A cura del professore associato - Pacini...

A cura del Professor Michele Vignali, professore associato di Ostetricia e Ginecologia, Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute, Università degli Studi di Milano.

2 Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1 Diseases & Drugs - Anno 8 - Numero 1 3

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Disease& DrugsANNO 8 - Numero 1 - Gennaio/Febbraio 2013Pubblicazione bimestrale

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La supplementazione di folati con calcio levofolinatoA cura del Professor Michele Vignali, professore associato di Ostetricia e Ginecologia, Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute, Università degli Studi di Milano.

I folati I folati sono vitamine idrosolubili che non vengono prodotte dall’organismo umano ma, essendo implicati in numerosi processi biochimici essenziali per la vita, devono essere introdotti in quantità adeguata con la dieta: sono presenti in particolare nei legumi, spinaci, cavoli, broccoli e asparagi (tabella 1). (1,2)

I folati sono presenti negli alimenti come poliglutammati e al momento del loro assorbimento intestinale, soprattutto a livello dell’intestino digiuno, sono convertiti in monoglutammati dall’enzima coniugasi. Questa modificazione metabolica è indispensabile per il loro assorbimento. Una volta entrati nelle cellule enteriche, prima di entrare in circolo, i folati ricevono un gruppo metilico (CH3) e sono trasformati in 5-metil-tetraidrofolato (5-MTHF) che rappresenta la forma attiva dei folati. (3)

Dal punto di vista biochimico, i folati sono cofattori degli enzimi coinvolti nella sintesi del DNA e delle proteine e agiscono come accettori-donatori di unità monocarboniose nelle reazioni implicate nel metabolismo nucleotidico e aminoacidico. Per tale ragione influenzano numerosi processi fisiologici chiave, dalla corretta replicazione cellulare, come nell’eritropoiesi, al metabolismo di molecole la cui disregolazione costituisce un importante fattore di rischio in numerose patologie, come nel caso dell’iperomocisteinemia (tabella 2, figura 1). (2,4-6)

Ortaggi Asparagi, spinaci Carote, cavoli, fagioli verdi 100-150 μg/100 g

Patate 5-10 μg/100 gUova 10-90 μg/100 gFegato Bue, vitello, maiale 30-150 μg/100 gReni 10-30 μg/100 gMuscoli Bue, vitello, maiale 10-50 μg/100 g

Tabella 1 – Contenuto di folati negli alimenti (1)

Sintesi di NucleotidiSintesi di Aminoacidi (es. Metionina, Serina, Glicina)Regolazione metabolismo omocisteinaMetilazione DNA, Proteine, LipidiEritropoiesi

Tabella 2 – Principali attività fisiologiche dei folati


La concentrazione dei folati (vitamine idrosolubili, termolabili e fotosensibili) negli alimenti, è però condizionata dalle modalità di conservazione e di cottura, che ne possono ridurre in maniera anche consistente (fi no al 90%) la quantità. (2,7,8) Per tale ragione in condizione di carenza di folati è possibile assumere tali composti anche sotto forma di farmaci. Tra questi, il primo ad essere stato sintetizzato ed utilizzato è l’acido folico, l’ultimo, e quindi il più avanzato, è invece il calcio levofolinato (ossia la forma farmaceutica dell’acido levofolinico). L’acido folico, farmaco di sintesi e folato non presente in natura, deve essere metabolizzato prima di esplicare la sua azione. L’acido levofolinico è invece una forma di folato naturalmente presente tra i cibi e metabolicamente attivo. (9)

Le carenze e le aumentate richieste di folatiLa carenza di folati può essere la diretta conseguenza di un apporto insuffi ciente con la dieta, di un ridotto assorbimento, di un alterato metabolismo, di una particolare anomalia genetica o in casi particolari, come effetto della terapia antitumorale eseguita con antifolati, che in virtù della loro analogia chimica ai folati competono con essi, diminuendone l’effetto fi siologico. (2,11,12)

