc.) o, piùgeneralmente, di tipo funzionale, sia da alterazioni primitivamenteorganiche quali la necrosi neuronale, le emorragie, le meningiti, lemalformazioni etc. Naturalmente queste ultime sono considerate digran lunga più preoccupanti delle prime, anche se una distinzione net-ta tra i due differenti gruppi eziologici non è assolutamente possibile(ad esempio una ipoglicemia persistente determina necrosi neuronalee, d’altro canto, l’encefalopatia ipossico–ischemica può accompagnarsiad ipoglicemia, iponatremia, ipocalcemia etc.).

Purtroppo la gran parte delle alterazioni EEG neonatali è aspecificae sulla base di un singolo EEG non si può stabilire se ci si trovi di frontea transitorie alterazioni di natura funzionale o metabolica o a un dannoorganico più permanente: basti pensare che un tracciato fortementedepresso può registrarsi a causa di una massiva somministrazione dibenzodiazepine o a seguito di una crisi di apnea prolungata con rapidacaduta della PO (Roberton ). Allo stesso modo può esserci un di-sturbo marcato della attività di fondo elettroencefalografica dopo unacrisi convulsiva prolungata o negli istanti immediatamente seguentiun parto difficoltoso. Chiaramente tali alterazioni EEG sono moltospesso transitorie ma possono non essere distinte da alterazioni EEGpiù permanenti legate ad alterazioni neuropatologiche imponenti, seci si basa sulle caratteristiche di un singolo tracciato.

D’altra parte, un tracciato molto alterato registrato precocementein caso di encefalopatie gravi spesso può apparentemente “normaliz-zarsi’‘ nei giorni e nelle settimane successive. Nella casistica riportata

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

da Tharp () nel % dei soggetti con sequele gravi che avevanopresentato EEG patologici nei primi giorni di vita, l’ultimo tracciatoregistrato in età neonatale era normale. Se quindi un unico tracciatoregistrato subito dopo la nascita o comunque nella fase iniziale e acutadel processo morboso può indurre in errore apparendo a volte piùgrave di quanto presupponga l’evento patologico che lo sottintende,a causa di disturbi funzionali transitori, un unico tracciato registratosubito prima della dimissione, o comunque tardivamente, può essereancora più fuorviante perché può indurre ad ottimismi mal riposti.

L’unica soluzione a tale problema consiste nel registrare un trac-ciato precocemente, subito dopo che ha agito una noxa patogena,sia per fini diagnostici (ad esempio in caso di crisi convulsive soloEEG), sia per formulare un iniziale giudizio prognostico; giudizioche sarà comunque meglio precisato sulla base delle registrazionisuccessive. È infatti indispensabile ripetere frequentemente le registra-zioni per seguire correttamente l’evoluzione del processo morbosoe per chiarire meglio il giudizio di gravità, o effettuare monitoraggimolto prolungati. Il progressivo deteriorarsi dell’EEG o il persistere dialterazioni gravi impongono un giudizio prognostico severo; d’altraparte il normalizzarsi tardivo di tracciati inizialmente molto alteratinon è elemento sufficiente per rendere la prognosi più favorevole.Quanto detto sino ad ora deve essere tenuto assolutamente presentese si vuole dare un giudizio corretto sulla patologia dell’EEG sia nelneonato a termine che pretermine; altrimenti si corre il rischio gravedi mal interpretare un tracciato e di trasformare I’EEG da ottimosupporto per la clinica a strumento causa di errori e fraintendimenti.

In definitiva, occorre tenere ben presenti i seguenti punti:

a) un unico tracciato registrato nella fase post–acuta è non soloinutile ma pericoloso perché può facilmente indurre a formula-re giudizi assolutamente non corrispondenti alla reale gravitàdell’evento morboso;

b) un tracciato registrato immediatamente dopo un evento acuto,se può essere molto utile dal punto di vista diagnostico, so-prattutto in caso di convulsività, può apparire più gravementealterato di quanto in realtà presupponga la patologia soggia-cente perché può risentire di disturbi metabolici o “funzionali”transitori (Plouin );

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. L’EEG neonatale patologico

c) solo attraverso registrazioni continue di lunga durata o regi-strazioni seriate iniziate precocemente e proseguite per l’interoperiodo neonatale, in fase acuta con cadenza ravvicinata (an-che giornaliera), in fase post–acuta con cadenza più rallentata(generalmente settimanale), si può giungere ad un uso corret-to della elettroencefalografia neonatale sia dal punto di vistadiagnostico che, soprattutto, dal punto di vista prognostico.

.. L’eeg patologico del neonato a termine

Per miglior chiarezza espositiva verranno considerati separatamente lealterazioni della attività di fondo, le modificazioni della organizzazionespaziale e temporale e il sovraccarico di grafoelementi patologici.

Alterazioni della attività di fondo

— Tracciato inattivo, è un tracciato il cui voltaggio è permanentementeinferiore a microvolts (fig.); per poter affermare ciò con precisioneoccorre registrare con una potenza di , microvolts per mm., utiliz-zando voltaggi a lunga distanza e avendo cura di eliminare qualsiasiartefatto che possa simulare una attività cerebrale; bisogna inoltreregistrare per almeno due ore e ripetere possibilmente la registra-zione il giorno successivo. Nel corso delle prime ore di vita sipossono registrare tracciati inattivi reversibili e, eccezionalmente, conevoluzione non del tutto sfavorevole; a partire dal ° giorno di vita laprognosi è catastrofica (Monod ). Il tracciato inattivo che è ancheareattivo e senza organizzazione del sonno deve far ipotizzare lesioninecrotiche gravissime (Larroche ; Monod ). La persistenzadi una organizzazione clinica del ciclo del sonno in un neonato contracciato inattivo deve invece indurre a pensare ad una malformazionecerebrale grave. Tale tipo di tracciato generalmente scompare dopo laseconda settimana di vita.— Tracciato parossistico o permanente discontinuo è caratterizzato dabouffées composte di figure variabili (punte, ritmi theta e delta) so-pravvenenti con discreta periodicità sui due emisferi, intervallate daperiodi di tracciato inattivo (figg.–). Anche tale tracciato è areat-tivo, si accompagna a scomparsa del ciclo del sonno e comporta una

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prognosi catastrofica (Monod ). Per lo più il tracciato parossisticosi registra nella prima settimana di vita, più raramente nella seconda.Come il tracciato inattivo ha il suo corrispettivo anatomo–patologiconella necrosi neuronale massiva (Larroche ; Monod ).— Tracciato di basso voltaggio, è caratterizzato da un voltaggio di – microvolts (fig.); questo tipo di tracciato presenta spesso una labilitàe una reattività e si accompagna a volte ad una organizzazione delciclo del sonno. In tal caso nel sonno calmo può raggiungere anchei microvolts. La sua prognosi è grave solo se persiste al di là dellaseconda settimana di vita (Monod ); tale tracciato può evocare unaanossia di modico grado, a volte un ematoma subdurale bilaterale ouna malformazione cerebrale.— Tracciato di basso voltaggio con sovraccarico di grafoelementi patologi-ci, differisce dal precedente per la presenza di ritmi theta o boufféesdi elementi parossistici (fig.) o crisi elettriche o onde lente sovrac-caricanti il tracciato di base; si accompagna ad una prognosi moltograve (Monod ) e traduce una sofferenza cerebrale diffusa su baseanossico–ischemica con zone di necrosi localizzate ed edema cere-brale; la persistenza della organizzazione del sonno in questo tipo ditracciato rappresenta un elemento prognostico favorevole.— Tracciato ritmico, è un tracciato di voltaggio medio ma costituitoessenzialmente da frequenze theta ritmiche anche nel sonno calmo.Tale tracciato conserva per lo più reattività, labilità ed organizzazionedel sonno. Si riscontra spesso come tracciato intercritico soprattuttonelle crisi neonatali benigne e non comporta una prognosi sfavorevole.— tracciato lento, è caratterizzato da una attività lenta, continua e diffusaa ,/ c/s, d’ampiezza variabile e presente in tutti gli stati del sonno;si riscontra in caso di encefalopatia ipossico–ischemica, di meningitibatteriche e di alcune malattie metaboliche; la persistenza al di là dellaseconda settimana di questo tipo di tracciato comporta una prognosisfavorevole.

Modificazioni della organizzazione spaziale e temporale— Assenza di labilità, consiste in una assenza completa di variazione diampiezza e di morfologia dei pattern EEG durante l’intero tracciato.Si riscontra soprattutto nei tracciati inattivi, parossistici, lenti, di bassovoltaggio con sovraccarico di grafoelementi patologici. Induce ad ungiudizio prognostico sfavorevole.

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. L’EEG neonatale patologico

— Assenza di organizzazione spaziale, è caratterizzata da mancanza didifferenziazione antero–posteriore ed è prognosticamente sfavorevolese persiste al di là della seconda settimana di vita.— Assenza di attività occipitale, è un evento raro ed ha un significatoprognostico sfavorevole se si registra al di là della seconda settimana.— Asinergia e asincronia nel nato a termine, asinergia e asincronia mar-cate nell’attività tra i due emisferi si osservano frequentemente neltracciato parossistico e nel tracciato di basso voltaggio con sovracca-rico di grafoelementi patologici; rivestono un significato prognosti-co sfavorevole se registrate dopo la settimana di età gestazionale(fig.).— Asimmetrie, le asimmetrie di ampiezza sono frequenti (fig.–);spesso sono un artefatto legato a banali situazioni extracerebrali (infu-sioni epicraniche, tumore da parto, edema del cuoio capelluto) e, seincostanti, non rivestono alcun significato. Generalmente non sonoin relazione a lesioni localizzate — le emorragie subdurali, ad esem-pio, eccezionalmente si accompagnano a depressione omolateraledell’attività EEG (Allemand ). Rivestono un significato prognosti-co sfavorevole se sono persistenti e se la differenza è superiore al %(Varner ).

Sovraccarico di grafoelementi patologici— “Encoches” frontali o onde aguzze difasiche frontali, sono, come si è vi-sto nel capitolo dedicato alla maturazione EEG, un grafoelemento cheappare fisiologicamente intorno alla a settimana di età gestazionalesi distinguono in encoches frontali tipiche (fig.) ed atipiche. Vengonoregistrate in neonati perfettamente normali con una frequenza moltovariabile: nel sonno calmo da un massimo di ogni secondi ad unminimo di ogni minuti; nel sonno attivo che segue la veglia moltopiù frequentemente che nel sonno attivo che segue il sonno calmo (ogni minuti rispetto a ogni minuti–Statz ). Una frequenzaabnormemente elevata di tali grafoelementi era stata riscontrata giànel da Dreyfus–Brisac in neonati con disturbi metabolici transito-ri. Arfel () ha attribuito un significato prognostico sfavorevole adun eccesso di encoches frontali. Risultati di studi personali (Allemand) hanno mostrato una correlazione tra eccesso di encoches frontalie alterazioni minori dello sviluppo neuromotorio, correlazione giàipotizzata da Tharp ().

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— crisi elettriche, possono avere aspetti molto diversi: le crisi generaliz-zate sono rare; per lo più interessano solo una regione o più regioni diuno dei due emisferi; le aree rolandiche ed occipitali sono interessatepiù spesso di quelle frontali e temporali. Le crisi sono costituite daattività ritmica, ripetitiva, costituita da punte positive o negative, ondelente monomorfe a – c/s (fig.), onde aguzze (fig.), ritmi theta opseudoalfa (fig.) con frequenza variabile da a c/s e con ampiezzadi – microvolts interessanti generalmente le aree rolandiche edoccipitali. La loro durata è variabile (da pochi secondi, per lo più ilminimo è , ad alcune decine di minuti) ed anche la sequenza deivari patterns è molto variabile.

La differenziazione tra crisi elettriche ed artefatti (polso, ECG,respiro, tremori) non sempre è facile, donde la necessità della registra-zione simultanea dei parametri suddetti. Il rapporto tra crisi elettrichee cliniche è variabile; le crisi cloniche si accompagnano più di fre-quente a punte; le crisi toniche a treni di onde delta; i ritmi alfa/likesi riscontrano spesso in corso di convulsioni apneizzanti (Passouant; DreyfusBrisac ). Ma spesso le crisi sono solo elettriche oa traduzione unicamente vegetativa. Le crisi elettrocliniche tipichehanno frequentemente una localizzazione rolandica. La presenza didissociazione elettroclinica (crisi elettriche senza traduzione clinica orare crisi cliniche senza traduzione elettrica ma con tracciato intercri-tico estremamente alterato) è di significato prognostico sfavorevole(Monod ).

Le crisi elettriche isolate hanno una prognosi meno grave rispettoallo stato di male (successione di crisi subentranti per almeno un’oracon vigilanza alterata nella fase intercritica); la prognosi dipende co-munque soprattutto dalla qualità del tracciato intercritico (Allemand– Lawrence ).— Disritmia lenta anteriore , differisce dalla attività fisiologica del sonnocalmo perché caratterizzata da immagini più lente, ampie e mono-morfe, inabitualmente ripetitive. Può riscontrarsi in caso di malattiemetaboliche o di malformazioni e ha valore peggiorativo solo se per-siste al di là della seconda settimana in neonati di età gestazionalemaggiore di settimane.— attività beta ritmica, nella forma di “spindle delta bursts” appare mol-to raramente nell’EEG del neonato a termine (approssimativamentedue grafoelementi ogni ′). Nel lavoro personale del un eccesso

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. L’EEG neonatale patologico

di tali “brushes” è stato riscontrato più frequentemente in neonatiche poi hanno presentato uno sviluppo neuromotorio modicamenteproblematico.— Attività alfa ritmica, Statz () afferma che si riscontra nel %de neonati perfettamente normali, con localizzazione predominantenelle regioni centrali e frontali; si tratta quindi di un reperto relati-vamente frequente in condizioni fisiologiche; tuttavia Monod ()ha assegnato alla attività alfa ritmica non rolandica un significato pro-gnostico sfavorevole. — Punte e onde aguzze, si tratta generalmente digrafoelementi con ampiezza minore di microvolts. Nella popolazio-ne studiata da Statz () composta di neonati perfettamente normali,sono state riscontrate in tutti i soggetti nel corso del sonno calmocon una incidenza variabile da ogni ′′ a ogni ′′. Al contrarionel sonno REM sono state riscontrate solo nel % dei neonati conuna frequenza variabile da ogni ′ a ogni ′. Nella veglia nel %dei neonati con una incidenza sempre inferiore a ogni ′. Si trattaquindi di un evento relativamente frequente in condizione di perfettanormalità. Soprattutto, non va dimenticato che le punte rolandichenegative sono perfettamente fisiologiche nel corso del sonno calmo.Le punte frontali, temporali e occipitali sono apparse correlabili consviluppo neuromotorio problematico se presenti con frequenza mag-giore di quella sopra indicata (Allemand ). Monod () distinguele punte lente (di durata maggiore di msec.), senza alcun significatoprognostico sfavorevole, dalle punte rapide (di durata minore di msec.), la cui prognosi varia con l’età; nell’ambito delle punte rapidel’Autrice distingue:

— punte rapide localizzate ripetitive, persistenti per più di unasettimana, a prognosi sfavorevole e indice di una sofferenza ce-rebrale grave, spesso localizzata (malformazioni, poroencefalia,eccezionalmente emorragia intracerebrale);

— punte rapide sporadiche, a prognosi favorevole se registrate nelcorso della prima settimana, a prognosi sfavorevole se registratedopo la seconda settimana in soggetti di settimane di etàgestazionale o più.

