7)elementi di immunopatologia

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-ASPETTI GENERALI--ASPETTI GENERALI-


1) AssiomaIl SISTEMA IMMUNE è il presupposto biologico e funzionale per la difesa dell’organismo da aggressioni esterne ed opera un certo grado di sorveglianza nei confronti di patologie neoplastiche.

IL controllo si esercita sulla base della distinzione tra ciò che è “SELF” e ciò che è “NON SELF” o che appare derivare da strutture proprie, ma è profondamente alterato

HORROR AUTOTOXICUS (Herlich) come presupposto essenziale

2) Conseguenza razionale

3) Evidenze attuali

•Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposte immunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria



Concezioni universalmente accettataLa patogenesi di una malattia autoimmunitaria implica:1) Riconoscimento di strutture self come non-self2) Autoreattività verso tali costituenti3) Malattia autoimmunitaria

Meccanismi alla base dell’autoimmunità:a) Emergenza di cloni “proibiti” contro Ag selfb) Desegregazione Agc) Complessazione di Ag self con prodotti estranei neo-Ag

Osservazioni

- b) e c) non sono autoimmunità - a) è autoimmunità- Nessuna delle ipotesi contempla razionalmente che si rompa l’omeostasi che regola la Tolleranza

verso il self stabilita a partire dalla vita fetale.

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA--AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-


Soggetti normali possiedono auto-Ab a basso titolo e cloni T autoreattivi autoreattivi senza manifestazioni clinicheMancata distinzione self/non-selfnon sempre sfocia in patologia

Osservazioni

Fenomeni di autoimmunita’ transitoria sono riscontrabili (spesso senza manifestazioni cliniche) in corso di:

1) malattie infettive acute e croniche2) malattie linfoproliferative3) neoplasie4) malattie da deficienza immunologica

Evidenze attuali



Ipotesi

1) Comunemente presenti a basso titolo (anche senza patologie concomitanti)2) Frequenti nel mieloma (ruolo patogenetico?)3) Nei topi sono prodotti da linfociti B1B CD5+ con l’ausilio di citochine Th2

4) Anche nell’uomo esistono subsets di linfociti B CD5+ con simile funzione5) Presenti anche in animali germ-free6) Prevalentemente IgM7) Idiotipo cross-reattivo8) Polispecifici verso Ag self e non-self (actina, albumina, DNA, mielina,

mioglobina, miosina, perossidasi, renina, tireoglobulina, …)

Caratteristiche degli autoAb naturali

Meccanismo di sicurezza "Mascheramento" degli epitopi autoantigenici/network idiotipico

Inibizione sintesi autoanticorpi IgG lesivi

Similmente esistono cloni T che riconoscono MHC-II self e proteine sieriche



Il S.I. si dividerebbe in due compartimenti:

a) Compartimento della risposta immune (65-90% del totale)

b) Compartimento dell’autoreattività (10-15%) con repertorio sostanzialmente differente ma non sottoposti a stimolazione specifica determinabile

Conclusioni

AUTOIMMUNITA’ PATOLOGICAAUTOIMMUNITA’ PATOLOGICA::

1)1)Presenza di una reazione autoimmunePresenza di una reazione autoimmune2)2)Evidenza che tale reazione non sia secondaria a danni tissutaliEvidenza che tale reazione non sia secondaria a danni tissutali3)3)Malattia determinata dai meccanismi immunologici in assenza di altri Malattia determinata dai meccanismi immunologici in assenza di altri momenti patogeneticimomenti patogenetici



PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIA LE CUI PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIA LE CUI DIMENSIONI SONO GENETICAMENTE REGOLATEDIMENSIONI SONO GENETICAMENTE REGOLATE

- DIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI RESPONSABILI DELLA - DIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI RESPONSABILI DELLA SINTESI DEGLI ANTICORPI CONTRO ANTIGENI ESOGENISINTESI DEGLI ANTICORPI CONTRO ANTIGENI ESOGENI

- - RESPONSABILI DELLA SINTESI DI ANTICORPI NATURALI"RESPONSABILI DELLA SINTESI DI ANTICORPI NATURALI"A BASSA AFFINITA' CON REATTIVITA' AUTO-ANTICORPALE: A BASSA AFFINITA' CON REATTIVITA' AUTO-ANTICORPALE:

-POSSONO AGIRE ANCHE DA APC-POSSONO AGIRE ANCHE DA APC

PRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE CONNETTIVITI PRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE CONNETTIVITI COME:COME:- ARTRITE REUMATOIDE- ARTRITE REUMATOIDE- LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO- LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO- S. DI SJOGREN- S. DI SJOGREN- SCLERODERMIA- SCLERODERMIA

LINFOCITI B CD5+LINFOCITI B CD5+

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-TOLLERANZA IMMUNOLOGICA--TOLLERANZA IMMUNOLOGICA-

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-TOLLERANZA IMMUNOLOGICA--TOLLERANZA IMMUNOLOGICA-

Assioma

Tolleranza: incapacità del S.I. di reagire contro il self

Evidenze attuali

Sperimentalmente inducibile:- Esposizione pre/perinatale (gemelli dizigoti, topi neonati,…)- Inoculazione secondo schema a basse dosi ed ad alte dosi:

- Tolleranza a bassa zona (basse dosi tolleranza T)- Tolleranza ad alta zona (alte dosi tolleranza T e B)

T helperAgattivazione

T suppressor ( meglio dire T regolatori)

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-MECCANISMI DI TOLLERANZA--MECCANISMI DI TOLLERANZA-


TOLLERANZA CENTRALE-Delezione clonale

TOLLERANZA PERIFERICA-APC Anergia clonale

Esaurimento clonaleIgnoranza clonaleModulazione del TCR

-Cooperazione T-B e T-T-IL-2-Linfociti T regolatori

Soppressione clonale

-Network idiotipico



TOLLERANZA

VIENE MANTENUTA EFFICIENTE DA:- Modalità di presentazione e riconoscimento antigene- Controllo vicendevole esercitato dalle popolazioni linfocitarie normo-funzionanti

Alcuni cloni auto-reattivi non sono eliminati, ma entranoin fase di anergia reversibile e sono tenuti quiescenti

da meccanismi regolatori T-linfocitari continuativi



TOLLERANZA CENTRALE

-Selezione positivaSelezione positiva-Selezione negativaSelezione negativa-Sopravvivenza e Sopravvivenza e maturazionematurazione

TT

BB Nel midollo osseo: se riconoscono Ag ubiquitari come MHC e peptidi selfNel midollo osseo: se riconoscono Ag ubiquitari come MHC e peptidi self-Delezione per apoptosiDelezione per apoptosi-Riediting recettoriale (IgD)Riediting recettoriale (IgD)



TOLLERANZA CENTRALE- LIMITI-

Limitato repertorio peptidi Limitato repertorio peptidi antigenici self presenti nei antigenici self presenti nei siti di selezione siti di selezione



TOLLERANZA PERIFERICA

1) Presentazione dell’antigene

- Teoria del doppio segnale (B7.1 e B7.2 –CD28; CD40-CD40L; CD28-CTLA-4)

2) Vie di somministrazione dell’antigene

- Per os (MBPCD8+TGF-βattivazione)

- Assenza di adiuvanti (presentazione con MHC, citochine proinfiammatorie)

3) Ignoranza clonale (distretti ignoti al S.I.)

3) Cooperazione T-B e T-T

- Coprocessazione Ag (carrier ed aptene)

- Funzione Th

4) IL-2

- Condiziona l’attivabilità (in senso duplice)




3) Ignoranza clonale



TOLLERANZA PERIFERICA4) Linfociti T regolatori

- TGF-βattivazione

- CD4+CD25+ (IL-2Rα) Linfociti autoreattivi attivazione (GITR, FOX???)

- Iperespressione di IL-2R [IL-2] disponibile

- Th3 TGF-β MHC e costimolatori + Th1

- Tr1 IL-10 MHC e costimolatori + Th1

- Blocco secondo segnale APC

5) Alterazioni del network idiotipico

- Possibile cross-reattività di Ab-antidiotipo per Ab verso Ag non-self ed Ab vs. Ag self che condividono un idiotipo stimolazione

- Attività agonistica su recettori




5) Alterazioni del network idiotipico

- Attività agonistica su recettori

AgAg

Clonal ignorance

-MECCANISMI DI TOLLERANZA--MECCANISMI DI TOLLERANZA--MECCANISMI DI TOLLERANZA--MECCANISMI DI TOLLERANZA-

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI--REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-