In determinate situazioni, la carenza di folati può essere però anche dovuta ad un aumentato fabbisogno da parte dell’organismo, come accade in particolare nella donna in specifi ci momenti della sua vita, come in gravidanza, allattamento, postmenopausa. (2,13) A tale proposito in gravidanza un’anemia da carenza di folati si registra in circa il 25% dei casi, con un’accentuazione del fenomeno nell’ultimo trimestre di gravidanza, quando si fa maggiore il fabbisogno materno e la richiesta di folati per l’accrescimento fetale. (14)

Una volta la diagnosi di carenza di folati veniva fatta in caso di anemia macrocitica e di alterazioni megaloblastiche nella circolazione periferica e nel midollo osseo, a cui faceva seguito la determinazione

Figura 1 – Schema semplifi cato metabolismo dei folati (Adattato da Righetti, 2008) (10) AF: acido folico, CBS: cistationina-beta-sintetasi, DHF: diidrofolato, DHFR: diidrofolato-reduttasi, MS: metionina-sintetasi, 5-FTHF: 5-formiltetraidrofolato (acido levofolinico), 5,10-MTHF: 5,10-metilenetetraidrofolato, 5-MTHF: 5-metiltetraidrofolato, 5,10-MTHFR: 5,10-metilenetetraidrofolato-reduttasi, THF: tetraidrofolato, S-A-metionina: S-adenosil-metionina, S-A-omocisteina: S-adenosil-omocisteina.

THF

TS

DHFR5,10-MTHFR

CBS, B6

MS, B12

plasma

plas

ma

cellula

AF

DHF

Omocisteina

S-A-omocisteina

Cistationina

Metionina

S-A-metionina

SubstratoProdotto metilato

DeossitimidinaMPDeossiuridinaMP

Pol

iglu

tam

mat

i (di

eta)

Mon

oglu

tam

mat

i

Poliglutam

mati (dieta)

Monoglutam

mati

5-MTHF

5,10-MTHF

5-FTHFCalcio levofolinato


Tra le possibili conseguenze di una severa carenza di folati, ci sono l’insorgenza di anemia megaloblastica o l’aumentato rischio di malformazioni fetali in gravidanza. Per queste ragioni in tutti questi casi è utile ricorrere a un’adeguata supplementazione di folati, come ad esempio nelle donne in età fertile che abbiano programmato una gravidanza. (2,15,17)

La supplementazione con folatiL’effetto svolto dai folati nella prevenzione e cura delle anemie megaloblastiche da carenze nutrizionali ha rappresentato, fi n dagli anni ’30, la principale indicazione d’uso. Ossia da quando la Dr.ssa Willis scoprì attraverso osservazioni cliniche ed epidemiologiche nelle pazienti gravide di Bombay che l’assunzione di un estratto di lievito, che in seguito si capì contenere folati, determinava un’attività antianemica. Un’azione terapeutica quindi, scoperta ancora prima di sintetizzare chimicamente nel 1943 il primo folato della storia (ossia l’acido folico), e ben prima che si comprendesse la capacità dei folati di ridurre l’iperomocisteinemia e quindi il conseguente ruolo protettivo nelle malattie cardiovascolari e nella prevenzione dei difetti del tubo neurale. (15)

Se per decenni la supplementazione con folati è stata utilizzata quasi esclusivamente in ematologia, per il controllo dell’anemia, da tempo ormai l’uso di questi composti è anche praticato in campo ginecologico ed oncologico.A tale proposito la raccomandazione all’assunzione di una dose supplementare di folati in gravidanza è legata principalmente all’espansione della massa ematica materna, all’aumentata attività mitotica embrionale-fetale, alla replicazione cellulare a livello uterino e mammario. (2,8) A queste necessità si associa anche l’azione preventiva svolta dai folati nella riduzione del rischio di malformazioni fetali del tubo neurale (DTN), che hanno un’incidenza di 10 casi su 10.000 nascite (fi gura 3), (18) e che possono essere ridotti del 50-80% con la supplementazione di folati prima del concepimento (fi gura 4). (19)

della folatemia e, a partire dagli anni ’80, di quella del metabolita omocisteina, il cui aumento è indicativo di carenza di folati. (15) Come rappresentato infatti dalla fi gura 2, una carenza di folati impedisce la trasformazione di omocisteina in metionina, con conseguente riduzione di metionina e accumulo patologico dell’omocisteina. (16)