Da quanto esposto sinora risulta evidente che per esprimere ungiudizio sulla entità delle alterazioni EEG nel neonato a termine sia

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molto più importante lo studio globale della attività di fondo e dellaorganizzazione spaziale e temporale in relazione ai differenti staticomportamentali, piuttosto che la ricerca dei singoli grafoelementi edella loro localizzazione. È questa una delle peculiarità più significativedella elettroencefalografia neonatale e si riflette anche sulla tecnica diregistrazione che, finalizzata allo studio della organizzazione generaledella attività EEG, deve utilizzare come già affermato, pochi montaggie tempi di registrazione prolungati.

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Capitolo V

L’EEG patologico del neonato pretermine

Per molto tempo le caratteristiche del tracciato patologico del preter-mine sono state mal definite anche se alcune alterazioni consideratecome molto gravi erano già state descritte da Cukier () (le pun-te rolandiche positive frequenti secondo l’autrice nella emorragiaintraventricolare del pretermine, in realtà molto più frequenti nellaleucomalacia periventricolare); e da Lombroso () (regressione del-la maturazione bioelettrica in caso di sofferenza neurologica). Giàalla fine degli anni e all’inizio degli anni , però, sono apparsiin letteratura lavori che hanno considerato in maniera più completal’EEG patologico del pretermine ed hanno attribuito ad esso valoreprognostico; sulla base di tali lavori (Tharp –) i tracciati delpretermine possono essere distinti in quattro gruppi a seconda dellaloro gravità; tale distinzione ha un sicuro valore prognostico (West):

a) anomalie maggiori; tracciato parossistico caratterizzato da atti-vità permanentemente discontinua, non modificata da stimo-lazioni, priva di qualsiasi ritmo fisiologico tipico di quell’etàgestazionale; tracciato inattivo; crisi elettriche con o senza tra-duzione clinica (fig.a); punte rolandiche positive (fig. );asimmetria d’ampiezza superiore al % e persistente; asincro-nia permanente associata a punte multifocali e a bouffées diritmi rapidi rolandici;

b) anomalie moderate (fig.); tracciato di basso voltaggio nelquale i ritmi fisiologici tipici dell’età gestazionale del soggettosono mal identificabili; asimmetria inferiore al % con ritmodi fondo considerato come anormale per l’età gestazionale delsoggetto; asinergia considerata come eccessiva per l’età gesta-zionale del soggetto; ritmi rapidi tipici di una età gestazionalepiù immatura rispetto a quella del soggetto in esame;

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c) tracciati subnormali; si tratta di tracciati presentanti anomalienon considerate nei due gruppi precedenti;

d) tracciati normali; le caratteristiche di questi ultimi sono stateconsiderate nel capitolo dedicato alla maturazione bioelettrica.

Il significato prognostico di tale distinzione verrà estesamente consi-derato nel capitolo dedicato alla prognosi. Anche altri Autori in questiultimi anni hanno sottolineato l’importanza dell’EEG nella sofferenzaneurologica del neonato pretermine. Radvanyi () ha sottolineatol’importanza dell’EEG nel riconoscere crisi elettriche infracliniche ocrisi cliniche atipiche, molto frequenti nei pretermine ed ha attribuitovalore prognostico sfavorevole alla associazione di crisi EEG, alterazio-ni della attività di fondo e assenza di criteri maturativi. Ferrari ()ha sostenuto giustamente che, proprio in quanto la sintomatologiadel pretermine è aspecifica e indifferenziata, l’EEG rappresenta unaiuto prezioso essendo in grado di documentare la presenza di unasofferenza cerebrale, di indicarne la entità, di meglio caratterizzare lecrisi convulsive atipiche. In definitiva, oggi esistono pochi dubbi sulvalore dell’EEG nella sofferenza neurologica del neonato pretermine,sia perché l’EEG è spesso insostituibile nel diagnosticare le crisi con-vulsive (nel pretermine esiste più spesso che nel neonato a termineuna dissociazione elettroclinica e spesso le crisi cliniche sono atipi-che); sia perché esistono grafoelementi evocatori della leucomalaciaperiventricolare (le punte rolandiche positive) e della necrosi sotto-corticale (punte temporali positive); sia perché, infine, l’EEG rivestevalore prognostico (le anomalie maggiori si accompagnano a progno-si grave). L’evoluzione dell’EEG studiata con registrazioni seriate adiverse età gestazionali consente, anche attraverso la determinazionedella maturazione bioelettrica e dell’ontogenesi dell’organizzazionedel sonno, di acquisire elementi indicativi riguardo all’entità del dannosubito dal S.N.C. e ai possibili meccanismi di recupero di quest’ultimo.

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Capitolo VI

Valore prognostico dell’EEG neonatale

È obbligatorio dedicare un capitolo a parte al valore prognosticodell’EEG neonatale, anche se cenni su questo argomento sono stati giàfatti nei capitoli precedenti, perché l’apporto che I’EEG può dare nellaformulazione precoce di un giudizio prognostico è forse l’aspetto piùsignificativo di tutta l’elettroencefalografia neonatale.

Per lungo tempo il valore prognostico dell’EEG è stato un pro-blema controverso: alcuni Autori negavano qualsiasi valore all’EEGneonatale (Harris e Tizard , Torres e Blaw ); altri, sulla basedei risultati di studi longitudinali lo ritenevano invece utile (DreyfusBrisac , Engel , Dubois–Dalcq , Monod e Ducas );altri ancora sostenevano che neonati ad alto rischio presentavanotracciati più alterati rispetto a neonati a basso rischio (Imperato ,Landucci–Rubini e Faienza , Rosen e Satran , , , Tibblese Prichard ). Tali differenze erano indubbiamente dovute alla dif-ficoltà di condurre adeguati studi longitudinali, ma anche alla difficoltàdi classificare correttamente le alterazioni EEG.

Il lavoro pubblicato da Monod nel , basato sullo studio di neonati ha poi dimostrato inequivocabilmente per il neonato a ter-mine e per il “late preterm” che esistono numerose alterazioni EEGcorrelate con sequele neurologiche a distanza, mentre, d’altro lato,un tracciato neonatale normale si accompagna generalmente ad unaevoluzione favorevole. Tale lavoro riveste una importanza capitalenell’ambito dell’elettroencefalografia neonatale ed occorre quindiillustrarne i risultati estensivamente

L’attività di fondo è la caratteristica EEG più utile ai fini prognostici(Nosralla ); nella Tabella I sono schematizzati e semplificati irisultati ottenuti da Monod.

In pratica, un EEG di fondo normale ha una prognosi sostanzial-mente favorevole (i casi a prognosi sfavorevole sono tutti deceduti

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per cause extracerebrali), mentre, al contrario, il tracciato inattivo, iltracciato parossistico, il tracciato di basso voltaggio + grafoelementipatologici (ritmi theta, crisi, bouffées parossistiche) hanno tutti unaprognosi catastrofica. Il tracciato lento e quello di basso voltaggio sonoa prognosi sfavorevole se persistono al di là della seconda settimana divita.

Per quanto riguarda le alterazioni della organizzazione spaziale etemporale il lavoro di Monod attribuisce importanza in senso peggio-rativo per la prognosi alla assenza di labilità, alla marcata asinergia, allaattività occipitale persistentemente di basso voltaggio e alla asimmetriamolto marcata e persistente associata alla asincronia.

Per quanto concerne le alterazioni localizzate, le crisi EEG rivesto-no un significato prognostico sfavorevole soprattutto quando si ha lacosiddetta dissociazione elettroclinica e quando le crisi sono di tipomultifocale, in accordo quest’ultimo dato con quanto già affermatoda Rose e Lombroso (). Riguardo alle punte, solo quelle rapide,ripetitive e localizzate, persistenti per più di una settimana sono aprognosi sfavorevole, come pure i ritmi beta con ampiezza maggioredi microvolts e i ritmi delta e subdelta diffusi e ripetuti.

I risultati del lavoro di Monod sono tuttora la base per la attribu-zione del valore prognostico all’EEG del neonato a termine; tra gliapporti successivi più significativi vanno segnalati quelli di Varner() che ha dimostrato l’importanza delle asimmetrie di ampiezza divalore superiore al %, di Arfel () che ha meglio caratterizzato ilsignificato prognosticamente sfavorevole dell’eccesso di punte difasi-che frontali, di Tharp () che nella sua eccellente review ha megliocaratterizzato i limiti tra EEG patologico ed EEG normale. Holmes() ha confermato che la attività di fondo elettroencefalograficaè un parametro eccellente per predire l’evoluzione neurologica dineonati a termine con asfissia, più sensibile dell’esame neurologicoclinico: il tracciato inattivo, quello di basso voltaggio e quello a tipo“burst suppression” sono risultati fortemente correlabili con sequeleneurologiche gravi. Anche il lavoro di Caravale () ha confermatoil valore prognostico molto alto dell’EEG in soggetti con encefalopatianeonatale.

Dati significativi sul valore prognostico dell’EEG nel preterminesono apparsi in letteratura molto più tardi; il primo Autore che hapubblicato un lavoro su questo argomento è stato Ellingson () che

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. Valore prognostico dell’EEG neonatale

An.EEG.mag.

ev.norm.

sequelemin.

sequelemag.

morti

Tabella .

però ha studiato solo le caratteristiche elettroencefalografiche matura-tive in una popolazione di pretermine apparentemente normali. Leconclusioni dell’Autore sono state che lo studio della sequenza matu-rativa dell’EEG è di scarsa utilità nel predire l’evoluzione neurologicaa distanza (nella popolazione in esame le caratteristiche maturativedell’EEG erano sempre risultate normali, mentre al follow up il %di questi soggetti risultò con anomalie neurologiche).

Ma è con lo studio di Tharp, Cukier e Monod (–) che si èsufficientemente chiarito il valore prognostico dell’EEG anche nei pre-termine: basandosi sulla distinzione delle anomalie EEG in gruppi,come riportato nel capitolo precedente, gli Autori hanno dimostratouna correlazione statisticamente molto significativa tra anomalie EEG“maggiori’‘ e prognosi sfavorevole; per quanto concerne il gruppo del-le anomalie moderate, il valore prognostico è risultato meno evidente,mentre un giudizio prognostico favorevole è possibile attribuire acoloro che per tutto il periodo neonatale presentino tracciati normalio solo moderatamente alterati.

Negli anni successivi ricerche riguardanti il valore prognostico del-l’EEG neonatale sono state condotte anche nell’Università di Roma.Allemand nel ha studiato le correlazioni tra l’evoluzione a distan-za ed alcune caratteristiche EEG neonatali (attività di fondo, labilità,organizzazione del sonno, crisi EEG, grafoelementi patologici) in soggetti, pretermine e a termine. I risultati ottenuti hanno mes-so in evidenza che alterazioni gravi della attività di fondo, assenza dilabilità, assenza di organizzazione del sonno, presenza di crisi EEG,si accompagnano nel neonato a termine a prognosi molto grave esono in grado di distinguere una popolazione a prognosi infausta dauna popolazione con evoluzione normale o moderatamente alterata;nei neonati pretermine la presenza di anomalie “maggiori” secondoTharp () è risultata correlabile con evoluzione sfavorevole. Tali

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risultati sono sostanzialmente in accordo con quanto riportato in lette-ratura e confermano quindi le conclusioni riportate precedentemente.Ma particolarmente degno di nota è il risultato delle ricerche personaliriguardanti i grafoelementi patologici (encoches frontali, attività betaritmica, punte ed onde aguzze, disritmia lenta anteriore) sovracca-ricanti un tracciato di voltaggio normale (Allemand ). Questoparametro era stato sempre considerato dai diversi Autori che si sonointeressati di elettroencefalografia neonatale di significato relativo; lapresenza in grado eccessivo (superiore ai limiti riportati da Statz nel) di grafoelementi “patologici” è risultata invece ben correlabilecon una maggior incidenza di problemi lievi di sviluppo neurologi-co. L’EEG normale è quindi in grado non solo di discriminare unapopolazione a prognosi molto grave, ma anche una popolazione conproblemi lievi di sviluppo; e ciò è di grande interesse perché inducea considerare I’EEG neonatale strumento capace di contribuire adindividuare una patologia neurologica più sfumata, fino ad ora spessomisconosciuta, ma che è quella di più frequente riscontro e quindi,forse, la più importante attualmente.

Negli ultimi anni apporti importanti sono stati quelli di Le Bihannic() sul valore prognostico dell’EEG nei pretermine al di sotto delle settimane, che attualmente sono la popolazione più importantein neonatologia. E di Almubarak sui nati a termine () che haconfermato la grande validità prognostica dell’EEG neonatale.

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Capitolo VII

L’EEG in patologia neurologica neonatale

.. Le convulsioni neonatali

La convulsività rappresenta indubbiamente il campo di applicazionepiù importante dell’elettroencefalografia neonatale: I’EEG è infatti uti-le e spesso insostituibile per far diagnosi di crisi convulsive e dà ancheun apporto significativo alla formulazione di un giudizio prognosticoprecoce.

DiagnosiIl S.N.C. del neonato permette difficilmente la sincronizzazione del-

le scariche cellulari e non riesce a generare né punte ad alta frequenzané potenziali post–sinaptici eccitatori, caratteristiche queste che sem-brano formare il substrato per la epilettogenesi del cervello maturo;la rete sinaptica non è ancora sufficientemente sviluppata, la mieliniz-zazione dendritica non è completa e ciò ostacola la propagazione dellescariche convulsive, impedendo sia la diffusione transcorticale che lasincronizzazione bilaterale (Cavazzuti ). In realtà, studi successivi(Patrizi ) hanno dimostrato che anche nei pretermine la crisi elet-trica è in grado di diffondere e generalizzarsi abbastanza agevolmente.Sulla base di questi accenni di neurofisiologia e neuroanatomia sicomprende come le crisi neonatali siano molto spesso parziali, a voltecon una sintomatologia clinica molto sfumata, ambigua, addiritturacompletamente assente; e questo è ancor più vero in alcune situazio-ni particolari: l’interessamento delle strutture del tronco cerebrale(presenza soprattutto di crisi atipiche quali l’apnea convulsivante, lecrisi oculogire, il nistagmo, la suzione stereotipata etc.), la prematurità(nel pretermine più che nel neonato a termine esiste una dissociazio-ne elettroclinica con crisi esclusivamente elettroencefalografiche ele crisi cliniche sono frequentemente atipiche); la curarizzazione dineonati in respiratore (nella casistica di Coen [] presentavano crisi

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

esclusivamente EEG soggetti su ; si imporrebbe quindi per questisoggetti una monitorizzazione elettroencefalografica continua).