Elementi essenziali

-Concomitanza di fattori genetici ed ambientali

-Malattie mediate da linfociti T, Ab e miste

-All’inizio la patologia è specifica per un Ag, poi il disordine si estende



Fattori genetici

-Geni coinvolti che possono alterare le funzionalità del S.I. (cluster familiari con ≠ patologie autoimmuni)

-Geni polivalenti (Idd3 IDDM e EAE)

a) Geni e riconoscimento/presentazione antigene



Fattori ambientali

-LPS e prodotti di microrganismi citochine proinfiammatorieAPC

-Infezionisbilancio equilibrio Th1 – Th2

-Squilibrio cellule helper/regolatorie

-Citolisi da agenti infettivi rilascio auto-Ag in condizioni infiammatorie

-Mimetismo molecolare



Meccanismi patogenetici1) RISPOSTE VERSO Ag SELFRuolo centrale delle risposte linfocitarie a) TH condizionano le risposte (anche produzione Ab verso Ag proteici)b) associazioni con particolare assetto MHC (presentazione Ag)

-Perdita tolleranza centrale (in teoria i meccanismi periferici sono comunque sufficienti) (ruolo alterazioni funzionali MHC?)-Perdita tolleranza periferica- Rottura anergia T attivazione infiammatoria, per cause anche disgiunte, di APC che possono presentare l’Ag con i costimolatori e citochine) (alcune patologie si evocano solo somministrando l’Ag con opportuni adiuvanti) (Enecefalomielite, tiroidite, IDDM) Alterazioni a carico dei linfociti T (CTLA- come KO o bloccato con Ab)

- Assenza di morte cellulare indotta dall’attivazione alterazioni sistema Fas/FasL [topi lpr (Fas) e gld (FasL)] alterazioni dei meccanismi di tolleranza perifericamancata delezione cloni TH e B autoAb (S. linfoprolif. Autoimm. rara sindrome genetica; anche LES ha simile clinica, ma Fas non implicato) Alterazioni recettore IL2 (potenzia anche effetto di Fas e forse attiva cellule T regolatorie) ( o ; impedisce anche l’espressione di IL7R depressione)

- Alterazioni T regolatori (trasferimento passivo in animali linfocitopenici patologia)



Meccanismi patogenetici-Fattori genetici (50% gemelli monozigoti IDDM)-per lo più tali geni aumentano la probabilità, ma non sono sufficienti -MHC

- specie classe II per interazione TH

- precisazioni: 1) linkage disequilibrium (allelli che si associano - aplotipi HLA estesi) 2) sottotipi di alleli (anche variazioni puntiformi, specie tasca legame) 3) eredità predisponente ed eredità protettiva -Modello: protezione da IDDM con HLA-DQ (Asp 57) a) MHC poco efficiente nel legare specifici peptidi self mancata selezione - ( come potranno però poi rispondere i cloni sopravvissuti?) b) interazione preferenziale tra T regolatori (protettivi o patogeni) con MHC c) geni interni al complesso MHC, ma che non ne fanno parte (emocromatosi, def. 21-idross.) d) mimetismo molecolare MHC e Ag di microrganismi



Meccanismi patogenetici




-Altri geni (per lo più associazioni epidemiologiche a significato incerto)- 20 diversi geni sembrano associarsi a IDDM- Fas e FasL- proteine del complemento (deficit C2 e C4ridotta clearance IMC)- V - citochine (bilancio reciproco)- CTLA-4 e porzioni vicine al locus (Polimorfismi)- …

- Ruolo delle infezioni- attivazione policlonale- infiammazione e molecole costimolatorie- neoAg cross-reattivi- Alterazioni anatomiche (traumi, etc.)- esposizione di Ag normalmente sequestrati, alterazioni infiammatorie, neoAg- Altro- influenze ormonali- …




-Attivazione policlonale linfociti B attivazione ad opera di molecole che interagiscono con recettori diversi da quello per l’Ag (LPS per il topo, superantigene) che attivano cloni linfocitari anergizzati, ma specifici per l’Ag risposta autoimmune (trapianti)

-Cross reattività tra Ag self e non-self (mimetismo molecolare) produzione di Ab ed attivazione di linfociti T specifici per Ag batterici, ma in grado di cross-reagire con Ag self (febbre reumatica) Ag con più determinanti (alcuni cross-reattivi) possono attivare TH e determinare risposte auto-Ab



Meccanismi patogenetici mediti da Ab

Il lupus eritematoso sistemicoIl lupus eritematoso sistemico

Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e patogenesi eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmuneautoimmune..

