9. Anomalie cromosomiche

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 Mutazioni cromosomiche

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Mutazioni o aberrazioni cromosomiche

Variazioni rispetto alla situazione wild-type,

sia nella struttura sia nel numero.

Possono avvenire a livello delle

Linee germinali(ereditarie)

ANOMALIE COSTITUZIONALI

Cellule somatiche(tumori)

ANOMALIE SOMATICHEO ACQUISITE

Possono verificarsi spontaneamente o essere indotte da agentichimici o fisici

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Mutazioni cromosomiche

Anomalie di numero

Anomalie di struttura

Anomalie di contributo paterno/materno

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• sono presenti in circa metà degli aborti spontanei

• una aberrazione cromosomica spontanea visibile è presente in circa 6su 1000 nati vivi

• circa una fecondazione su 7 si conclude con un aborto spontaneo

• quindi il 15 % circa dei concepimenti è portatore di mutazionicromosomiche

• circa l’ 11 % dei maschi con gravi problemi di fertilità e circa il 6 %degli individui ricoverati con problemi mentali sono portatori di

mutazioni cromosomiche

Mutazioni o aberrazioni cromosomiche

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Anomalie di struttura cromosomiche

implicano cambiamenti di parti di cromosomi

Delezione > variazione quantitativa

Duplicazione > variazione quantitativa

Inversione > alterazioni di posizione lungo unframmento cromosomico

Traslocazione > cambiamento dellalocalizzazione di un segmento cromosomico

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Variazioni nella struttura dei cromosomi:

DELEZIONE DUPLICAZIONE INVERSIONE TRASLOCAZIONE

Origine dei riarrangiamenti cromosomici:

Rottura e risaldatura Ricombinazione tra sequenze ripetute

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DELEZIONEPerdita di un tratto di cromosoma

Le conseguenze dipendono dai geni che vengono rimossi o dal tipo diframmento deleto. Se viene rimosso un frammento contenente un

centromero l’intero cromosoma (acentrico) verrà verosimilmente perso allameiosi.

Una delezione in individui eterozigoti è facilmentericonoscibile durante l’ appaiamento dei cromosomi alla

meiosi

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Malattie dell’ uomo causate da delezioniSindrome del Cri du Chat

• Grave ritardo mentale• Varie anomalie fisiche• Pianto simile al miagolio di un gatto

Sindrome di Prader Willi

• Delezione a livello del bracciolungo del cromosoma 15 diorigine paterna• Ipotonia

• Obesità• Bassa statura• Mani e piedi di dimensioniridotte• Ipogonadismo• Ritardo mentale

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DUPLICAZIONE

Raddoppiamento di un tratto di cromosoma

• Tandem• Tandem invertita• Tandem terminale

In individui eterozigoti si potranno riscontrare anse non appaiate allameiosi

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INVERSIONESi verifica quando un segmento cromosomico viene exciso e

poi reintegrato nel cromosoma dopo rotazione di 180° rispetto

all’ orientamento originale. 

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TRASLOCAZIONE

Cambiamenti di posizione di segmenti cromosomici e delle

sequenze geniche in essi contenute 

Traslocazioneintracromosomica

non reciproca

ABC

DE

F

G

H

FBCGH

A

D

E

ABC

DE

F

G

H

MNO

PQ

R

A

D

EF

G

H

MN

O

P

Q

B

C

R

Traslocazioneintercromosomica

non reciproca

ABC

DE

F

G

H

MNO

PQ

R

MNO

CD

E

F

G

H

ABP

QR

Traslocazioneintercromosomica

reciproca

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Malattie dell’ uomo causate da traslocazioni

Leucemia Mieloide Cronica

Tumore fatale che implica una moltiplicazione incontrollata di mieloblasti

Il 90% dei pazienti presenta ilcromosoma Philadelphia

L’ oncogene c-abl (cellular

Abelson) viene traslocato sulcromosoma 9, dentro il gene bcr 

(breakpoint cluster region).Ne consegue un’ espressione

incontrollata di entrambi i geni.

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Malattie dell’ uomo causate da traslocazioni

Linfoma di Burkitt

Tumore che colpisce le cellule B, che producono anticorpi.