Ne deriva quindi necessariamente che in molti casi la diagnosi dicrisi è possibile solo con l’ausilio dell’EEG. È vero che in rarissimecircostanze possono aversi crisi cliniche indubbie senza corrispettivoEEG con tracciato generalmente inattivo (l’encefalo è talmente dan-neggiato da non riuscire nemmeno a “convulsivare’‘); ma è moltopiù frequente che si verifichi la situazione opposta: la presenza di crisiesclusivamente EEG o atipiche dal punto di vista clinico non altrimen-ti diagnosticabili con sicurezza che attraverso I’EEG (Fig. –). E ladiagnosi immediata di crisi convulsive è spesso di importanza capitaleper iniziare il trattamento e impedire il ripetersi di tali fenomeni. Nonvi sono dubbi infatti sul rischio che ogni crisi rappresenta per l’inte-grità del S.N.C. anche quando si tratti di crisi atipiche (Goldberg ;Perlman ).

I meccanismi più importanti attraverso i quali crisi convulsive ri-petute possono causare danno cerebrale sono rappresentati dalla de-plezione energetica, dall’iperafflusso cerebrale e dall’effetto tossicodel glutammato che produce una cascata di eventi simile a quelladell’EII. Più in dettaglio, in caso di crisi può aversi ipoventilazionegrave e apnea con conseguente ipossia e ipercapnia. L’ipossia è di persé un’importante causa di danno, soprattutto se il S.N.C. è già statogravemente compromesso (lbrahim ) e può inoltre determinarecollasso cardiovascolare e conseguente ischemia cerebrale.

L’ipercapnia, insieme all’aumento di lattato e di H+ secondari allaattivazione della glicolisi anaerobia, ed insieme all’aumento della pres-sione arteriosa dimostrata da Lou () in caso anche di crisi atipiche,determina aumento marcato del flusso cerebrale, evento questo evi-denziato da Perlman e Volpe () tramite la tecnica Doppler anchein soggetti pretermine con crisi “minime” ; tale aumento del flussopuò causare emorragia a livello della zona germinativa. Ma crisi ripe-tute possono essere all’origine di danno cerebrale anche a prescinderedai disturbi della ventilazione e della perfusione. Le crisi determinanoaumento marcato del metabolismo cellulare (Pape e Wigglesworth), conseguente consumo rapido di glucosio cerebrale e di ATP edanno strutturale neuronale. E marcato aumento della produzionedi glutammato con apertura dei canali del calcio e successivo dannostrutturale.

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

In effetti crisi ripetute e difficilmente controllabili con la terapia siaccompagnano ad evoluzione più sfavorevole (Allemand ) e questirisultati sono un contributo clinico a favore dell’ipotesi che le crisiconvulsive siano di per sé dannose.

Occorre quindi ribadire la necessità assoluta di registrazioni EEGripetute in tutti i casi in cui si sospetti la possibilità di crisi clinicamentedifficili da diagnosticare.

D’altra parte, se spesso I’EEG è indispensabile per riconoscere le cri-si convulsive, a volte è allo stesso modo indispensabile per escluderle.Esistono infatti numerose situazioni che possono simulare perfetta-mente crisi convulsive senza esserlo; nella gran parte dei casi si trattadi eventi facilmente confondibili con le crisi atipiche (apnee “neuro-gene”, segni oculari, cloni palpebrali quasi impercettibili, etc.), mapossono simulare crisi anche le ipertonie posturali, i cloni e i tremo-ri a bassa frequenza e, in generale, tutto il corteo sintomatologicodella sindrome da ipereccitabilità. Di particolare interesse è il lavorodi Ishizaki () che ha dimostrato come lo stesso midazolam sia ingrado di determinare movimenti parossistici capaci di mimare unacrisi. In tal caso per non continuare a curare con un farmaco antiepi-lettico pseudo crisi causate dal farmaco stesso, l’apporto dell’EEG èinsostituibile.

Anche in questo ambito, spesso, quindi, senza l’aiuto dell’EEGpossono commettersi degli errori di valutazione e far diagnosi precipi-tosamente di convulsioni con conseguente intervento terapeutico deltutto ingiustificato.

L’EEG può essere utile anche per chiarire l’eziologia di alcunecrisi convulsive. Infatti, la cessazione delle crisi registrate sull’EEG aseguito di somministrazione di un metabolita che si sa o si supponecarente (calcio, magnesio etc.) è la miglior prova di una eziologiaprimitivamente metabolica della crisi. Viceversa, la persistenza dellacrisi nonostante la somministrazione del metabolita mancante inducead ipotizzare un’eziologia primitivamente diversa da quella metabo-lica e lo squilibrio metabolico soltanto un epifenomeno. Prognosi: il

tracciato EEG intercritico è il più importante fattore nel determinarela prognosi a distanza delle convulsioni neonatali (Monod ; Rosee Lombroso ; Allemand ); nella Tabella . sono riportati irisultati della casistica personale. In particolare, i tracciati con anomalie

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

EEGnormali

Anomaliemodera-te

Anomaliegravi

Anomaliegravissi-me

Deceduti Seq. gra-vi

Seq. lie-vi

Normali Persi Totale

X,

P<,

Tabella .: Prognosi delle convulsioni neonatali in funzione deltracciato EEG intercritico

gravissime (inattivo e parossistico) e i tracciati con anomalie gravi(lento e di basso voltaggio+grafoelementi patologici) hanno sempreuna prognosi gravissima, mentre, al contrario, un tracciato intercriticonormale ha sostanzialmente una prognosi favorevole.

Inoltre le anomalie unifocali hanno una prognosi migliore delleanomalie multifocali (Rose e Lombroso ). Valore prognosticoha anche la presenza o l’assenza di correlazione tra caratteristicheEEG e caratteristiche cliniche: se si osserva una buona correlazioneelettroclinica la prognosi è meno sfavorevole che se si riscontra unadissociazione elettroclinica (Monod ), cioè crisi EEG senza corri-spettivo clinico e crisi cliniche senza corrispettivo EEG. Secondo Rosee Lombroso () rivestono significato prognostico sfavorevole segniclinici atipici che si accompagnino a chiari segni EEG.

Lo studio della organizzazione del sonno è un altro elemento uti-le per la prognosi: l’assenza di organizzazione del sonno per due otre giorni è un segno prognostico sfavorevole, mentre la persistenzadell’organizzazione del sonno (con maggiore o minore corrisponden-za tra parametri comportamentali e EEG) può accompagnarsi sia adevoluzione favorevole che sfavorevole (Allemand ).

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

.. Encefalopatia ipossico–ischemica

Per encefalopatia ipossico–ischemica (EII) si intendono i quadri neuro-patologici e clinici caratteristici del danno cerebrale neonatale su baseipossica e/o schemica. L’E.I.I. costituisce tuttora il capitolo più signifi-cativo della neurologia neonatale e la causa più importante di sequeleneurologiche a distanza. È nell’ambito di tale patologia che I’EEGdà un contributo utile ed è per questo che tratterò maggiormentequesto argomento. Per comprendere adeguatamente l’apporto cheI’EEG può dare dal punto di vista della diagnosi, delle correlazioni coni dati neuropatologici e della prognosi a distanza occorre considerare,anche se brevemente, la fisiopatologia del danno cerebrale e gli aspettineurologici clinici.

Fisiopatologia

I meccanismi eziopatogenetici e le caratteristiche neuropatologichedifferiscono nettamente a seconda che si tratti di neonato a termine opretermine.) Neonato a termine.

Il danno su base ipossico–ischernica nel neonato a termine è ca-ratterizzato dall’edema cerebrale e dalla necrosi neuronale a caricodella corteccia, del tronco, dei nuclei della base e del talamo. Estre-mamente utili per comprendere l’insorgenza di tali alterazioni sonogli studi sperimentali storici compiuti sulle scimmie: i primi lavorisono stati realizzati da Rank e Windle (); nel corso dei due decennisuccessivi Myers e il suo gruppo hanno ripreso e perfezionato questeprime esperienze; verrà qui preso in considerazione essenzialmenteil lavoro del i cui risultati sono sufficientemente sovrapponibiliai dati della patologia umana, pur tenendo presente che la qualità el’intensità degli insulti ipossico–schemici non possono mai essere bencaratterizzati nell’uomo. Myers ha realizzato due forme di sofferen-za cerebrale in base a circostanze sperimentali ben definite: l’asfissiaparziale e l’asfissia totale. Quest’ultima viene realizzata nella scimmianeonata per clampaggio del cordone ombelicale e la testa del feto èmantenuta in un sacco di plastica riempito di soluzione fisiologicaal fine di impedire qualsiasi atto respiratorio. L’asfissia parziale, cherappresenta il modello animale che più può aiutare nella compren-

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sione della patogenesi del danno nell’uomo, può essere realizzata indifferenti modi:

— compressione della aorta addominale della madre con riduzio-ne del flusso utero–placentare e dunque degli scambi gassosimadre–figlio;

— perfusione di ossitocici alla madre che determini anomalie nellacontrazione uterina e quindi della perfusione placentare;

— inalazione da parte della madre di fluotano, che diminuisce lapressione sistemica; o di monossido di carbonio, che riduce lecapacità di fissazione dell’ ossigeno.

Nella clinica, in realtà, circostanze schematiche si realizzano ra-ramente; anche se si ha una asfissia totale, ad essa generalmente siassocia una asfissia parziale più prolungata; comunque questo studioiniziale ha dimostrato chiaramente il rapporto tra ipossia intrauterinae tipo di danno cerebrale. Sempre sulla base di questi primi esperi-menti si è stabilito che esiste un valore soglia di contenuto di ossigenoal di sotto del quale si ha il danno cerebrale; tale valore corrisponde a,–, vol.% ed è enormemente più basso di quello che determina al-terazioni della frequenza cardiaca fetale (,–, vol.%); la gravità dellaipossia, dunque, giuoca un ruolo essenziale nel determinare il danno.Tuttavia ci si è ben presto resi conto che altri fattori intervengono; ul-teriori studi sperimentali (Myers ) hanno dimostrato l’importanzanel determinismo del danno dell’accumulo di lattato nel tessuto cere-brale; ad una concentrazione di – micromoli/g di tessuto il lattatodetermina profonde trasformazioni delle proprietà della membranacellulare, ingresso di liquido nel comparto intracellulare, edema edistruzione tissutale; la produzione di lattato aumenta evidentementein condizioni di glicolisi anaerobia, ma sarà tanto maggiore quanto piùglucosio è disponibile. Questi ultimi dati non possono essere trasferitiagevolmente nella pratica clinica; inducono comunque a cercare dievitare situazioni che conducono alla iperglicemia (stress, abuso dellesoluzioni glucosate) in condizioni a rischio per l’ipossia cerebrale. Insintesi, dai primi studi sperimentali si ricava che il danno si verificase il contenuto di ossigeno scende a valori pari o inferiori al % delnormale e se tale evento è sufficientemente prolungato nel tempo;che comunque agiscono anche altri elementi metabolici più sottili;

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

tra questi sembra giuocare un ruolo importante l’aumento di concen-trazione di lattato. La fisiopatologia del danno a questo punto puòessere così schematizzata: se si determina una asfissia intrauterinasi ha una generale redistribuzione del flusso ematico con aumentataperfusione di cervello, cuore e surrene e una diminuita perfusionedegli altri organi; inizialmente, quindi, vi è un aumento del flussocerebrale al fine di mantenere un adeguato apporto di ossigeno eglucosio: se l’ipossia persiste le cellule cominciano ad essere carentiin ossigeno e, verosimilmente attraverso un iniziale accumulo dilattato, si ha un aumento del contenuto in acqua del cervello e pas-saggio di liquidi dallo spazio extracellulare a quello intracellularecon conseguente iniziale edema cerebrale; contemporaneamenteaumenta la pCO che inizialmente determina aumento del flussocerebrale; ma, successivamente, l’acidosi tissutale secondaria siaall’ipercapnia sia all’accumulo di lattato causa una grave alterazio-ne della autoregolazione del flusso cerebrale che in alcune zonecomincia a ridursi; si hanno zone focali di ischemia che poi au-mentano determinando danno cellulare ed edema generalizzato;quest’ultimo determina aumento della pressione intracranica che asua volta fa diminuire il flusso cerebrale, producendo una ischemiacon riduzione ulteriore di apporto di O alle cellule, minor possibi-lità di eliminare i radicali acidi e conseguente necrosi (Allemand).

Tale schema interpretativo è stato largamente condiviso ed asse-gna un ruolo fondamentale all’edema cerebrale nel determinismodel danno. Ma anche un altro schema fisiopatologico può essereipotizzato ed è sostenuto da Autori quali Lou () e Volpe ().

In base a tale schema l’edema non giocherebbe un ruolo nellapatogenesi del danno ma sarebbe un evento terminale, mentre iparametri decisivi sarebbero l’ipotensione arteriosa sistemica, laperdita di autoregolazione e conseguente marcata riduzione delflusso ematico cerebrale con conseguente necrosi. Questa secon-da ipotesi può senz’altro verificarsi quando in patologia umana siriproducono le condizioni tipiche dell’asfissia totale che anche spe-rimentalmente non determina edema; del resto in circa la metà deineonati con E.I.I. non si hanno i segni clinici della ipertensione en-docranica (Brown ) che possano far ipotizzare l’ esistenza di unedema cerebrale imponente.