Prototipo delle malattie da immunocomplessiPrototipo delle malattie da immunocomplessi.. Caratterizzato dalla produzione di anticorpi Caratterizzato dalla produzione di anticorpi

antinucleo rivolti verso diverse specificità antinucleo rivolti verso diverse specificità antigenicheantigeniche..

Criteri classificativiCriteri classificativi

1.1. Rash malareRash malare

2.2. Rash discoideRash discoide

3.3. FotosensibilitàFotosensibilità

4.4. Aftosi oraleAftosi orale

5.5. ArtriteArtrite

6.6. SierositeSierosite

7.7. Impegno renaleImpegno renale

8.8. Manifestazioni Manifestazioni neurologicheneurologiche

9.9. Alterazioni Alterazioni ematologicheematologiche

10.10. Alterazioni Alterazioni immunologicheimmunologiche

11.11. Anticorpi antinucleoAnticorpi antinucleo

Patogenesi del LESPatogenesi del LES

Quadro clinicoQuadro clinico

Estremamente polimorfo.Estremamente polimorfo.

Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.

Tra le alterazioni ematologiche sono di Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.

Cellule LE: fagociti repleti di residui di nuclei di Cellule LE: fagociti repleti di residui di nuclei di cellule aggredite dagli auto-Abcellule aggredite dagli auto-Ab

Manifestazioni Manifestazioni muscoloscheletrichemuscoloscheletriche

ArtriteArtrite: tumefazione modesta a carico dei : tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud)deformità (artrite di Jacoud)

MiositeMiosite: può essere secondaria alla flogosi : può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari.una infiammazione delle fibre muscolari.

FibromialgiaFibromialgia: sindrome dolorosa da stress : sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche.secondaria a molte malattie reumatiche.

Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutaneetumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee

Manifestazioni cutaneeManifestazioni cutanee

Lesioni specificheLesioni specifiche Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bolloseLesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformiLesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundusLesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus

Lesioni non-specificheLesioni non-specifiche Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere

croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi, croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi, Lesioni orali, mucoseLesioni orali, mucose Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusaAlopecia non cicatriziale, frontale o diffusa PanniculitePanniculite Lesioni orticarioidiLesioni orticarioidi SclerodattiliaSclerodattilia Anomalie pigmentarieAnomalie pigmentarie Calcinosi cutaneaCalcinosi cutanea

Rash malareRash malare

Lupus cutaneo acuto generalizzatoLupus cutaneo acuto generalizzato

Lupus discoide Lupus discoide

Impegno renale nel LESImpegno renale nel LES

L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 eL'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l’80%l’80% nelle diverse casistichenelle diverse casistiche

Fino al 25% dei pazienti con impegno renale Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronicasviluppa insufficienza renale cronica

E’ caratterizzato dE’ caratterizzato dalla presenza di una alla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)

Importante fattore prognosticoImportante fattore prognostico

La classificazione della OMS distingue 6 diversi La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LESpattern di impegno renale nel LES

Classificazione WHOClassificazione WHO Quadro clinico associato

Classe I: glomeruli normali Assenza di alterazioni

Classe II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario

Classe III: gn proliferativa focale Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario

Rara la alterazione della funzione renale

Classe IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale

Classe V: gn membranosa Sindrome nefrosica.

Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione

Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale

Glomerulonefrite proliferativa Glomerulonefrite proliferativa diffusadiffusa

La La evoluzione clinica dellevoluzione clinica della a glomerulonefrite proliferativa diffusaglomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologichesierologiche ed istologiche

Manifestazioni neuropsichiatricheManifestazioni neuropsichiatriche

Manifestazioni neurologiche (base vascolare e Manifestazioni neurologiche (base vascolare e autoimmunitaria diretta)autoimmunitaria diretta)

1.1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidiCefalea non trattabile, responsiva agli steroidi

2.2. ConvulsioniConvulsioni

3.3. Accidenti cerebrovascolari, ictusAccidenti cerebrovascolari, ictus

4.4. Mielite trasversaMielite trasversa

5.5. MultinevritiMultinevriti

Manifestazioni psichiatricheManifestazioni psichiatriche1.1. PsicosiPsicosi

2.2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoriainstabilità emotiva, riduzione della memoria

3.3. Disturbi neurocognitiviDisturbi neurocognitivi

SierositiSierositi

Possono presentarsi come pleurite, pericardite, Possono presentarsi come pleurite, pericardite,

peritoniteperitonite..