Figura 2 – Schema semplifi cato del metabolismo omocisteina-metionina (16) MS, metionina-sintetasi; CBS, cistationina-beta-sintetasi; C, gamma-cistationasi; B12 , vitamina B12 ; B6 , vitamina B6

Metionina S-Adenosil-Metionina (SAM)

Omocisteina S-Adenosil-Omocisteina (SAH)

Accettore

CH3 - Accettore

MS B12

ATP

Serine

Cistationina

Cisteina + α-Chetobutirrato

CBS B6

C B6

MS

(THF)Tetraidrofolato

MSMS

(5-MTHF)5-Metil-THF

(5,10-MTHF)5,10-Metilene-THF

(5-FTHF)Calcio levofolinato


6,05,04,0

3,0

2,0

1,0

6,5

1,5

2,0

n=17

3,0

n=20

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

4,0

n=13

Pre

vale

nza

dei d

ifett

i del

tub

o ne

ural

e/1.0

00 n

ati

Folatemia materna (ng/mL)

n=21

n=10

Figura 3 – Prevalenza dei DTN in rapporto alla folatemia materna (20)

A questo proposito, il Network Italiano per la prevenzione primaria dei difetti congeniti dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), raccomanda l’assunzione di 4-5 mg/die di folati nelle donne che presentano riconosciuti fattori di rischio di DTN, anamnesi familiare positiva per malformazioni, diabete insulino-dipendente, epilessia. Poiché i difetti congeniti insorgono tra il concepimento e l’ottava-dodicesima settimana di gestazione la supplementazione dovrebbe iniziare almeno 1 mese prima del concepimento e deve proseguire per i primi 3 mesi di gravidanza. (19)

0

-20

-40

-60

-80

-100

0,2 mg/die

-23

0,4 mg/die

-36

5 mg/die

-85

1 mg/die

-57

Rid

uzio

ne d

el r

isch

io (%

)

Figura 4 – Rapporto tra dose giornaliera di folati e riduzione del rischio di DTN (Adattato da 20)

Come detto in precedenza nella carenza di folati si può verifi care anche un accumulo di omocisteina, il cui aumento ematico si correla all’incremento signifi cativo del rischio di complicanze gravidiche (tabella 3). (21)


Manifestazione Odds ratioPre-eclampsia 1,32Parto pretermine (


Quale folato scegliere per la supplementazioneTra i folati comunemente utilizzati in terapia l’acido folico è certamente il farmaco capostipite e più noto, mentre il calcio levofolinato è quello di concezione più recente. (9) L’acido folico, o acido pteroil-glutammico (vedi fi gura 6) costituito da un nucleo pteridinico unito all’acido paraminobenzoico e ad una o più molecole di acido glutammico (mono o poliglutammato), non è una molecola naturale ma è un prodotto di sintesi. I folati attivi in natura sono quelli che hanno l’anello pteridinico ridotto, ossia i tetraidrofolati (THF). (12)

Figura 5 – Meccanismo d’azione antitumorale del fl uorouracile e dei folati (acido folinico e levofolinico) (Adattato da 23)

TS

CH2-THF

FdUMP Sintesi di DNA

Folati

dUMP

5-FU

dTMP

Figura 6 – Acido folico e acido levofolinico (calcio levofolinato) (Adattato da 23)