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Si può quindi ragionevolmente sostenere che entrambi gli schemidi interpretazione patogenetica siano verosimili in situazioni differentie che, anzi, uno degli scopi principali del clinico sia quello di capirese ci si trovi di fronte ad un quadro ormai conclamato di necrosi neu-ronale per il quale si è sostanzialmente disarmati o ad una situazionein cui sia l’edema l’evento patologico dominante e nell’ambito dellaquale interventi terapeutici sono possibili e auspicabili. E l’EEG dàun contributo notevolissimo alla comprensione di questo problema:se infatti si registra un tracciato inattivo o parossistico o di basso vol-taggio + bouffées parossistiche, con assenza di labilità, assenza dell’organizzazione del sonno e dell’organizzazione spaziale e presenzadi crisi EEG spesso ripetute, non vi sono dubbi che il corrispettivoneuropatologico sia la necrosi neuronale massiva interessante spessosia il tronco che la corteccia cerebrale; e tale certezza può raggiungersimolto precocemente, quando altri supporti strumentali quali l’ecoen-cefalografia o la stessa RMN sono di modesto aiuto. Se invece l’attivitàdi fondo è meno alterata con EEG di basso voltaggio, persistenzadell’organizzazione del sonno, presenza di crisi EEG sporadiche e con-temporaneamente vi sono segni clinici o strumentali di ipertensioneendocranica e diminuzione della pulsatilità dei vasi all’ecografia, sipuò ragionevolmente sostenere che ci si trovi di fronte ad un quadrodi edema cerebrale citotossico. In tal caso si deve prendere in seriaconsiderazione la possibilità di un trattamento mediante restrizionedei liquidi, apporto appena sufficiente di glucosio, phenobarbital incaso di crisi e, se si è esclusa la presenza di emorragia intracranica, sipuò ipotizzare l’utilizzo del mannitolo al %. Fenichel () riportaeffetti drammatici del mannitolo sul voltaggio dell’EEG che aumentasignificativamente dopo l’ infusione.

Successivamente si è molto valorizzato il ruolo degli aminoacidieccitatori quali il glutammato nel determinismo del danno: in casodi insulto ipossico–ischemico si ha un aumento di produzione di taleneurotrasmettitore e una riduzione del reuptake. Ciò comporta un au-mento marcato della concentrazione di glutammato nello spazio sinap-tico e una apertura totale e prolungata dei canali del sodio e del calciocon possibile morte neuronale sia precoce che, più frequentemente,tardiva.

In questi ultimi anni, però, si è capito che i danni maggiori sihanno durante la fase di riperfusione che avviene nelle ore succes-

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sive alla noxa patogena iposssico–ischemica. I clinici hanno quindipotenzialmente il tempo di intervenire prima che il danno divengairreparabile.

La terapia più efficace sembra essere attualmente il cooling, comeverrà descritto più in dettaglio successivamente e gli altri tentativi tera-peutici (diuretici, antiepilettici, calcio–antagonisti, solfato di magnesioetc.) sono stati progressivamente abbandonati.

) Neonato pretermineIl danno cerebrale ipossico nel pretermine è del tutto diverso da

quello del neonato a termine, sia dal punto di vista neuropatologico siafisiopatologico; questo è n relazione al differente grado di maturazionesia del tessuto cerebrale sia del letto vascolare; nel pretermine lealterazioni cerebrali predominanti sono:

a) l’emorragia della zona germinativa e la conseguente emorragiaintraventricolare, la cui patogenesi non è ancora ben chiara mache sicuramente è in relazione anche con la ipossia;

b) la leucomalacia periventricolare, lesione più tipicamente ische-mica. La patogenesi di queste lesioni può essere così schema-tizzata: in condizioni di ipossia e/o di ipercapnia si ha vaso-dilatazione e aumento del flusso cerebrale, aumento che siverifica anche in seguito a sbalzi improvvisi di pressione siste-mica, quando il sistema autoregolatore del flusso cerebrale èinefficace (e l’anossia lo rende inefficace — Lou ); la va-sodilatazione persistente determina iperperfusione; l’acidosisecondaria alla ipercapnia e all’accumulo di lattato determinadanno endoteliale; si costituiscono quindi condizioni favoren-ti la rottura di vasi sottili, rottura che avviene a livello dellazona germinativa, più irrorata nel pretermine: si determinaquindi emorragia subependimale e, per rottura dell’ependima,emorragia intraventricolare.L’emorragia può determinare riduzione del flusso cerebraleattraverso una riduzione della pressione sistemica e può quindicomplicarsi con lesioni ischemiche. La leucomalacia può quin-di essere una complicanza dell’emorragia ma, più spesso, siproduce autonomamente attraverso un deficit di perfusionedelle zone di confine tra arterie cerebrali centripete e centrifu-

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ghe, zone di confine che sono appunto le zone periventricolari.Sperimentalmente la leucomalacia periventricolare è stata pro-dotta in feti di pecora sottoposti nel corso dell’ultimo terzo digravidanza a marcata ipossia senza contemporanea ipercapniae acidosi; sembrerebbe quindi che il meccanismo patogeneticoall’origine della leucomalacia possa essere sia l’ischemia chel’ipossia pura.

Anche nel caso dell’E.I.I. del pretermine I’EEG può dare un ap-porto chiarificatore. Innanzi tutto, come già detto nel capitolo sullaconvulsività, I’EEG è un elemento insostituibile nel far diagnosi dicrisi convulsive nel pretermine ; e le crisi sono una componente diprimaria importanza del quadro clinico della EI.I. Inoltre, sia in casodi emorragia peri–intraventricolare che di leucomalacia, le alterazioniEEG sono generalmente molto significative, tipo “anomalie maggiori”secondo Tharp (); infine, in caso di emorragia l’incidenza di punterolandiche positive è significativamente minore che se ci si trova difronte ad una lesione leucomalacica, di cui costituisce grafoelementoquasi patognomonico (tale argomento verrà ripreso più estesamentenel capitolo dedicato alle emorragie intracraniche).

Segni CliniciUsualmente la sintomatologia della encefalopatia ipossico–ischemica

viene suddivisa in tre gradi progressivi di gravità (Sarnat ; Amiel–Tison ).

Già questi Autori, quindi, avevano enucleato le caratteristiche EEGtipiche dei tre gradi di E.I.I.; sulla base della esperienza personaleritengo che quanto affermato da Sarnat sia sostanzialmente correttoanche se, a mio avviso, alcune modifiche dovrebbero essere apportate:nel grado I l’EEG è normale sia nella veglia che nel sonno attivo e cal-mo; del resto, come già ampiamente sottolineato, è difficile registraretracciati di veglia sufficientemente lunghi e senza artefatti. Nel grado il tracciato di basso voltaggio è caratterizzato da ritmi di frequenzamolto variabile, dalla banda delta alla beta ed è il più tipico di tale stato,mentre il cosiddetto tracciato periodico, che in questo testo è stato de-finito “di basso voltaggio + grafoelementi patologici”, si riscontra piùdi frequente nel grado . Nel grado non necessariamente il tracciatoparossistico precede quello inattivo. A volte il quadro EEG iniziale è

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

già il tracciato piatto; inoltre, abbastanza frequentemente, al contrariodi quanto affermato da Sarnat, si riscontrano crisi EEG, spesso condissociazione elettroclinica.

Le caratteristiche EEG nei tre gradi di E.I.I. potrebbero esserequindi schematizzate nel seguente modo:

Grado Grado Grado Att. di fondo nor-male

Tracciato di bassovoltaggio

Tracciato inattivoe parossistico

ciclo dei sonnopresente

ciclo del sonnoalterato

ciclo del sonnoassente

crisi elettroclini-che

crisi con dissocia-zione elettroclini-ca

Comunque non vi sono dubbi che il tracciato piatto e il tracciatoparossistico siano i tracciati tipici del grado della E.I.I.: se il primoè indice naturalmente di necrosi massiva e generalizzata, il secondopotrebbe essere interpretato come espressione della perdita dei ritmicorticali intrinseci (fase inattiva) e della conservazione della capacità dirisposta corticale agli stimoli provenienti dal talamo e dal tronco (fasedi attività parossistica). Un tracciato simile si riscontra fisiologicamentenei soggetti pretermine di – settimane che hanno un inadegua-to sviluppo sinaptico corticale. Nei soggetti a termine con E.I.I. digrado si ha verosimilmente un disturbo grave della trasmissionesinaptica a livello corticale e I’EEG diventa simile a quello normaledel pretermine che fisiologicamente ha un numero di sinapsi ridotto.

La suddivisione in tre gradi della E.I.I. sulla base della sintomatolo-gia clinica e dei segni EEG è di grandissima importanza dal punto divista prognostico: la prognosi è favorevole per il grado , gravissimaper il grado , mentre per il grado la prognosi è favorevole se i segniclinici ed EEG tornano nella norma entro giorni e se la anamnesiè negativa per i criteri di rischio proposti da Scheiner nel e daAllemand (– ).

In effetti l’apporto che I’EEG può dare nel formulare un giudizioprognostico precoce in neonati con E.I.I. è di grandissima importanza.Sarnat riconosce ai seguenti quadri EEG valore prognostico sfavorevo-le: tracciato inattivo, tracciato parossistico, tracciato di basso voltaggio

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+ grafoelementi patologici persistente per più di giorni, passaggioda un tracciato periodico ad uno abnormemente lento e di bassovoltaggio. Monod () suddivide le alterazioni EEG in anomaliemoderate, anomalie gravi e anomalie gravissime. Gli ultimi due grup-pi sono a prognosi sfavorevole e sono rappresentati dal tracciato dibasso voltaggio + grafoelementi patologici, dal tracciato parossistico eda quello inattivo. D’altro canto un tracciato normale si accompagnageneralmente ad evoluzione favorevole. A risultati analoghi è giuntoHolmes () secondo il quale EEG normali o con “ritardo matu-rativo” hanno una prognosi favorevole, mentre il tracciato di bassovoltaggio, l’inattivo e il parossistico, prognosi sfavorevole.

In definitiva, non vi sono dubbi sul valore prognostico che l’attivitàEEG di fondo riveste nell’ambito della E.I.I..Anzi, l’apporto che inquesto senso I’EEG può dare non ha eguali sia per precocità che perprecisione (Lamblin –Walsh –Walsh –Flisberg ).

.. Emorragie intracraniche

Le emorragie intracraniche sono un importante problema anatomo–patologico e clinico, a causa dell’elevata frequenza con cui si verificanoe della prognosi severa che spesso comportano.

Negli ultimi anni l’incidenza relativa delle varie forme di emor-ragia è cambiata profondamente: ad una marcata riduzione delleemorragie su base traumatica, quali l‘emorragia subdurale, riduzio-ne legata al miglioramento della assistenza ostetrica, ha fatto riscon-tro un aumento marcato delle emorragie della zona germinativa eperi–intraventricolari tipiche dei pretermine, causato dalla aumentatasopravvivenza di questi ultimi a seguito dei rapidi progressi avve-nuti nella terapia intensiva neonatale. I tipi principali di emorragiaintracranica neonatale sono esposti da Volpe ().

Vedremo adesso quale apporto può dare in questo campo dellapatologia neonatale l’elettroencefalografia.

Emorragia subdurale: nella maggior parte dei casi l’emorragiaè bilaterale e si accompagna a necrosi neuronale su base ipossico–ischemica; è evidente. quindi, che si manifesta solo eccezionalmentecon dei segni EEG di tipo focale, quali depressione parziale dellaattività di fondo, crisi EEG focali, punte aguzze a focolaio.

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

Per lo più I’EEG è l’espressione delle lesioni anossico–ischemicheche frequentemente accompagnano tale emorragia e si ha quindiil tracciato piatto, il tracciato parossistico etc. (Allemand ). Neirari casi in cui l’emorragia è l’evento patologico dominante, per lopiù si hanno tracciati di basso voltaggio non specifici, raramente conasimmetria di ampiezza tra i due emisferi (fig. ) e con crisi elettriche,queste ultime molto più frequenti in caso di contemporanea presenzadi necrosi neuronale. L’apporto dell’EEG alla diagnosi di emorragiasubdurale è quindi di scarso rilievo; tuttavia in alcuni casi una lesionemonolaterale può effettivamente tradursi in alterazioni EEG di tipofocale e persistenti (fig.–); in tal caso è consigliabile ricorrere alleneuroimmagini (Tharp ).

Emorragia subaracnoidea: non ha un corrispettivo elettroencefa-lografico specifico; per lo più I’EEG è normale o solo modicamentealterato con incidenza più elevata della norma di punte rapide o ondeaguzze. In tali casi il quadro clinico è praticamente silente; a volte pos-sono essere presenti crisi EEG ma con tracciato intercritico semprealterato in maniera modesta. Solo quando l’emorragia subaracnoideasi accompagna anche a grave necrosi neuronale su base ipossica oischemica, l’attività di fondo EEG è gravemente alterata e, come giàdetto per l’emorragia subdurale, le alterazioni EEG sono in relazionecon la necrosi e non con l’emorragia subaracnoidea.

Emorragia della zona germinativa e intraventricolare: la patogenesidi questa che è la più importante catteristica neuropatologica del pre-termine è stata trattata schematicamente nel capitolo precedente. Quiverranno considerati esclusivamente gli aspetti EEG a complementodi quanto detto nel capitolo sulla E.I.I.

Nel Cukier ha pubblicato uno studio su neonati con emor-ragia intraventricolare sospettata clinicamente o accertata al tavoloanatomico; I’EEG di di questi neonati presentava onde aguzze ro-landiche positive di alto voltaggio e tale grafoelemento fu consideratocaratteristico della emorragia intraventricolare. Murat () ha otte-nuto risultati simili pur trovando le punte rolandiche positive (PRP)anche in pretermine senza emorragia intraventricolare ma con pa-tologia di altra natura (leucomalacia, meningite, etc.); tuttavia egliconclude che l’elevata incidenza di punte rolandiche positive si associasignificativamente all’emorragia intraventricolare. In entrambi questistudi la diagnosi di emorragia era fatta su base clinica o post–mortem.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

Successivamente, con l’avvento soprattutto dell’ecoencefalografiae della RMN cerebrale si è dimostrato che l’emorragia della zonagerminativa è un evento molto più frequente di quanto si potessesospettare (sarebbe presente nel % dei soggetti di peso inferiore a g secondo Papile ) e il significato diagnostico delle punterolandiche positive si è ridimensionato: in uno studio riportato daTharp () l’incidenza di tale grafoelemento nei soggetti con emor-ragia era solo del %; nel lavoro di Watanabe () di poco superioreal %; entrambi gli Autori sottolineano però il valore prognosticodell’elettroencefalogramma in tali soggetti, superiore, secondo Wata-nabe, rispetto alle neuroimmagini; e propongono già allora l’ipotesiche all’origine delle PRP ci sia soprattutto l’ischemia. Inoltre, anchese le punte rolandiche positive non possono più essere considerateuna caratteristica specifica della emorragia intraventricolare, non viè dubbio che pretermine presentanti tale grafoelemento debbanoessere esaminati ecograficamente al fine di accertare o di escluderela presenza di emorragia, ma soprattutto per mettere in evidenza lapresenza di una lesione ischemica periventricolare. Si è infatti capitosempre di più negli ultimi decenni che all’origine delle PRP ci puòessere qualsiasi causa che determini necrosi periventricolare, in parti-colare la leucomalacia. Si può ritenere che i casi descritti da Cukierfossero tutti accompagnati da infarcimento emorragico della sostanzabianca o da copresenza di necrosi ischemica.