La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50%

dei casi.dei casi.

I vI versamenti ersamenti sono sono generalmente modestigeneralmente modesti..

La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei

casi circacasi circa; t; talvolta può divenire cronicaalvolta può divenire cronica..

Manifestazioni polmonari del Manifestazioni polmonari del LESLES

Dolore toracico pleuriticoDolore toracico pleuritico Polmonite lupica acutaPolmonite lupica acuta Polmonite interstiziale cronicaPolmonite interstiziale cronica Sindrome “Shrinking Lung”Sindrome “Shrinking Lung” Ipertensione polmonareIpertensione polmonare Emorragia polmonareEmorragia polmonare

Dolore toracico pleuriticoDolore toracico pleuritico

Dolore muscoloscheletrico

Spesso muscolare, o a carico delle articolazioni costo-condrali (sindrome di Tietze)

Risponde al calore locale, analgesici topici, anti-infiammatori non steroidei

Pleuritico Difficile da diagnosticare

Possono essere presenti sfregamenti o versamento pleurico

Il versamento di solito è modesto, bilaterale nel 50%

Polmonite lupica acutaPolmonite lupica acuta

Rara, incidenza 1-12%Rara, incidenza 1-12%

Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel 50% dei casi si associa a versamento pleurico50% dei casi si associa a versamento pleurico

Infiltrati polmonari generalmente basilariInfiltrati polmonari generalmente basilari

Non è possibile isolare dei patogeniNon è possibile isolare dei patogeni

La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%

Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di tipo restrittivotipo restrittivo

Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base agli esami colturaliagli esami colturali

Polmonite cronicaPolmonite cronica

Si osserva fino al 9% dei pazientiSi osserva fino al 9% dei pazienti

Spesso preceduta da polmonite cronicaSpesso preceduta da polmonite cronica

Più spesso in pazienti con malattia di lunga durataPiù spesso in pazienti con malattia di lunga durata

Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro

Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore toracico pleuriticotoracico pleuritico

Pattern restrittivo alle prove di funzionalità Pattern restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria con ridotti volumi polmonarirespiratoria con ridotti volumi polmonari

Insufficienza respiratoriaInsufficienza respiratoria

Shrinking lungShrinking lung

•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento degli emidiaframmi (miopatia?).degli emidiaframmi (miopatia?).•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare.Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare.

Manifestazioni cardiacheManifestazioni cardiache

MiocarditeMiocardite: da vasculite dei piccoli : da vasculite dei piccoli rami coronarici (?)rami coronarici (?)

Endocardite verrucosa atipica Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks)(Libman Sacks): endocardite : endocardite verrucosa non batterica che verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative.emodinamicamente significative.

CoronaropatieCoronaropatie: i pazienti con LES : i pazienti con LES presentano una aterosclerosi presentano una aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla accelerata in parte correlabile alla terapia farmacologica e in parte alla terapia farmacologica e in parte alla patologia stessa (ruolo di anticorpi patologia stessa (ruolo di anticorpi anti-fosfolipidi e anti-endotelio).anti-fosfolipidi e anti-endotelio).

Pericardite, versamento pericardicoPericardite, versamento pericardico

E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e raggiunge una prevalenza del 48%raggiunge una prevalenza del 48%

Il versamento pericardico è di solito modesto e una Il versamento pericardico è di solito modesto e una pericardite può precedere i segni clinici del LES nella pericardite può precedere i segni clinici del LES nella storia del pazientestoria del paziente

Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un decorso benignodecorso benigno

La complicanza più grave è una pericardite purulenta che La complicanza più grave è una pericardite purulenta che potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppressopotrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso

Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la pericardite restrittiva sono rari nel LESpericardite restrittiva sono rari nel LES

Endocardite di Libman-SacksEndocardite di Libman-Sacks

Definizione: Presenza di vegetazioni verrucose aderente all’endocardio

Patogenesi: Deposizione di immunoglobuline e complemento, con proliferazione e degenerazione cellulare e deposizione di fibrina;

Correlazione con ACLA?