Acido Folico CH2 CH

CH2

CNH NH

CH2

COOH

COOHOOH

pteridina PABA acido glutammico

H2N N N

NN

Acido LevofolinicoCH2 CH

CH2

CNH NH

CH2

COOH

COOHOOH

pteridina PABA acido glutammico

H2N N N

H

CHO

NN

HCH2


L’acido folico di per se non è quindi metabolicamente attivo e per avere un’effetto biologico deve subire numerosi passaggi a livello delle cellule intestinali ed epatiche: tra i quali innanzitutto essere trasformato in diidrofolato (DHF), poi ulteriormente ridotto in tetraidrofolato (THF) dalla diidrofolato-reduttasi (DHFR), quindi metilato in 5,10-metilentetraidrofolato (5,10-MTHF) ed infi ne trasformato nella forma metabolicamente attiva in 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) dalla metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) (vedi fi gura 1 e 7). L’attività della diidrofolato-reduttasi (DHFR) è saturabile con basse supplementazioni di acido folico. Pertanto l’acido folico quando somministrato in alte dosi è in gran parte assorbito in forma inattiva. Inoltre alterazioni nell’attività dei due enzimi diidrofolato-reduttasi (DHFR) e metilentetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) possono ridurre la quantità di acido folico trasformato nella forma attiva. La somministrazione di semplice acido folico può presentare quindi alcuni inconvenienti, come la ridotta biodisponibilità con accumulo di acido folico non metabolizzato, di cui non si conoscono gli effetti ed incostante biodisponibilità per la possibile diversa attività degli enzimi coinvolti nel suo metabolismo. (3,17)

L’acido folinico (acido 5-formil-THF), è il 5-formil (CHO) derivato del tetraidrofolato (vedi fi gura 6) ed è composto da una miscela uguale di due isomeri, uno levogiro (6S) ed uno destrogiro (6R). L’acido levofolinico, chimicamente stabilizzato nella forma farmaceutica come calcio levofolinato, è la forma levogira dell’acido folinico e corrisponde alla forma biologicamente attiva, mentre l’isomero destrogiro è inattivo, scarsamente metabolizzato ed eliminato lentamente attraverso le urine. (12,25,28-30)

L’acido levofolinico, differentemente dall’acido folico, è quindi un folato naturale, già biologicamente attivo, non direttamente infl uenzato dall’azione della diidrofolato-reduttasi (DHFR), e che nella forma di calcio levofolinato, è rapidamente assorbito (l’assorbimento orale di calcio levofolinato mostra un

Figura 7 – Assorbimento ed attivazione dell’acido folico e del calcio levofolinato (17)

Folati nella dieta(poliglutammati)

IntestinoFegato Tessuti

Lum

e in

testi

nale

Folato(Monoglutammato)

Folato(Monoglutammato)

DHF

THF

DHF

THF

5-MTHF

5-MTHF

5-MTHF

5,10-MTHF

5,10-MTHF

B3

B3B3

B3P5’P

R5’P 5,10-MTHFR

Serina

DHF= Diidrofolato

THF=5,10-METHF=

5-MTHF=

Tetraidrofolato 5,10-Metilentetraidrofolato5-Metiltetraidrofolato

5,10-MTHFR= 5,10-Metilentetraidrofolato-reduttasi

P5’P= Piridoxil-5-fosfato

R5’P= Ribo�avin-5-fosfato

Folati nella dieta

Acido folico

5-FTHFCalcio levofolinato


signifi cativo aumento della folatemia dopo 60 minuti) e convertito dall’organismo nelle forme attive di 5,10 metilene-tetraidrofolato (5,10-MTHF) e successivamente in 5 metil-tetraidrofolato (5-MTHF), come illustrato nelle fi gure 1 e 7. (10,12,25,27-31)

Una conferma esplicativa dell’effi cacia e della rapidità d’azione del calcio levofolinato, viene da uno studio condotto nell’Ospedale Universitario spagnolo di Saragoza ed eseguito su 30 donne supplementate per 30 giorni con calcio levofolinato orale. In questo studio si osserva l’aumento signifi cativo della concentrazione intraeritrocitaria di folati indotta dal farmaco e mantenuta per 60 giorni (fi gura 8), accompagnando tale effetto con la rapida (-14,6% dopo 2 giorni) consistente e persistente (-32,3% dopo 30 giorni) riduzione dell’iperomocisteinemia (fi gura 9). (32)