.. L’EEG nelle infezioni del SNC

Le opinioni circa l‘utilità dell’EEG nelle infezioni del SNC sono moltocontroverse e certamente scarsa è la letteratura in proposito. Nei lavoripiù importanti l’EEG è nominato molto raramente e per lo più conpoche frasi che sottolineano la aspecificità dei reperti.

Sono invece numerose le circostanze in cui I’EEG può intervenirein modo utile come supporto alla clinica, unitamente, è chiaro, a tuttigli altri elementi semeiologici di laboratorio che rimangono primari.

In questo capitolo prenderemo in considerazione l’utilità o menodell’EEG rispetto alla diagnosi, I’EEG come parametro di control-lo dell’evoluzione della forma morbosa e della efficacia della tera-pia nei casi in cui questo sia possibile e specificamente nel caso del-

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

le meningiti batteriche; e infine la significatività o meno dei quadrieettroencefalografici rispetto alla prognosi a distanza.) Meningiti batteriche.

Nonostante che la loro incidenza sia fortunatamente ridotta rispettoal passato, rappresentano comunque un evento clinico di primariaimportanza, soprattutto in considerazione del fatto che la prognosifavorevole è strettamente legata alla diagnosi precoce e alla terapiaimmediata così da giungere il più presto possibile alla sterilizzazionedel liquor.

La prima domanda che ci si deve porre è se esistono delle ano-malie elettroencefalografiche specifiche delle meningiti batteriche.La risposta è negativa: i quadri elettroencefalografici sono gli stessiche si riscontrano in altre affezioni acute del S.N.C. (encefalopatiaipossico–ischemica, emorragia intracranica). Anche perché le lesionianatomopatologiche in caso di meningite sono soprattutto su baseipossico–ischemico–emorragica.

a) alterazioni della attività di fondo: raramente il tracciato inattivoe il tracciato parossistico; più spesso il tracciato di basso voltag-gio, a volte con sovraccarico di bouffées parossistiche e di ritmitheta, e il tracciato lento. Si tratta di tracciati già incontrati nellaE.I.I e ciò non è strano se si considera, come già accennato, chepuò essere presente una necrosi cerebrale severa e che l’ede-ma vasogenico e citotossico sono una delle caratteristiche piùtipiche del quadro neuropatologico delle meningiti batteriche;

b) alterazioni della organizzazione spaziale e temporale: può es-servi asinergia interemisferica, asincronia, mancanza di labilità,asimmetrie di ampiezza e frequenza;

c) alterazioni dell’organizzazione del sonno: raramente si ha as-senza del ciclo del sonno; più spesso si ha un disturbo dellanormale relazione tra i vari parametri fisiologici che costituisco-no uno stato e conseguente impossibilità o, almeno, difficoltà aclassificare gli stati stessi;

d) presenza di grafoelementi patologici: possono aversi crisi elet-triche (fig. ) e punte di localizzazione variabile.

Posta questa grossa limitazione all’utilità dell’EEG nella diagnosi dimeningite, vediamo in quali circostanze esso può essere di qualche aiuto

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(Klinger ). In genere si è d’accordo nel dire che in caso di meningitei segni clinici aspecifici, non neurologici in senso stretto, sono i primi adapparire. Ebbene, in questa fase spesso I’EEG è già alterato; in particolareè l’organizzazione degli stati ad essere alterata molto presto. L’EEG quin-di può indirizzare precocemente il clinico verso una affezione acuta delS.N.C. in assenza di una sintomatologia neurologica eclatante. Inoltre,anche in caso di convulsioni che sono il sintomo iniziale neurologico piùfrequente non è raro, soprattutto nei pretermine, che la estrinsecazio-ne clinica delle crisi sia assente o a tipo convulsioni atipiche, ambeduecircostanze nelle quali solo la registrazione poligrafica permette di evi-denziare la sintomatologia convulsiva. L’EEG, quindi, pur non essendodirettamente utile alla diagnosi di meningite, può in qualche caso essereindirettamente di ausilio mostrando alterazioni quando la sintomatolo-gia è ancora ambigua e evidenziando una sintomatologia convulsivaclinicamente latente.

Per quanto riguarda la prognosi a distanza non vi è dubbio cheI’EEG rivesta un significato maggiore. L’apporto dell’EEG alla formu-lazione della prognosi può essere così schematizzato:

a) perché il tracciato abbia valore prognostico occorre che vengaregistrato all’inizio del processo morboso; un tracciato tardivoè di molta minore utilità essendo già intervenuta la terapiaa mascherare sensibilmente il quadro. Da qui la necessità diregistrazioni precoci; quanto detto, valido sempre in elettroen-cefalografia neonatale, è stato dimostrato per le meningiti daLerique ();

b) la presenza di crisi elettriche ripetute e difficilmente control-labili terapeuticamente ha influenza negativa sulla prognosi.Comunque è l’attività intercritica ad essere più significativa inproposito;

c) la prognosi è peggiore quando le anomalie elettroencefalografi-che persistono nonostante la terapia. Nella casistica di Leriquein casi i tracciati migliorarono a seguito dell’intervento tera-peutico: di questi ebbero una evoluzione favorevole, soltantomorirono; dei casi con anomalie persistenti nonostante iltrattamento, uno solo ha avuto una evoluzione favorevole; glialtri sono tutti deceduti o hanno mostrato sequele gravissime.

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In definitiva, un tracciato iniziale anormale e che rimane anormalenonostante la terapia ben difficilmente si accompagna ad evoluzionefavorevole; se quindi l’EEG è di scarso aiuto al momento della diagnosidi meningite, fornisce però dati significativi sulla severità del dannocerebrale e sulla prognosi a distanza.

Anche l’aEEG si è dimostrato di alto valore prognostico nelle sepsie nelle meningiti neonatali (ter Horst ).

) Infezioni connatali.Prima di prendere specificamente in considerazione le più impor-

tanti tra le forme connatali, cercheremo di mettere in luce alcunecaratteristiche generali, comuni alle varie affezioni: da una parte l’e-stremo polimorfismo delle lesioni a livello centrale nel caso dellostesso tipo di infezione si accompagna necessariamente ad una estre-ma variabilità dei quadri EEG (si può andare da tracciati praticamentenormali fino al tracciato inattivo nel caso dell’idranencefalia); d’altrocanto, la similarità di lesioni del S.N.C. in differenti eventi morbosipuò accompagnarsi a quadri elettroencefalografici sovrapponibili puressendo l’agente eziologico diverso: le alterazioni elettroencefalogra-fiche, quindi, sono correlate soprattutto con il tipo e l’estensione dellalesione a prescindere dall’agente eziologico (Dreyfus–Brisac ).Poste queste premesse appare chiaro come sia estremamente difficileenucleare anomalie elettroencefalografiche specifiche e quindi di aiu-to diagnostico; per lo più le anomalie sono aspecifiche. Nonostanteciò numerosi Autori hanno cercato di raggiungere qualche risultatopositivo: nel caso della toxoplasmosi, ad esempio, Monnier e Bamatter() giunsero alla conclusione che esisteva un quadro elettroence-falografico specifico della toxoplasmosi connatale caratterizzato daassenza del ritmo alfa nelle regioni occipitali, rallentamento diffuso,asimmetria ìnteremisferica, presenza di punte e bouffées parossistiche,a volte in relazione alle aree con calcificazioni; tali aspetti caratteristicinon sono poi stati riscontrati da altri Autori: Lalisse (), Fiorillo(), Laget e Salbreux () hanno tutti sostenuto la aspecificitàdell’EEG, sovrapponibile e a quello di altre affezioni del S.NC.; nonsolo, ma questi Autori, come pure Collomb (), sottolineano che èproprio in età neonatale che il tracciato è meno caratteristico, presen-tando spesso solo alterazioni della organizzazione temporo–spazialecon asimmetria, asincronia ed asinergia interemisferica.

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Sulla base dell’ esperienza personale, crediamo che alle alterazionisuddette si debbano aggiungere anche la presenza di graoelementipatologici sovraccaricanti il tracciato, di crisi elettriche e alterazio-ni della organizzazione del sonno, senza dimenticare che nel casodell’idranencefalia si ha un tracciato piatto.

Per quanto riguarda la rosolia connatale, Desmont (), nella suaserie di pazienti studiati dal punto di vista elettroencefalografico hatrovato anomalie nel % dei casi. Tale percentuale si innalza però dimolto se ci si limita ai tracciati del primo mese di vita; una più alta per-centuale di anomalie EEG fu riscontrata in neonati che poi giunseroall’exitus e nei neonati con cataratta; EEG anormale fu trovato confrequenza uguale nei neonati con convulsioni rispetto a quelli senzaconvulsioni; le anomalie che Desmont sottolinea di più e che sonostate riportate anche da Barnet () sono: la presenza di onde difa-siche di alto voltaggio; la presenza di onde ritmiche di alto voltaggiosoprattutto sulle regioni frontali; l’esistenza di caratteristiche elettroen-cefalografiche tipiche dei pretermine nei neonati a termine. Si trattacomunque di alterazioni non specifiche e quindi poco utilizzabili perla diagnosi.

Lo stesso discorso vale per le alterazioni della attività di base ele alterazioni focali descritte per la malattia citomegalica e per ilrallentamento diffuso descritto per la meningoencefalite luetica.

Nonostante tali limiti, numerosi Autori sostengono comunque l’im-portanza dell’EEG nel caso di infezioni connatali (Dreyfus–Brisac ,Allemand , Tharp ); vi sarebbe infatti correlazione tra entitàe tipo del danno a livello cerebrale e entità delle alterazioni EEG; iltracciato sarebbe quindi di grande aiuto nell’indicare la severità dellelesioni: non è questa, ad ogni modo una opinione universalmentesostenuta. Lalisse (), ad esempio, e Collomb (), limitatamentealla toxoplasmosi, sostengono che in età neonatale, nonostante alte-razioni anatomiche estese, possono esservi solo lievi anomalie EEG.Sulla base dell’esperienza personale credo sia più sostenibile la primaipotesi e cioè che vi sia correlazione, anche se non in modo assoluto,tra gravità delle lesioni anatomiche e gravità delle alterazioni EEG. Vainoltre ribadito qui quello che è stato già sottolineato nel caso dellemeningiti batteriche e cioè che I’EEG, permettendo di far diagnosi dicrisi convulsive quando l’espressione clinica è dubbia o assente, indi-rizza subito il pediatra verso una affezione grave del S,N.C.; questo,

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evidentemente, nel caso non raro che la sintomatologia neurologicaesordisca con le convulsioni.

) Meningo–encefalite da herpes virus.È questo l’unico caso di infezione connatale del S.N.C. con un

quadro EEG più specifico; la prima descrizione dell’elettroencefalo-gramma nella encefalite erpetica è stata fatta da Radermecker nel ;successivamente sono stati segnalati accuratamente gli elementi EEGcaratterisitici di questa forma morbosa nell’adulto: in un primo stadio,molto precoce, è presente una attività delta polimorfa che interessasoprattutto le regioni temporo–insulari, spesso predominante da unlato; molto presto appare l’attività periodica tipica, caratterizzata daonde aguzze stereotipe, pseudoregolari che sopravvengono ad inter-vallo di – secondi, generalmente su un solo lato; l’attività periodicanon è specifica in senso assoluto della encefalite da herpes, ma è piùspecifico il fatto che essa sia, almeno all’inizio, focale e che la periodi-cità sia di tipo breve secondo la definizione di Gaches () cioè conintervallo inferiore a secondi. Tale quadro è stato poi riscontrato inanimali da laboratorio inoculati con herpes virus.

Sternberg e Lerique () l’hanno descritto nei lattanti; Estivill eMonod () nel neonato: la sintomatologia neurologica era iniziatain a giornata di vita con convulsioni e al primo tracciato registratotra due crisi il neonato aveva mostrato attività ritmica a – c/s sull’e-misfero destro, inabituale in età neonatale, e punte negative rolandichedestre presentanti una certa periodicità nel sonno calmo; a giornidi vita il tracciato mostrava delle oscillazioni lente con sovrappostepunte negative che apparivano sempre nella medesima fase dell’ondalenta (fig. ); tali complessi erano localizzati in rolandica destra ederano presenti in entrambi gli stati del sonno con la stessa periodicità,si aveva quindi un quadro con attività periodica focale e con periodicitàbreve, le caratteristiche tipiche cioè dell’EEG nell’encefalite erpetica;a giorni l’attività cominciò a degradarsi, le punte rolandiche scom-parvero e persistette solo l’attività lenta identica nei due stati del sonno(fig. ); a giorni il tracciato divenne inattivo ma con persistenza diun ciclo del sonno organizzato, verosimilmente perchè le strutturetroncoencefaliche erano rimaste integre. Tharp () sostiene cheoltre a questo quadro periodico esistono altre due possibili alterazioniEEG:

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a) onde lente di ampiezza modesta, monomorfe, intervallate datratti di tracciato inattivo o di basso voltaggio

b) presenza di onde aguzze unifocali o multifocali spesso positive,frequentemente associate a crisi EEG. Quindi si può affermarecon Radermecker che i patterns elettroencefalografici, tipicianche se transitori, unitamente ai dati clinici, possono far porrediagnosi di encefalite necrotizzante da herpes virus e permette-re l’inizio della terapia in attesa della conferma che verrà daglistudi immunologici e dalla biopsia.

In conclusione si può affermare:

a) nel caso delle meningiti batteriche le alterazioni elettroencefa-lografiche non sono specifiche; l’EEG è però utile ai fini dellaprognosi: alle alterazioni più gravi corrisponde una prognosipeggiore; in particolare la prognosi è sfavorevole se le anomalieEEG persistono nonostante il trattamento;

b) anche nel caso della gran parte delle infezioni connatali le ano-malie EEG sono aspecifiche ma sono generalmente più o menosevere a seconda del tipo e della estensione delle lesioni delS.N.C.; I’EEG è quindi di aiuto nell’indicare la severità dellapatologia;

c) nel caso della meningo–encefalite erpetica le anomalie EEGsono specifiche, caratterizzate da attività periodica con periodi-cità breve; I’EEG in questo caso può essere quindi utile per ladiagnosi. In definitiva, nonostante i grossi limiti sottolineati nelcorso della trattazione, I’EEG neonatale è utile anche nel casodelle infezioni del S.N.C.

È importante però che all’EEG non si richiedano risposte impossi-bili e che esso venga considerato per quello che realmente è e cioè unmezzo utile ma, indubbiamente, tranne forse nel caso della encefaliteerpetica, subalterno rispetto alla clinica e agli altri accertamenti dilaboratorio.