Il 90% dei tumori nei pazienti con questa patologia presenta la traslocazionereciproca che coinvolge i cromosomi 8 e 14.

Nel linfoma di Burkitt, il gene Mycche si trova normalmente sulcromosoma 8, è trasferito sul

cromosoma 14. questatraslocazione cromosomica è

caratteristica di questo tipo dicancro.

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Una cellula che presenti un assettocompleto di cromosomi viene definita

EUPLOIDE

ANEUPLOIDIA: mutazioni cromosomicheche portano a variazioni del numero di

singoli cromosomi; uno o più cromosomivengono persi o aggiunti rispetto all’ assetto

cromosomico normale. 

Tale situazione può essere dovuta allanon disgiunzione di uno o più

cromosomi durante la meiosi o allaperdita di singoli cromosomi durante la

mitosi o meiosi.

Categorie principali di organismianeuploidi:

nullisomia (2N-2); monosomia (2N-1);trisomia (2N+1); tetrasomia (2N+2).

Variazioni nel numero dei cromosomi:

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Aneuploidia = variazione nel numero di cromosomi individuali (ma non nel numero totaledi sets di cromosomi).

Nondisgunzione durante meiosi I o II⇒ aneuploidia.

Variazione nel numero cromosomico

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Poliploidia

Triploidia 

(69,XXX, XXY or XYY) 13% di tutti i concepimenti; rari i nati vivi, che

però poi non sopravvivono;

Aneuploidia

 Autosomi 

nullisomia (perdita di una coppia di omologhi) morte preimpianto

monosomia (perdita di un cromosoma) morte embrionaletrisomia (un cromosoma in più) comunemente morte dell'embrione o

del feto. - trisomia 13 (Sindrome di

Patau ) e trisomia 18 (sindrome di

Edwards) possono giungere al termine

- Trisomia 21 (sindrome di Down)

sopravvivenza fino 50 anni e oltre

Cromosomi sessuali 

47 XXX, XXY, XYY Problemi relativamente minori, vita normale

45,X Sindrome di Turner - 99% aborti spontanei;

intelligenza normale ma infertilità e segni fisici

minori

Conseguenze delle anormalità cromosomiche

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trisomie

>1/1000 nati vivi

20% aborti spontanei sottoposti a cariotipo

in aborti spontanei trovate trisomie per tutti icromosomi eccetto chr1

Aneuploidie più comuni negli ovociti, anomaliestrutturali più comuni negli spermatozoi

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Variazioni nel numero dei cromosomi:

La monosomia di autosomi nell’uomo è molto rara, probabilmenteperché gli embrioni non possono avere un normale sviluppo e vengono

perduti precocemente in gravidanza.

Le trisomie di autosomi sono responsabili di circa il 20% delle anomaliecromosomiche che causano morte fetale. Solo poche trisomie autosomiche

sono presenti nei bambini.

Trisomia-13 (Sindrome di Patau): 1/12.500 nati vivi. Oltre altre anomalie,presentano: labioschisi, palatoschisi, occhi piccoli, polidattilia, ritado

mentale e dello sviluppo, anomalie cardiache. La maggior parte muore entroi 3 mesi di vita.

Trisomia-18 (Sindrome di Edwards): 1/6.666 nati vivi (80% femmine). Oltrealtre anomalie, presentano: malformazioni congenite multiple che

interessano quasi tutti gli organi, dita flesse, cranio allungato, orecchie conimpianto basso, ritardo mentale e dello sviluppo. Il 90% muore entro 6 mesi,

spesso per problemi cardiaci.

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Trisomia 21

>1/826 nati vivi

85% sopravvivono > 1 anno80% sopravvivono > 10 anni

50% sopravvivono > 50 anni

V/S trisomia 13 e 18 in cui la maggior parte muore entro laprima settimana di vita e meno del 5% sopravvive >1 anno

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Trisomia 21

90% non disgiunzione meiotica di origine materna

di cui 75% durante la meiosi I il 25% durante la meiosi II

8% non disgiunzione meiotica di origine paterna

di cui 50% durante la meiosi I e il 50% durante la meiosi II

2% non disgiunzione mitotica > mosaico5%di Sindromi di Down sono da imputare a traslocazioniRobertsoniane (per lo più non omologa con chr 13, 14, 15,22) più spesso dicentrica.