In conclusione, a settant’anni dalla sintesi dell’acido folico, nonostante i numerosi progressi fatti in campo della comprensione del metabolismo dei folati e delle patologie ad essi correlati, la supplementazione di folati rappresenta ancora oggi un effi cace strumento terapeutico in campo ematologico, ginecologico ed oncologico. In questo contesto, il calcio levofolinato, ultimo dei folati a nostra disposizione, per le sue peculiarità biochimiche e farmacologiche, rappresenta certamente un’opzione di grande attualità ed interesse.

Figura 8 - Concentrazione intraeritrocitaria di folati in 30 donne supplementate per 30 giorni con 5 mg/die di calcio levofolinato (Adattato da 32)

1300

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

Basale 2gg.

685,5

5 gg.

740,1

30 gg. 60 gg.10 gg.

Folati intraeritrocitari

964,3*

mm

ol/

L

795,2

1.278,9*

1.120,8*

*p


Figura 9 - Concentrazione plasmatica di omocisteina in 30 donne supplementate per 30 giorni con 5 mg/die di calcio levofolinato (Adattato da 32)

9

8

7

6

5

Basale 2gg.

8,22

5 gg.

6,98*

30 gg. 60 gg.10 gg.

Omocisteinemia

6,32*

mm

ol/

L

6,41*5,49* 5,55*

*p


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31. Riassunto delle caratteristiche di prodotto Levofolene.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALELEVOFOLENE 4 mg compresse. LEVOFOLENE 7,5 mg compresse. LEVOFOLENE 7,5 mg/1 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile. LEVOFOLENE 25 mg polvere per soluzione iniettabile. LEVOFOLENE 100 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAOgni compressa da 4 mg contiene: Principio attivo: Acido levofolinico 4 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni compressa da 7,5 mg contiene: Principio attivo: Acido levofolinico 7,5 mg (come calcio levofolinato pentai-drato). Ogni fiala iniettabile da 7,5 mg contiene: Nella fiala: Principio attivo: Acido levofolinico 7,5 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni fla-concino iniettabile da 25 mg contiene: Nel flaconcino: Principio attivo: Acido levofolinico 25 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Ogni flaconcino iniettabile da 100 mg contiene: Principio attivo: Acido levofolinico 100 mg (come calcio levofolinato pentaidrato). Per l’elenco completo degli eccipien-ti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICALevofolene orale: - Compressa. Compresse tonde bianco-giallastre, con linea di prerottura su un lato; la superficie della compressa può presentare aree con colorazione più intensa. Levofolene iniettabile: - Polvere e solvente per soluzione iniettabile. - Polvere per soluzione iniettabile. - Polvere per soluzio-ne iniettabile per uso endovenoso.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1. Indicazioni terapeutiche. Levofolene trova indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione o insufficiente apporto dietetico di folati. Levofolene trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per controbattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroil-glutammico) e da metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico). Levofolene è indicato, inoltre, nelle sue forme iniettabili, come terapia di “salvataggio” (rescue) dopo trattamento con metotressato e come potenziante gli effetti del 5-fluorouracile durante protocolli di chemioterapia antiblastica. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Levofolene può essere somministrato per via orale, per via intramuscolare, per infusione o per via endovenosa. Nell’ambito della chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotressato, i protocolli terapeutici prevedono l’impiego dell’acido levofolinico per via parenterale nella prima fase, corrispondente ad un antidotismo per competizione (i dosaggi utilizzati variano secondo lo schema adottato da 10 a 200 mg/mq/die); nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica, può essere utilizzata la via parenterale o la via orale ogni 3-6 ore (10-12 mg/mq/die). Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali. Poiché il calcio levofolinato è un antagonista del metotressato, la loro somministrazione concomitante può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Nei casi di sovradosaggio accidentale di metotressato è possibile, in aggiunta o in alternativa all’acido levofolinico per via parenterale, l’uso del prodotto per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Anche nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotressato, si