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.. Malformazioni cerebrali e anomalie cromosomiche

Considerata la grande varietà di alterazioni neuropatologiche possibili,è naturale che anche le anomalie EEG siano molteplici; possono aversitracciati inattivi o di basso voltaggio, spesso dovuti a lesioni corticali;si riscontrano a volte crisi elettriche, inattività localizzate, sovraccaricodi grafoelementi patologici di vario tipo: disritmia lenta anteriore,onde delta ritmiche, ritmi rapidi. Tali alterazioni EEG usualmentesono aspecifiche ma possono suggerire la diagnosi se sono consideratenel contesto della storia clinica. Se un tracciato fortemente alterato èregistrato in un soggetto con malformazioni o dismorfismi e con unastoria negativa per problemi perinatali, è indicato ovviamente l’usodella RMN cerebrale.

Interessanti sono anche gli studi sulla organizzazione del sonno insoggetti con malformazioni cerebrali e/o anomalie cromosomiche: lagran parte hanno un sonno ridotto in durata e una maggiore quantitàdi veglia.

Quando dormono, il loro sonno è spesso molto disturbato: in ge-nere in ogni stato vi è una scarsa correlazione tra i vari parametri checoncorrono a determinarlo e questo comporta un aumento dello statoindifferenziato (fino al %) e una marcata riduzione del sonno attivoe calmo. Nei soggetti con sindrome di Down una riduzione del sonnoattivo era stata descritta da Jouvet (); i dati personali depongonoper una riduzione anche del sonno calmo.

Le correlazioni tra alterazioni dell’organizzazione del sonno e lesio-ni neuropatologiche sono difficili a porsi: è stato descritto da Theorell() un caso di idrocefalia nel quale l’assenza di attività corticalesi accompagnava a persistenza dei parametri comportamentali chedeterminano la organizzazione del sonno; in generale la persistenzadell’organizzazione del sonno e del sonno attivo si ha in soggetti contronco cerebrale normale e normale locus coeruleus, ma l’assenzadel sonno attivo non significa necessariamente che tronco e locuscoeruleus siano anormali; l’assenza di sonno attivo è quindi un se-gno negativo di minor valore che deve essere confermato da ripetuteregistrazioni.

Riassumendo, la persistenza del ciclo del sonno in un neonato conmalformazioni cerebrali depone per l’integrità del tronco cerebrale,ma l’assenza del sonno attivo non è necessariamente indice di alte-

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razione del tronco e del locus coeruleus; una assenza completa diorganizzazione si ritrova per lo più in neonati con alterazioni diffusesia del tronco che della corteccia.

.. Disturbi metabolici

... Errori congeniti del metabolismo

L’EEG in un soggetto affetto da errore congenito del metabolismo èspesso molto alterato (Seppalainen e Simila ; Mises ; Dreyfus–Brisac ). Bouffées parossistiche e crisi EEG sono i quadri piùcomuni. Nella gran parte dei casi le anomalie EEG non sono spe-cifiche ma nell’acidemia metil–malonica, nell’acidemia isovalerica,nell’iperglicinemia non chetotica e nella leucinosi sono state descrit-te alterazioni più specifiche caratterizzate da attività periodica concomplessi costituiti da onde aguzze di alto voltaggio (DreyfusBrisac). Molto studiato è stato anche il rapporto tra Early MyoclonicEncephalopathy con il suo caratteristico tracciato “suppression bur-st” e diverse malattie metaboliche, in particolare l’iperglicinemia nonchetotica (Rossi ).

... Alterazioni metaboliche transitorie

Le alterazioni più frequentemente riscontrabili sono: l’ipoglicemia;l’ipocalcemia con o senza ipomagnesiemia; l’iponatremia; l’iperna-tremia. In tutte queste condizioni possono aversi crisi convulsive; sitratta generalmente di crisi elettrocliniche che scompaiono a seguitodi un trattamento adeguato su base eziologica. La persistenza dellecrisi nonostante la correzione dello squilibrio metabolico deve indurrea considerare le convulsioni non ad eziologia primitivamente metabo-lica ma determinate da una causa che è all’origine sia delle crisi sia deldisturbo metabolico (ad esempio l’encefalopatia ipossico–ischemicache si accompagna frequentemente ad ipoglicemia, ipocalcemia, ipo-natremia). A volte un disturbo metabolico non trattato tempestivamen-te (ad esempio una ipoglicemia persistente) può di per sé determinareun danno a livello neuronale di tipo necrotico e le crisi possono quindipersistere nonostante la correzione dello squilibrio metabolico.

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. L’EEG in patologia neurologica neonatale

Se il disturbo è primitivamente metabolico e transitorio, I’EEGintercritico è solo moderatamente alterato, con presenza in grado ec-cessivo di encoches frontali, di disritmia lenta anteriore e di ritmi theta,questi ultimi abbondanti soprattutto dopo una crisi, e tende a norma-lizzarsi rapidamente dopo la correzione dello squilibrio metabolico(Dreyfus–Brisac ).

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Capitolo VIII

L’ aEEG (CFM)

In collaborazione con M. Stanca, C. Dosi, C. Ferone

Negli ultimi anni il monitoraggio elettroencefalografico continuoè arrivato ad affiancare nelle unità di terapia intensiva neonatale imonitoraggi di altri parametri fisiologici che già da tempo erano statiintrodotti come l’ECG, l’ossimetria, la temperatura corporea e lapressione sanguigna.

Questo ritardo nell’utilizzo dell’EEG nelle TIN è dovuto sia aduna maggiore difficoltà di registrazione ed interpretazione, che rendeostico trarre delle accurate conclusioni sullo sviluppo neurologicodel neonato anche allo specialista più esperto, sia a problemi tecnicidi gestione del neonato sottoposto a cure intensive che impedisconoo rendono estremamente complesso il posizionamento stabile deglielettrodi sullo scalpo per un tempo che superi qualche ora.

Questi inconvenienti hanno spinto a sviluppare strumenti di mo-nitoraggio sempre più sofisticati che rilevano tracciati semplificati ecompressi nel tempo, meglio compatibili con le cure intensive.

I due principali mezzi strumentali si basano, il primo su variazioniin ampiezza (aEEG), il secondo sulle variazioni di frequenza (CSA).

L’interpretazione del tracciato aEEG dipende fortemente dalla co-noscenza del normale sviluppo dell’EEG dal periodo di prematuritàprecoce allo stadio di post– termine. Questo include anche i patternelettroencefalografici nelle differenti fasi del ciclo sonno–veglia adifferente età gestazionale (fig.).

Informazioni riguardanti asimmetria e sincronia emisferica, la fre-quenza nell’attività elettroencefalografica delle burst, la presenza difigure elettroencefalografiche specifiche di significato clinico e pro-gnostico come delta brush, punte positive rolandiche etc. non sonorilevabili all’aEEG. Di conseguenza è sempre raccomandato un EEG

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

convenzionale per la loro rilevazione, da affiancare alla metodicasemplificata di monitoraggio.

Lo sviluppo evolutivo normale dei pattern dell’aEEG–CFM neineonati di differente età gestazionale segue lo sviluppo dell’EEG. Inparallelo con studi elettroencefalografici, si riscontrano nell’aEEGvariazioni cicliche corrispondenti ai differenti stati sonno–veglia.

Il periodo di traccia stretta nell’aEEG rappresenta l’ attività più con-tinua durante la veglia o il sonno attivo, e il periodo di traccia larga rap-presenta l’ attività più discontinua durante il sonno calmo. Negli studiaEEG i pattern di ciclo sonno–veglia sono stati visti anche in registra-zioni di neonati pretermine al di sotto delle settimane di gestazione.Corrispondentemente al graduale passaggio dal pattern di tracciatodiscontinuo in neonati pretermine con attività interburst di voltaggiomolto basso al tracciato alternante del neonato a termine, il livello diattività minima del tracciato CFM aumenta progressivamente.

Nei neonati a termine patologici all’interno delle terapie inten-sive neonatali c’è una buona concordanza tra l’aEEG e l’EEG con-venzionale nella stima del grado di patologia dell’attività di fondo enell’identificazione di pattern di crisi.

In questo manuale abbiamo usato la seguente classificazione del-l’attività di base dell’aEEG nei nati a termine:

— il pattern di voltaggio normale e continuo (CNV) con voltaggio –microvolts con periodi di aumentata variabilità dovuta al sonno calmo;

— attività di base discontinua ; periodi di attività di voltaggio moltobasso (suppression) alternati ad attività di alto voltaggio (burst);

— voltaggio prevalentemente continuo e di voltaggio normale conperiodi di voltaggio intermittente più discontinuo;

— attività di base di voltaggio basso;— voltaggio molto basso, soprattutto tracciato inattivo con attività

sotto i microvolts.

È difficile differenziare un tracciato di fondo discontinuo dal burstsuppression nei neonati molto prematuri con un pattern di tracciatodiscontinuo e periodi interburst di ampiezza molto bassa.

La quantificazione degli intervalli fra le fasi di burst o il conto delleburst/h può dare informazioni aggiuntive rispetto al solo giudiziovisivo del tracciato CFM.

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. L’ aEEG (CFM)

Nei prematuri e nei nati a termine patologici con attività di fondodiscontinua, lo stimolo al risveglio dovuto all’accudimento o a pro-cedure diagnostiche spesso causa periodi transitori di attività EEGcontinua. Nel tracciato aEEG, questo è visibile come un periodo diincremento del livello minimo del tracciato. Questo effetto può esserescambiato erroneamente per un momento isolato di attività convulsi-va. Quindi, l’handling del bambino dovrebbe sempre essere annotatosul tracciato, per non correre il rischio di sovrastimare l’attività critica.

Occasionalmente, un’attiva stimolazione può causare uno passag-gio più prolungato dall’attività discontinua alla continua. In neonatia termine con una migliore condizione di salute che presentano ilpattern CNV, la stimolazione al risveglio causa un transitorio aumentodelle componenti EEG di bassa ampiezza e alta frequenza e una di-minuzione delle componenti a bassa frequenza. Questo di solito nonproduce uno shift individuabile nel tracciato aEEG presentato in scalalogaritmica o semilogaritmica. Questa è probabilmente la ragioneper cui la presenza o l’assenza della risposta al risveglio nel tracciatoaEEG non è stato provato avere un significato prognostico. A volte,procedure di assistenza frequenti nei neonati prematuri sembranocausare un deterioramento di un pattern discontinuo, piuttosto cheun effetto di attivazione.

.. Errori e avvertenze

Per ridurre il rischio di errori di interpretazione occorre seguireobbligatoriamente le seguenti regole:

— l’aEEG dovrebbe sempre essere calibrato prima di ogni regi-strazione;

— quando calibrato, il livello zero è il più importante e dovrebbeessere perfettamente corretto;

— durante registrazioni di lunga durata l’aEEG dovrebbe esserecalibrato ogni ore;

— l’impedenza durante la registrazione dovrebbe essere tenutacostantemente sotto i kΩ;

— la ventilazione ad alta frequenza può rendere la registrazioneaEEG inattendibile;

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

— non applicare gli elettrodi ad ago sulla fontanella o a livello dellesuture;

— non applicare gli elettrodi sopra cefaloematomi o altre anomaliedel cranio;

— non posizionare gli elettrodi a contatto con il lettino;— annotazioni frequenti durante la registrazione renderanno la

fase di lettura più agevole;— nei bambini sottoposti a registrazione aEEG andrebbe sempre

fatta almeno una registrazione convenzionale EEG.

.. aEEG e le convulsioni neonatali

Il rilevamento di attività convulsiva è una delle indicazioni principaliper il monitoraggio aEEG nei neonati (Hakeem ). Le convulsionisono un evenienza piuttosto comune nei neonati con patologia neu-rologica o che abbiano presentato un distress respiratorio grave. Leconvulsioni sono spesso secondarie e causate da disturbi transitorinell’apporto di ossigeno al cervello, nel metabolismo cellulare e nelflusso ematico cerebrale.

Le cause più comuni di convulsioni nei neonati sono l’encefalopatiaipossico–ischemica, l’emorragia intracranica, le alterazioni metabo-liche e le infezione del sistema nervoso centrale. Le malformazionicerebrali congenite sono relativamente rare, ma possono causareconvulsioni severe e ricorrenti.

L’incidenza di convulsioni in una unità di terapia intensiva neonata-le sono variabili a seconda della popolazione, dei criteri diagnostici edei metodi in uso per porre diagnosi. Quando era un criterio diagno-stico per la diagnosi di convulsioni neonatali l’attività convulsiva clinicae/o una registrazione EEG standard, l’incidenza in una popolazionedi TIN era del ,%. Quando l’EEG convenzionale e l’aEEG eranocombinati per diagnosticare i neonati con convulsioni, l’incidenza sali-va al , %. Comunque la prevalenza di attività convulsiva può salirefino al % quando si attua un monitoraggio EEG continuo in unapopolazione selezionata ad alto rischio.

Convulsioni elettroencefalografiche probabilmente non sono infre-quenti in neonati durante L’ECMO. In più, oltre il –% dei neonatipretermine che stanno sviluppando un emorragia della matrice ger-

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. L’ aEEG (CFM)

minativa o altre lesioni ischemico – emorragiche presentano attivitàconvulsiva, spesso subdola o del tutto subclinica. Neonati moderata-mente pretermine (– settimane di EG) sembrerebbero avere laminor incidenza di convulsioni.

Ci sono alcuni aspetti delle convulsioni del neonato, come abbiamogià detto, che sono peculiari del periodo neonatale: la maggioranzadelle convulsioni neonatali sono subcliniche o si presentano solo consintomi lievi (Mizrahi ).

Non è infrequente che un bambino in una TIN abbia convulsionisubcliniche che perdurano per diverse ore. Non è affatto eccezionaleinoltre che le convulsioni clinicamente manifeste proseguano in formadi convulsioni subcliniche dopo la somministrazione di un farmaco(Hellstrom–Westas ).

Le convulsioni neonatali possono essere difficili da distingueredagli altri movimenti del paziente. Si è infatti dimostrato, facendo usodel video EEG, che il sospetto clinico di convulsione spesso non siaccompagna alle convulsioni elettroencefalografiche. Un metodo perdistinguere le convulsioni cliniche da altri movimenti è stato suggeritoda Volpe (). Movimenti da irritabilità, miocloni del sonno e altremanifestazioni non epilettiche cessano con la flessione passiva delsegmento interessato.

La maggior parte dei neonati con convulsioni presenta sia episodiclinici che subclinici.

Le convulsioni neonatali, come abbiamo già accennato, sono didifficile diagnosi attraverso la sola osservazione clinica. Un approcciodiagnostico che includa accurata osservazione clinica o monitoraggiovideo, monitoraggio aEEG in neonati ad alto rischio e EEG standard acompletamento dell’aEEG rappresenta l’optimum per diagnosticarecorrettamente le convulsioni neonatali.