Non ci sono differenze cliniche tra la forma classica e laforma da traslocazione.

Da non disgiunzione

7% forme da traslocazione ha un portatore, di cui il 90% èmaterno.

Non effetto netto eta’ materna (29.2yr V/S 27 yr)

T i i 21 (Si d di D )

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Trisomia-21 (Sindrome di Down)

Le probabilità di non disgiunzione dell’ oocitasecondario aumenta con l’ aumentare del tempodurante il quale la cellula uovo è rimasta nell’

ovaio.

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Ma la Sindrome di Down può anche derivare dalla mutazionecromosomica detta TRASLOCAZIONE ROBERTSONANA (3 copie del

braccio lungo del cromosoma 21).SINDROME DI DOWN FAMILIARE

I bracci lunghi di due cromosomi acrocentrici unendosi formano ungrande cromosoma di fusione, i corti formano il prodotto reciproco che,

in genere, si perde dopo poche divisioni cellulari.

Nell’ uomo il portatore eterozigote è fenotipicamente normale, perchéha due copie di tutti i bracci lunghi, ovvero dei geni essenziali.

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21

14

21

14

trisomia

non vitale

portatore

normale

non vitale

non vitale

Cromosomi normaliacrocentrici non omologhi

Traslocazionerobertsoniana

Rottura e ricongiunzione

Frammento (cheviene perduto)

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Conferisce mascolinità e determina il sesso. Verificato con aneuploidie da non-disgiunzione:

XO “Sindrome di Turner” femmina Sterile

1:10,000 (la maggior parte dei feti X0 muore prima di nascere). Altezza inferiore alla norma, mammelle poco sviluppate, organi sessuali immaturi

XXY “Sindrome di Klinefelter” maschio 1:1000 Altezza superiore alla norma, testicoli sottosviluppati, sviluppo del seno nel ~50%

Vari gradi di ritardo mentale

Cromosoma Y

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Non disgiunzione

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Non disgiunzioni dicromosomi sessuali

X0 = Sindrome di Turner

XXY = Sindrome di Klinefelter

Y0 = letale

XYY = maschi normali

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Gene(i) sul cromosoma Y produce TDF, “testis-determining factor”.

Differenziazione delle gonadi durante lo sviluppo.

Altre differenze secondarie sono dovute agli ormoni e altre sostanze prodotte dallegonadi.

SRY umana (sex-determining region Y) dovrebbe essere il locus del gene che produce“TDF”.

Si tratta di un fattore trascrizionale, che regola l’espressione di altri geni della stessaregione del cromosoma Y.

Cromosomi sessuali hannoregioni di appaiamento,pseudoautosomiche, P.A.R. eregioni uniche in cui si trovano i

geni legati al sesso

Gene per la “Mascolinità” sul cromosoma Y

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2 copie di X nelle femmine (XX), e 1 nei maschi (XY). L’espressione genica deve essere equalizzata.

Differenti organismi hanno diversi sistemi di compensazione del dosaggio.

I nuclei delle cellule somatiche femminili contengono un Corpo di Barr, un cromosoma Xinattivo condensato.

X inattivo è scelto a caso in ogni cellula (16 giorni dopo la fecondazione nell’uomo).

Cellule discendenti da una linea cellulare hanno lo stesso X inattivo, risultando in un mosaico.

Extra X sono ben tollerati, per effetto dei corpi di Barr.

Regolata da loci specifici, X inactivation center (Xic). Un altro gene, Xist, produce RNA cheavvolge e inattiva uno dei due X.

corpi di Barr – facilmente visibili al miocroscopio ottico.

Duplicazioni autosomiche sono generalmente letali.

Compensazione del dosaggio per i geni legati alla X nei mammiferi

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• Inattivazione dell’X(Lyonizzazione)spegne la maggior parte dei geni su unodei cromosomi X delle

femmine.• Avviene

precocemente durantelo sviluppo dellafemmina.

• I cromosomi X

inattivati divengonocompatti (corpi diBarr).

Corpi di Barr (indicati dallefreccie) sono cromosomi Xaltamente condensati.

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Pelliccia a squama di tartaruga dei gatti (igeni su X per il pelo nero e arancione sonoinattivati a caso).