può consigliare, accanto all’uso per via parenterale, l’uso di acido levofolinico per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). In alcuni tipi di protocolli terapeutici, il calcio levofolinato può essere utilizzato in virtù della sua attività potenziante gli effetti del 5-fluorouracile: in tali condizioni i dosaggi risultano variabili da 15 a 25 mg/mq/die e.v. (folinato a basse dosi) fino a dosaggi da 200 a 550 mg/mq/die in infusione continua (folinato ad alte dosi). Secondo alcuni protocolli terapeutici l’infusione di folinato va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Tuttavia, anche in questo caso, la somministrazione concomitante di calcio levofolinato e 5-fluorouracile può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico; a tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia. Nelle anemie da carenza di folati il trattamento si inizierà con la somministrazione di Levofolene per via orale alla dose di 4-7,5 mg/die (a giudizio del medico), continuando con detta dose per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici. In casi particolarmente gravi potrà essere utilizzata la via iniettiva con dosaggi equivalenti a quelli utilizzati per la via orale. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Levofolene non deve essere somministrato per il trattamento dell’anemia perniciosa o altre anemie megaloblastiche quando la vitamina B12 è carente, se non in associazione alla medesima. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Levofolene costituisce una terapia impropria dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi infatti remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico.Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione dell’acido levofolinico deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali. La somministrazione di Levofolene nei pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide determina un aumento della frequenza degli accessi dovuto ad una diminuzione della concentrazione di farmaco antiepilettico nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio clinico, un eventuale monitoraggio della concentrazione plasmatica e, se necessario, una modifica del dosaggio del farmaco antiepilettico durante e dopo l’assunzione di Levofolene (vedere paragrafo 4.5). Il calcio levofolinato può potenziare il profilo di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente nei pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio del 5-fluorouracile impiegato. Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio levofolinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a quando tutti questi sintomi non siano completamente scomparsi. I pazienti che presentano diarrea devono essere monitorati attentamente fino alla completa scomparsa dei sintomi, poiché si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose del 5-fluorouracile. Gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico causato dalla malattia sono particolarmente inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si trattano questi pazienti. Nei pazienti anziani e nei pazienti sottoposti a radioterapia preliminare, si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di