La convulsività neonatale è associata ad aumento della mortalità ead outcome neurologico avverso. Convulsioni non trattabili o asso-ciate a un EEG di fondo che presenti anomalie severe ha la prognosipeggiore. Recenti dati indicano che le convulsioni subcliniche e breviscariche ritmiche sono spesso associate ad un andamento negativo(Allemand ).

Le convulsioni non sono associate con un outcome severo nei neo-nati asfittici con HIE lieve, ma sono correlati con un peggior quadroesitale nei neonati con un quadro di HIE moderato o severo.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

Il trattamento dell’attività convulsivante subclinica può essere as-sociata con un minor rischio di successiva recrudescenza, anche sequesto fatto non è stato verificato con studi randomizzati controllati.Gli studi che hanno analizzato i possibili effetti negativi dell’attivitàconvulsiva sull’encefalo del neonato hanno dato risultati contrastanti.Ci sono differenti punti di vista sul fatto che le convulsioni subclini-che necessitino o meno di una terapia farmacologica, ma sembraragionevole concludere che sia importante diagnosticare le convul-sioni subcliniche nei neonati in modo da mettere il neonatologo nellaposizione di prendere le giuste decisioni.

Le convulsioni hanno caratteri sia clinici che elettroencefalograficivari. Possono essere focali o generalizzate; possono apparire singo-larmente o come convulsioni ripetitive di durata variabile e con unintervallo intercritico variabile. I corrispettivi EEG sono solitamenteritmici e variabili nella frequenza, nell’ampiezza, nella durata e nellalocalizzazione. La durata minima di un pattern EEG ritmico per essereclassificato come un episodio convulsivo neonatale varia nei diversistudi, ma è di solito di almeno – secondi.

I pattern aEEG di convulsione neonatale sono a volte difficili dadiagnosticare poiché possono essere tipo attività continua ritmica lentao di voltaggio molto basso e non sempre contengono onde aguzze.Nella maggioranza dei casi, però, l’EEG standard è dirimente.

L’attività convulsiva nell’aEEG è discernibile perché rappresentaun cambiamento transitorio (sia in frequenza che in ampiezza) dell’at-tività elettrocorticale di fondo (fig.). L’attività convulsiva nell’aEEGè solitamente caratterizzata da un transitorio innalzamento dell’attivitàdi fondo (fig.). Il reperto più comune è un rapido innalzamento siadel margine più basso che del margine più alto del tracciato. L’attivitàparossistica convulsiva ricorrente nell’aEEG, corrispondente allo statodi male epilettico o a convulsioni subentranti, ha l’aspetto a “ dentedi sega”(Archbald ) (fig.). La desincronizzazione dell’EEG nel-l’ipsaritmia durante gli spasmi infantili si manifesta invece come unatransitoria diminuzione dell’ampiezza dell’aEEG.

Le convulsioni neonatali possono essere erroneamente diagnostica-te nell’aEEg per le seguenti ragioni:

— può non essere possibile rilevare attività elettrica parossisticamolto breve;

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. L’ aEEG (CFM)

— se l’attività convulsiva è continua e senza interruzioni, c’è ilrischio che possa essere misconosciuta poiché non c’è un cam-biamento nell’ampiezza dell’aEEG di fondo. Questo è relativa-mente raro, ma può essere sospettato in un aEEG di ampiezzacostantemente molto alta. Un EEG standard rivela in tal casol’attività convulsiva senza difficoltà;

— la stimolazione durante le procedure assistenziali spesso risultain un transitorio innalzamento dell’aEEG di fondo e può essereerroneamente interpretata come attività epilettica. È importan-te, come già detto, che tutte le procedure di assistenza venganosegnalate sul tracciato, per facilitarne l’interpretazione;

— il numero limitato di elettrodi rende l’aEEG un metodo sem-plice da usare nella routine clinica. Bisogna comunque tenerpresente che un attività epilettica molto focale può anche nonessere rilevata.

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Capitolo IX

Encefalopatia ipossico–ischemicaemorragia intracranica e aEEG

L’EEG neonatale è depresso durante e subito dopo un insulto ipossico–ischemico. La durata e il grado di depressione dell’EEG si correla conla severità del danno cerebrale (fig. –).

Durante il periodo di recupero, il susseguente EEG contiene in-formazioni sulla severità dell’ insulto ipossico–ischemico che lo hapreceduto. Nei neonati, l’attività corticale è predittiva in modo alta-mente sensibile del quadro esitale neurologico se registrata a ridossodell’insulto ipossico–ischemico. Diversi studi hanno dimostrato chel’outcome può essere predetto accuratamente da un aEEG durante laprima ora di vita (Archbald , Thornberg ).

Nei neonati a termine asfittici, l’aEEG può predire accuratamentel’outcome nell’% dei neonati a ore di vita e nel % dei bambini a ore postnatali. L’attività di fondo dell’ aEEG più precoce nei neonatiasfittici si correla con il grado di HIE, con i livelli di enolasi neuronespecifica nel fluido cerebrospinale (Thornberg ), e con il meta-bolismo cerebrale del glucosio più in là nel periodo neonatale. Datipreliminari indicano che un approccio combinato che includa aEEG evalutazione clinica dell’EII implementa l’accuratezza predittiva dopol’asfissia (Shalak ).

Al momento, l’aEEG precoce è usato per la valutazione dei bam-bini prima dell’inclusione negli studi di intervento terapeutico conipotermia sui postasfittici.

L’attività di fondo elettroencefalografica è il più importante fattoreper predire il quadro evolutivo anche nei pretermine (Greisen ).La presenza di attività convulsiva (fig.) non sembra essere un fattorepredittivo altrettanto valido. Le convulsioni non sembrano influenzarel’outcome se l’attività di fondo aEEG è normale.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

L’attività di fondo si normalizza e il tracciato diventa CNV nellamaggior parte dei neonati a termine nell’arco di – settimane do-po un evento ipossico–ischemico. Dopo i primi giorni di vita, unEEG standard è molto migliore per studiare l’evoluzione di anomalieelettrocorticali, dal momento che i reperti attesi sono così difficilida identificare tanto da essere a volte non identificabili con l’aEEG(segni di immaturità o presenza di punte rolandiche positive in neonatipretermine con leucomalacia periventricolare).

Neonati in situazione critica e non stabilizzati possono andare incon-tro a diversi eventi durante le cure intensive che possono influenzarenegativamente le funzioni cerebrali (periodi con bassa saturazione ovariabile ossigenazione e pressione del sangue). Con l’aEEG è impos-sibile seguire l’impatto sull’encefalo di queste situazioni sia nei neonatia termine che nei pretermine. La capacità dell’aEEG di predire l’outco-me neurologico dopo un evento ipossico ischemico successivamenteal periodo neonatale è stata poco studiata, anche se i dati, seppur scarsi,indicano che l’attività di fondo dell’ aEEG e il grado di recupero sonocorrelati con il quadro esitale.

L’attività di fondo del’EEG in neonati che hanno avuto bisognodell’ECMO sembra essere un fattore predittivo dell’evoluzione neuro-logica; e attività convulsiva subclinica durante l’ECMO non è rara.

L’attività burst–suppression è di solito un marker di danno cerebra-le severo nei neonati a termine e sembra costituire una disconnessionenei circuiti neuronali tra la corteccia cerebrale e gli strati più profondicome il talamo. In feti di pecora asfittici, il ripetersi di un tracciatoEEG con un reperto continuo di convulsioni a basso voltaggio sem-bra essere un marker di danno parasagittale. Indagini neurologichepost–mortem hanno dimostrato una relazione diretta tra il numerodi neuroni danneggiati e l’attività di fondo dell’EEG sia nei neonati atermine che nei pretermine. Aso e colleghi () hanno mostrato chel’inattività EEG era correlata con una necrosi disseminata che compren-deva la corteccia cerebrale, il nucleo striato, il talamo, mesencefalo eponte in studi post–mortem su neonati. L’attività burst–suppression èinoltre correlata con danno cerebrale multifocale severo ma non è stataidentificata nessuna struttura specifica interessata in questi neonati(Grigg–Damberger ).

La scoperta che la frequenza delle burst dopo EII sia correlatacon il successivo quadro esitale è supportata anche da uno studio

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. Encefalopatia ipossico–ischemica emorragia intracranica e aEEG

su neonati pretermine. In questi pazienti la frequenza di boufféesdurante le prime ore postnatali identifica i neonati con un outcomeseveramente compromesso e quelli con un quadro esitale buono.

Nelle lesioni cerebrali asimmetriche (infarto della arteria cerebralemedia) una concomitante asimmetria dell’EEG è comune.

È stato dimostrato che il tracciato EEG di fondo dell’emisfero inte-ressato è predittivo del quadro futuro: una attività di fondo adeguataè indicativa di una evoluzione normale, mentre un ‘attività di fondoanomala aumenta i rischi che il bambino sviluppi una emiplegia.

L’aEEG non è stato valutato per queste situazioni, nonostante l’a-simmetria possa essere vista se l’aEEG è registrato da più di un canale.Comunque è sempre raccomandabile che l’EEG standard e l’aEEGsiano usati di concerto in lesioni cerebrali asimmetriche.

L’evoluzione neurologica è di difficile predizione nei neonati dietà gestazionale molto molto bassa nei primi giorni di vita. Questineonati vanno incontro ad un lungo periodo di cure intensive e posso-no occorrere numerose complicanze che possono compromettere lafunzionalità cerebrale (apnee severe, sepsi). Studi precedenti sugge-riscono l’esecuzione di EEG ripetuti nel tempo per la predizione delquadro esitale in questi neonati, attraverso una puntuale valutazionematurativa, d’altronde, sia lo sviluppo di una emorragia della matricegerminativa periventricolare che la leucomalacia periventricolare, siassociano ad un EEG depresso ed alla presenza di attività convulsi-va elettrica in bambini di età gestazionale molto bassa. Il grado didepressione dell’attività di fondo è correlata sia con la dimensionedell’emorragia che con il numero di strutture cerebrali danneggiatedalla necrosi ischemica (Greisen ). In neonati pretermine con etàgestazionale media di settimane, l’aEEG durante la prima settimanadi vita ha mostrato avere la stessa accuratezza dell’ecografia cerebralenel predire il quadro esitale. Inoltre la presenza del ciclo sonno–vegliasi associa con un migliore outcome.

I dati che riflettono l’impatto sull’EEG da parte di chiari episodiipossico –ischemici–emorragici sono relativamente modesti. Connelle colleghi () hanno trovato che la depressione all’EEG spesso pre-cede reperti all’ecografia, sia durante il presentarsi di emorragia dellamatrice germinativa, che della leucomalacia periventricolare. Attivitàconvulsiva, spesso subclinica o con solo sottili manifestazioni cliniche,come abbiamo già accennato, è relativamente comune durante lo

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

sviluppo dell’emorragia della matrice germinativa e della leucoma-lacia periventricolare. Studi più recenti dimostrano che lesioni dellasostanza bianca possono essere rilevate prima con il monitoraggioEEG che valuti gli spettri di frequenza (Hellstrom–Westas ).

.. Emorragia intracranica GMH–IVH e aEEG

Questo capitolo analizza l’uso dell’ aEEG nei neonati pretermine conemorragia della matrice germinativa e periventricolare (GMH–IVH)e nei neonati a termine con emorragia intracerebrale.

Anomalie dell’attività di fondo sono comuni in neonati preterminecon GMH–IVH e possono precedere l’identificazione di anomalieall’ecografia cerebrale. I primi cambiamenti acuti dell’EEG, quandol’emorragia si sta sviluppando, sono caratterizzati da depressione del-l’attività di fondo e dalla presenza di attività convulsiva. Il grado diriduzione dell’attività di fondo dell’EEG e della depressione dell’at-tività di fondo dell’aEEG si correla in modo diretto alla dimensio-ne della GMH–IVH. Questa correlazione è stata inoltre confermatada studi effettuati post–mortem. Di solito la depressione dell’EEGdi fondo scompare in – settimane. Nei neonati pretermine conun’ampia GMH–IVH il grado di recupero è predittivo dell’evoluzioneneurologica.

L’attività convulsiva (fig.), spesso interamente subclinica o consolo sottili manifestazioni cliniche, è comune durante lo sviluppo diuna GMH–IVH (Clancy ). In uno studio su neonati prematuridi età gestazionale media pari a settimane, che erano sottopostiad un aEEG durante i primi giorni di vita, attività convulsiva è statarinvenuta in / dei neonati che hanno sviluppato una GMH–IVH.In uno studio che includeva neonati di età gestazionale inferiore (EGmedia settimane) sottoposti ad un aEEG durante la prima settimanadi vita, attività convulsiva è stata presentata dal % dei neonati chehanno sviluppato una GMH–IVH. L’attività convulsiva che è associataalla GMH.IVH è di solito presente solo durante i primi giorni di vita,mentre l’emorragia si sta sviluppando. L’impatto delle convulsionisulle funzioni cerebrali e il loro rapporto con il futuro quadro cliniconon è conosciuto. Tuttavia, nei neonati con un ampia IVH, convulsioni

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. Encefalopatia ipossico–ischemica emorragia intracranica e aEEG

ripetitive non sembrano essere associate necessariamente con unoutcome severo.

La precoce capacità predittiva dell’outcome neurologico data dal-l’aEEG è comunque più incerta nei neonati pretermine con emorragiarispetto ai neonati a termine asfittici, poiché il grado di prematuritàe altri problemi non correlati influenzano il quadro esitale. Tuttaviaesiste una correlazione tra l’aEEG di fondo e il grado di GMH–IVHe la precoce attività elettrocorticale di fondo registrata in questi casicontiene anche informazioni prognostiche nei neonati pretermine.

Nei neonati pretermine con un II o III grado di GMH–IVH, il nu-mero massimo di burst/h all’aEEG durante le prime ore di vita sisono dimostrate predittive dell’outcome tardivo. Questo è in accordocon le scoperte sperimentali durante il periodo successivo all’insultoipossico–ischemico–emorragico nell’animale da esperimento: quan-do le burst comparivano la frequenza delle burst era predittiva delquadro esitale (Scherman ). I neonati pretermine con ampia IVHe una frequenza di burst più alta di burst/h avevano un –% dipossibilità di sopravvivere in piena salute o con un handicap minoreo moderato. Tuttavia, il cut–off di non può essere direttamente efacilmente usato, visto che lo studio era retrospettivo e la gran partedei neonati prendevano il phenobarbital.

La presenza del ciclo sonno–veglia verso la fine della prima set-timana si è dimostrato inoltre predittivo di un futuro neurologicorelativamente buono. L’alternarsi di sonno–veglia nell’aEEG è inoltreassociato con un buon quadro esitale nei neonati di età gestazionalemolto bassa con assenza di IVH o presenza di una piccola GMH–IVH(Hellstrom–Westas ).