5-fluorouracile. Il calcio levofolinato non deve essere mescolato con il 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. L’acido levofolinico antagonizza gli effetti degli antifolici. Agisce come “salvataggio” (rescue) nella terapia con alte dosi di metotressato e come antidoto in caso di sovradosaggio. L’uso concomitante di Levofolene con farmaci antiepilettici come fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide può determinare un aumento della frequenza degli accessi (vedere paragrafo 4.4). 4.6. Gravidanza e allattamento. Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con la somministrazione di acido levofolinico. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Levofolene non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati. La somministrazione del prodotto può essere seguita, anche se raramente, da reazioni generali di ipersensibilità (febbre, orticaria, ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo, shock anafilattico). Il calcio levofolinato può potenziare gli effetti tossici indotti dal 5-fluorouracile, in funzione del regime posologico adottato. In seguito all’uso combinato con 5-fluorouracile sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea, vomito, diarrea. Patologie epatobiliari: Frequenza non nota: iperammoniemia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Frequenza non nota: eritrodisestesia palmare-plantare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Frequenza non nota: mucosite, comprese stomatite e cheilite. Si sono verificati esiti fatali come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. 4.9. Sovradosaggio. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE.5.1. Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: Sostan-ze disintossicanti per trattamenti citostatici. Codice ATC: V03AF04. L’acido levofolinico svolge un ruolo importante nella sintesi purinica e pirimidinica ed è indispensabile per la sintesi del DNA, specie a livello del tessuto emopo-ietico. L’acido levofolinico, infatti, è attivo in tutte le anemie dovute a carenza di folati. L’acido levofolinico, inoltre, antagonizza gli effetti degli antifolici, agendo come “rescue” nella terapia con alte dosi di metotressato o in caso di sovradosaggio di questo. L’acido levofolinico stabilizza il legame del fluo-rodesossiuridinmonofosfato con l’enzima timidilato sintetasi, potenziando gli effetti citotossici del 5-fluorouracile nel trattamento di alcune forme tumorali. 5.2. Proprietà farmacocinetiche. La somministrazione orale di Levofolene (7,5 mg) è seguita da un rapido assorbimento, determinando uno spiccato aumento della folatemia dopo 60 minuti. Dopo somministrazione i.m. il tem-po di emivita come N5-formil-tetraidrofolico è di 45 minuti. 5.3. Dati preclini-ci di sicurezza. Per os la DL50 è superiore a 7000 mg/Kg nel topo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1. Elenco degli eccipienti. Compresse da 4 mg. Amido di mais, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma arabica. Compresse da 7,5 mg. Amido di mais, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma arabica. Fiala iniettabile da 7,5 mg: Sodio cloruro, metile para-idrossi-benzoato, propile para-idrossibenzoato. Nella fiala solvente: Acqua sterile per preparazioni iniettabili. Flaconcino iniettabile da 25 mg: Mannitolo. Flaconcino iniettabile da 100 mg: Mannitolo. 6.2. Incompatibilità. In as-senza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere misce-lato con altri prodotti. 6.3. Periodo di validità. LEVOFOLENE 25 mg pol-

vere per soluzione iniettabile: 18 mesi. Per tutte le altre confezioni: 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Compresse: Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Polvere e solvente per soluzioni iniettabili, polvere per soluzione iniettabile, polvere per soluzione iniettabile per uso en-dovenoso: non richiedono alcuna temperatura particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Levofolene 4 mg compresse: sca-tola da 30 compresse in blister. Levofolene 7,5 mg compresse: scatola da 10 com-presse in blister. Levofolene 7,5 mg/1 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: scatola da 6 fiale di polvere + 6 fiale di solvente da 1 ml. Levofolene 25 mg polvere per soluzione iniettabile: scatola da 1 flaconcino. Levofolene 100 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: scatola da 1 flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per la rico-stituzione del liofilizzato contenuto nei flaconcini iniettabili da 25 e 100 mg debbono essere utilizzati rispettivamente 5 ml e 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOALFA WASSErMANN S.p.A. - Via E. Fermi, 1 - 65020 Alanno (PE).

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOCompresse da 4 mg AIC n. 027352083Compresse da 7,5 mg AIC n. 027352020Fiale iniettabili da 7,5 mg AIC n. 027352044 Flaconcino iniettabile da 25 mg AIC n. 027352057Flaconcino iniettabile da 100 mg AIC n. 027352069

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE10 compresse da 7,5 mg - 09.03.1991/01.06.2010. 6 fiale da 7,5 mg; 1 flaconcino da 25 mg; 1 flaconcino da 100 mg - 22.05.1995/01.06.2010. 30 compresse da 4 mg - 12.04.2001/01.06.2010.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTODeterminazione AIFA del Gennaio 2013.

Levofolene4 mg compresse, 30 compressePrezzo: € 14,90Medicinale soggetto a prescrizione medicaClasse C

25 mg polvere per soluzione iniettabile, scatola da 1 flaconcinoPrezzo: € 8,37Medicinale soggetto a prescrizione medicaClasse C

100 mg polvere per soluzione iniettabile, scatola da 1 flaconcino Prezzo: € 27,40Medicinale soggetto a prescrizione medicaClasse H

Calcio Levofolinato Pentaidrato

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A cura del professore associato - Pacini...

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