Nei neonati a termine, una emorragia intracerebrale (ICH) è spes-so associata con un trauma alla nascita, coagulopatie o malformazionivascolari. Non ci sono reperti aEEG associati con ICH in neonati atermine. Come per i neonati pretermine con GMH–IVH, l’emorra-gia intracerebrale nei neonati a termine è spesso accompagnata dadepressione elettrocorticale e attività convulsiva. Il grado di anomaliedi fondo è correlato alla severità dell’insulto cerebrale.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

.. Conclusioni

Da quanto detto sinora, risulta chiaro che anche il CFM si è ormairitagliato un ruolo importante in neurologia neonatale, sia per la suavalidità oggettiva e per il contributo nelle diverse forme di patologiadel SNC, sia soprattutto per la semplicità di esecuzione e di interpre-tazione. Non va però mai dimenticato che tuttora il gold standarddell’EEG è l’EEG convenzionale.

Non ci sembra ci siano dubbi sul fatto che i due strumenti si debba-no integrare, lasciando all’aEEG il compito di monitorare per lunghiperiodi l’attività bioelettrica, soprattutto allo scopo di individuare crisiconvulsive infracliniche e di valutare il voltaggio dell’attività di fondo.Ma non si può fare a meno di ricorrere anche al cEEG per studiare idiversi grafoelementi, l’asimmetria e l’asincronia interemisferica, lecrisi di brevissima durata, le depressioni isolate dell’attività di fondoetc. Un uso coordinato dei due tipi di EEG è attualmente il modomigliore di utilizzarli, soprattutto se registrati insieme al video e seintegrati dalla clinica, dalle neuro immagini e dal laboratorio.

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Capitolo X

Nuove applicazioni dell’EEG neonatale

.. Assistenza al neonato con encefalopatia ipossico–ischemica(EII) tramite trattamento ipotermico

Il trattamento ipotermico del neonato con insulto cerebrale postasfitti-co è a tutt’oggi l’unico strumento a disposizione per minimizzare ildanno ipossico–ischemico cerebrale. Nei protocolli di reclutamentoe di assistenza giocano un ruolo molto importante l’EEG e l’aEEG.Ci è parso quindi opportuno trattare questo argomento perché perl’ennesima volta l’EEG ha mostrato l’importanza del suo ruolo inneonatologia.

... Incidenza dell’EII

L’encefalopatia ipossico–ischemica (EII) è tuttora una delle cause piùcomuni di paralisi cerebrale infantile (circa il % del totale (Blair). L’incidenza di asfissia intrapartum è di circa – per nativivi (Low )); la incidenza di EII severa o moderata (Badawi ),in assenza di altre anomalie pre–concezionali o antepartum, è di circa. per . nati vivi. L’EII di grado moderato o severo è gravata dauna mortalità compresa tra il e il %; tra i sopravvissuti il %sviluppa sequele neurologiche significative(Shankaran ).

... Meccanismi patogenetici del danno cerebrale ipossico–ischemico

Il danno a livello cerebrale è un processo evolutivo che inizia duran-te l’insulto ipossico–ischemico e, nei casi più gravi, continua in unperiodo successivo o di riperfusione. In fase acuta avviene la necro-si neuronale conseguente all’ipossia cellulare con esaurimento delmetabolismo cellulare (insufficienza energetica primaria). Tuttavia

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

molti neuroni non muoiono durante la prima fase ma solo dopo lariossigenazione del neonato, da a ore dopo l’insulto ipossico–ischemico. Si tratta prevalentemente di morte neuronale per apoptosi,un processo che può perdurare anche per alcuni giorni (Perlman).

L’interpretazione sempre più corretta di questi meccanismi pa-togenetici ha permesso nuove strategie terapeutiche che vanno adaggiungersi a quanto fatto finora, ovvero al semplice mantenimentodell’omeostasi e al controllo delle convulsioni. Le nuove opportunitàterapeutiche possono inserirsi nell’intervallo che segue la rianima-zione di un neonato asfittico prima che la fase secondaria del dannoenergetico metabolico sia completamente in atto.

... Raffreddamento cerebrale

Attualmente l’ipotermia rappresenta il trattamento di scelta dell’EII(Gluckman ), riducendo tra l’altro l’edema vasogenico, il rilasciodi neurotrasmettitori eccitatori e di radicali liberi dell’ossigeno, l’atti-vazione di citochine ed il metabolismo cerebrale. Una metanalisi dellaletteratura ( Jacobs ) ha riportato una riduzione di mortalità neineonati trattati con ipotermia rispetto ai controlli.

Attualmente le modalità di trattamento ipotermico sono fondamen-talmente due: ipotermia sistemica ed ipotermia selettiva con risultatipressoché sovrapponibili.

La conclusione è pertanto che l’ipotermia è una terapia efficacein una popolazione selezionata di neonati con encefalopatia ipossico–ischemica moderata o severa, ma solo se il trattamento è iniziatoprima delle sei ore di vita.

I criteri di eleggibilità si applicano esclusivamente a neonati di etàgestazionale > settimane.

Devono essere presenti entrambi i criteri A e B:

— A. ipossia intrapartum definita da almeno uno dei seguenticriteri:

– punteggio di Apgar < a minuti di vita oppure;– necessità di proseguire la rianimazione con tubo endo–

tracheale o maschera e pallone ancora a minuti di vitaoppure.

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. Nuove applicazioni dell’EEG neonatale

— Acidosi fetale o neonatale definita come

– pH < . oppure BE > mmol/l (il prelievo deve esse-re eseguito il prima possibile, preferibilmente da arteriaombelicale; nel caso di più di un’emogasanalisi (EGA)nei primi ′ di vita, considerare quella con i valori piùpatologici.

– B. encefalopatia ipossico–ischemica moderata o severasecondo la classificazione di Sarnat & Sarnat valutata tra e minuti di vita.

... Compiti del centro di riferimento di – livello

Nei neonati che soddisfano i criteri A e B: avvio della valutazione EEGmediante CFM o cEEG di almeno minuti possibilmente prima del-la somministrazione di terapia sedativa/antiepilettica (fenobarbitale,fentanil, midazolam) (Shany ).

a) Patterns patologici (al Naqeeb ) alla valutazione aEEG cheindicano la necessità di iniziare trattamento ipotermico:

a) attività moderatamente anormale (margine superiore > microvolts e margine inferiore < microvolts);

b) attività severamente anormale (margine superiore < micro-volts e margine inferiore < microvolts; questo tracciato dibasso voltaggio può essere accompagnato da burst di punte adalto voltaggio che appaiono come singoli spikes sopra l’attivitàdi base);

c) attività elettrica convulsiva: tracciato a dente di sega.

b) Anomalie importanti (Lamblin ) all’EEG standard che indi-cano la ncessità di trattamento ipotermico (almeno uno dei seguentipatterns):

a) burst suppression;b) basso voltaggio continuo < microvolts;c) attività elettrica convulsiva.

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Neurofisiologia ed elettroencefalografia neonatale

In caso di patterns aEEG e/o EEG patologici iniziare ipotermiaselettiva o sistemica, per la durata totale di ore, con monitoraggiocontinuo della temperatura cutanea e rettale profonda:a) ipotermia selettiva con lieve ipotermia sistemica: raffreddamento aduna temperatura rettale di – ‘C tempo medio di raggiungimentodella temperatura target: minutib) ipotermia sistemica (Shankaran ): raffreddamento ad unatemperatura rettale di –.NB: occorre prestare particolare attenzione al mantenimento di unatemperatura rettale costante. La somministrazione di sedativi, anticon-vulsivanti, oppiacei, rilassanti muscolari e l’ipossia possono ridurrela temperatura corporea (Thoresen ) e, causando eccessiva ipo-termia, potrebbero favorire l’instabilità del neonato e l’insorgenzadi effetti collaterali. I sistemi con servo–controllo della temperaturapossono prevenire le eccessive oscillazioni di temperatura.

) Assistenza durante ipotermia: proseguire la normale assistenza alneonato asfittico.

a) posizionamento catetere ombelicale o altra via venosa centrale.Può essere utile una via arteriosa per il monitoraggio della PAe per l’esecuzione dei prelievi;

b) trattamento delle eventuali convulsioni. Esistono protocollidiversi basati su opinioni di esperti che adottano i seguentifarmaci: fenobarbitale o fenitoina (di solito come prima scel-ta), benzodiazepine (midazolam, lorazepam), lidocaina (Volpe);

c) minimizzare gli stimoli esterni (luce, rumori, manipolazioni);porre attenzione al controllo posturale e ove possibile prevede-re variazioni posturali. Sedo–analgesia con morfina o fentanilin infusione continua. INIZIARE SEMPRE CON I DOSAGGIPIU’ BASSI CONSIGLIATI (Roka );

d) mantenimento di livelli glicemici > mg/dI e di una adeguataPA arteriosa (PA media > mmHg). In caso di ipotensione:dopamina e dobutamina. Non è consigliato l’uso routinariodella dopamina nel neonato asfittico (Hunt );

e) supporto farmacologico cardiovascolare su base clinico–stru-mentale (valutazione ecocardiografica);

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. Nuove applicazioni dell’EEG neonatale

f ) gestione attenta dei liquidi in quanto il neonato asfittico è arischio di insufficienza renale.

) Monitoraggio durante ipotermia:

a) valutazione peso, diuresi oraria;b) importante proseguire registrazione dell’aEEG o dell’EEG

durante il trattamento e il riscaldamento;c) parametri vitali: FC, FR, SatO e altri come da necessità clinica;d) monitoraggio continuo della temperatura rettale, temperatura

della testa (quest’ultima in caso di ipotermia selettiva);e) monitoraggio PA o rilevazione pressione arteriosa – ECO

quotidiano.

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Conclusioni

A conclusione di questa esposizione riteniamo opportuno ribadireil concetto già più volte espresso che l’uso sempre più diffuso dimoderni mezzi diagnostici strumentali quali la RMN cerebrale, l’e-coencefalografia, la PET, la tecnica Doppler per lo studio della velocitàdel flusso cerebrale etc., non hanno affatto ridotto l’interesse e il cam-po di applicazione della elettroencefalografia neonatale: basti pensarealle convulsioni neonatali, alla necrosi neuronale, alla leucomalaciaperiventricolare, all’IVH, all’encefalite erpetica e soprattutto all’ap-porto insostituibile che l’ EEG dà nel formulare un corretto giudizioprognostico già dalle primissime ore di vita. Anzi, le attuali possibilitàdi più esatte correlazioni elettro–cliniche e elettro–anatomiche aprononuovi amplissimi spazi alla utilizzazione dell’ elettroencefalogrammain età neonatale. Anche il più importante approccio terapeutico all’EII,l’ipotermia, presuppone l’utilizzo dell’EEG.

È nostro augurio e nostra speranza che questa esposizione stimolii neonatologi, i tecnici EEG e i neurologi infantili ad interessarsi dipiù a questo argomento, ad utilizzare sempre più e meglio questostrumento e a determinare di conseguenza un più rapido progrediredell’elettroencefalografia neonatale in particolare e, in generale, ditutta la neurologia neonatale.

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Appendice illustrativa

Figura .

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Appendice illustrativa

Figura .

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Appendice illustrativa

Figura . Artefatto da cattivo contatto morsetto–elettrodo simulanteuna crisi EEG.

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Appendice illustrativa

Figure –.

Figura . Artefatto da pulsazione di una arteria simulante una crisiEEG.

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Appendice illustrativa

Figure ––. In senso orario: artefatto secondario ad attività respirato-ria simulante una crisi EEG; artefatto da singhiozzo simulante punte;artefatto da ammiccamento simulante encoches frontali.

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Appendice illustrativa

Figure –. Sopra: EEG di un neonato di settimane di età gesta-zionale. Sotto: esempio di sonno REM di un neonato di settimanedi età gestazionale.

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Appendice illustrativa

Figure ––. Sopra: EEG di un neonato di settimane di etàgestazionale; presenza di ritmi theta e di onde lente occipitali sovrac-caricate di ritmi rapidi. Sotto: esempio di sonno calmo di un neonatodi settimane di età gestazionale; presenza di encoches frontali di unneonato con età gestazionale a settimane.

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Appendice illustrativa

Figure ––. In senso orario: EEG di un neonato di settimane dietà gestazionale con presenza di onde lente occipitali sovraccaricate diritmi rapidi acuti; esempio di sonno calmo di neonato a termine conattività continua; tracciato di sonno REM di neonato a termine: faseche precede il sonno calmo.

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Appendice illustrativa

Figura . Neonato di settimane di età gestazionale: esempio disonno calmo con attività alternante.

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Appendice illustrativa

Figura . Esempio di convulsione “apneizzante”.

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Appendice illustrativa

Figura . Tracciato inattivo.

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Appendice illustrativa

Figura . Tracciato parossistico.

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Appendice illustrativa

Figura . Tracciato parossistico.

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Appendice illustrativa

Figura . Tracciato di basso voltaggio.

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Appendice illustrativa

Figure –. Sopra: tracciato di basso voltaggio con sovraccarico dibouffées parossistiche. Sotto: esempio di asimmetria di ampiezza perriduzione del voltaggio sull’emisfero sinistro.

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Figura . Asincronia.

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Appendice illustrativa

Figura . Esempio di punte rolandiche positive.

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Appendice illustrativa

Figura a. Crisi esclusivamente EEG interessante l’emisfero destro.

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Figura . Tracciato di neonato di settimane di età gestazionale concaratteristiche maturative mal identificabili.

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Figura . Crisi interessanti l’emisfero destro.

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Appendice illustrativa

Figure –. Sopra: crisi elettroncefalografica caratterizzata nelle de-rivazioni rolandiche di destra con onde aguzze e in quelle di sinistrada un ritmo “alfa–like”. Sotto: crisi EEG con ritmi pseudo–alfa.

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Figura . Asimmetria di ampiezza per riduzione del voltag-gio maggiore sull’emisfero sinistro con emorragia sub–duraleparieto–occipitale sinistra (M N., A F., G S., ).

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Figure ––. Sopra: Focolaio persistente di punte di basso voltag-gio in temporale destra; neonato con emorragia sub–durale temporo–parietale destra (M N., A F., G S., ). Sotto:Particolare a maggiore ingrandimento.

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Figura . Crisi multifocali.

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Figura . Attività periodica in neonato con encefalite erpetica(E, M, A, ).

Figura . Trasformazione della attività periodica presentata nella fig.: neonato con encefalite erpetica (E, M, A, ).

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Appendice illustrativa

CFM

Figura . Tracciati normali.

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Figura . Crisi.

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Figura . Crisi.

Figura . Dente di sega.

Figura . Tracciato fortemente depresso con burst di attività.

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Figura . Tracciato estremamente depresso.

Figura . Crisi.

Figura . Crisi.

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