Prognosi: Tipicamente è asintomatica

Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare embolizzazioni

Generalmente buona, non valvulopatia

Terapia: Nessuna

Manifestazioni gastrointestinaliManifestazioni gastrointestinali

Vasculite mesentericaVasculite mesenterica Malattie infiammatorie dell’intestinoMalattie infiammatorie dell’intestino Morbo celiacoMorbo celiaco

Manifestazioni ematologicheManifestazioni ematologiche

AnemiaAnemia: anemia da malattia cronica (normocitica : anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmuneautoimmune

LeucopeniaLeucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-: per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti.leucociti.

LinfopeniaLinfopenia: attribuibili ad anticorpi : attribuibili ad anticorpi linfocitotossici.linfocitotossici.

PiastrinopeniaPiastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-: attribuita ad anticorpi anti-piastrine, ma anche elemento caratteristico della piastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.

Cos’e l’ AR ?Cos’e l’ AR ?E’ una artrite infiammatoria – autoimmune E’ una artrite infiammatoria – autoimmune cronica cronica E’ una artrite potenzialmente evolutiva E’ una artrite potenzialmente evolutiva

La Artrite ReumatoideLa Artrite Reumatoide

La Artrite ReumatoideLa Artrite Reumatoide

Se non diagnosticata rapidamente e trattata Se non diagnosticata rapidamente e trattata precocemente: e’ potenzialmente invalidante .precocemente: e’ potenzialmente invalidante .Il 50% a rischio per la sua attivita’ lavorativa dopo 10 anni Il 50% a rischio per la sua attivita’ lavorativa dopo 10 anni di malattiadi malattia

1.1. Rigidità articolare al risveglio (≥1h)Rigidità articolare al risveglio (≥1h)

2. Tumefazione di tre o più articolazioni2. Tumefazione di tre o più articolazioni

3. Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi)3. Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi)

4. Tumefazione simmetrica4. Tumefazione simmetrica

5. Noduli sottocutanei5. Noduli sottocutanei

6. Fattore reumatoide 6. Fattore reumatoide

7. Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani 7. Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani o dei polsio dei polsi

I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.

Criteri per la classificazione Criteri per la classificazione dell’artrite reumatoidedell’artrite reumatoide

Manifestazioni extraarticolariManifestazioni extraarticolari

1. 1. NoduliNoduli2. 2. Anomalie ematologiche (anemia normocromica Anomalie ematologiche (anemia normocromica normocitica ; trombocitosi; eosinofilia ; LGL)normocitica ; trombocitosi; eosinofilia ; LGL)3. 3. Sierosite (pleurite , pericardite)Sierosite (pleurite , pericardite)4. 4. EpiscleriteEpisclerite5. 5. Vasculite cutaneaVasculite cutanea7. 7. NeuropatiaNeuropatia8. 8. Miopatia infiammatoriaMiopatia infiammatoria9. 9. Nefrite mesangialeNefrite mesangiale10. 10. OsteoporosiOsteoporosi11. 11. Interessamento polmonare ( Noduli, Interessamento polmonare ( Noduli, Polmonite Interstiziale , BOOP …)Polmonite Interstiziale , BOOP …)12. 12. Granulomatosi Miocardica nodulareGranulomatosi Miocardica nodulare

Fattori di rischio nell’ AR (non modificabili)Fattori di rischio nell’ AR (non modificabili)

Rischio di sviluppare ARRischio di sviluppare AR Sesso femminileSesso femminile Fattore Reumatoide positivo Fattore Reumatoide positivo

(titolo (titolo >> 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del Puente A et 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del Puente A et al. A&R 1988,31:1239-44 ) al. A&R 1988,31:1239-44 )

Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8)Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8)(Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715)(Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715)

Familiarita’ per AR Familiarita’ per AR (60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R 2000, 43: (60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R 2000, 43: 30-37)30-37)

Minor rischio in portatori di allergie Minor rischio in portatori di allergie (OR: 0.6) (Reckner Olsson et (OR: 0.6) (Reckner Olsson et al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9

ARTRITE REUMATOIDEARTRITE REUMATOIDE

artrite infiammatoria cronica autoimmune non artrite infiammatoria cronica autoimmune non organo-specificaorgano-specifica

caratterizzata da: caratterizzata da:

- un processo autoimmune selettivo per le - un processo autoimmune selettivo per le articolazioni e articolazioni e

- un processo autoimmune sistemico - un processo autoimmune sistemico (anticorpi vs antigeni non organo-specifici (anticorpi vs antigeni non organo-specifici + manifestazioni extra-articolari)+ manifestazioni extra-articolari)

ARTRITE REUMATOIDEARTRITE REUMATOIDE

IPOTESI IPOTESI PATOGENETICA- artritogenico

Polimiosite (PM) / Dermatomiosite Polimiosite (PM) / Dermatomiosite (DM)(DM)

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Gruppo eterogeneo di malattie muscolari Gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite caratterizzate da un processo acquisite caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura infiammatorio a carico della muscolatura scheletricascheletrica

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

Polimiosite (PM)Polimiosite (PM) Dermatomiosite (DM)Dermatomiosite (DM) Dermatomiosite dell’infanziaDermatomiosite dell’infanzia Miosite nelle neoplasieMiosite nelle neoplasie Miosite associata ad altre connettiviti Miosite associata ad altre connettiviti Miosite da corpi inclusi (MCI)Miosite da corpi inclusi (MCI) Dermatomiosite amiopaticaDermatomiosite amiopatica

ASSOCIAZIONE CON ALTRE ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIEMALATTIE

1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR)1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR)

2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia, 2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia, miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc)miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc)

3) Neoplasie:3) Neoplasie:

- PM: polmone, mammella, linfoma, prostata- PM: polmone, mammella, linfoma, prostata

- DM:ovaio, stomaco, mammella, stomaco- DM:ovaio, stomaco, mammella, stomaco

La neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miositeLa neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miosite

L’associazione è marcata soprattutto per la DML’associazione è marcata soprattutto per la DM

Uno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazientiUno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazienti

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Malattia ubiquitaria, più frequente nella razza neraMalattia ubiquitaria, più frequente nella razza nera

rapporto F/M variabilerapporto F/M variabile

1:1 nella DM giovanile; 2:1 PM dell’adulto; 1:2 nella 1:1 nella DM giovanile; 2:1 PM dell’adulto; 1:2 nella malattia da corpi inclusi (MCI); 9:1 forme associate ad malattia da corpi inclusi (MCI); 9:1 forme associate ad altre connettivitialtre connettiviti

età:età:

PM >18 aa; DM tutte le età; MCI>50 aaPM >18 aa; DM tutte le età; MCI>50 aa

incidenza:1-12 casi/anno/milioneincidenza:1-12 casi/anno/milione prevalenza:4 casi/100 000prevalenza:4 casi/100 000

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI Etiopatogenesi multifattorialeEtiopatogenesi multifattoriale::

fattori genetici: HLA B8, DR3, DRw52fattori genetici: HLA B8, DR3, DRw52 fattori ambientali: Cocsackie virus, Echo, influenza A e B, HBV, fattori ambientali: Cocsackie virus, Echo, influenza A e B, HBV,

HCV, EBV, retrovirus, Toxoplasma GondiiHCV, EBV, retrovirus, Toxoplasma Gondii reazione autoimmune: Nella DM prevale l’immunità umorale, nella reazione autoimmune: Nella DM prevale l’immunità umorale, nella

PM quella cellulo-mediataPM quella cellulo-mediata

Immunità cellulo-mediataImmunità cellulo-mediata:: Nella PM linfociti Tcitotossici CD 8+ e macrofagi (infiltrati Nella PM linfociti Tcitotossici CD 8+ e macrofagi (infiltrati

endomisiali)endomisiali) Nella DM linfociti B e linfociti CD4+ (infiltrati perimisiali e Nella DM linfociti B e linfociti CD4+ (infiltrati perimisiali e

perivascolari)perivascolari)

Autoanticorpi circolantiAutoanticorpi circolanti:: miosite specifici: Jo-1, SRP, Mi2miosite specifici: Jo-1, SRP, Mi2 miosite associati: PM SCl, RNP, SSAmiosite associati: PM SCl, RNP, SSA

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

Agente sconosciutoAgente sconosciuto(infezione virale?)(infezione virale?)

++ Predisposizione geneticaPredisposizione genetica (HLADR3 e DRw52)(HLADR3 e DRw52)

Reazione citotossica cellulo-mediataReazione citotossica cellulo-mediata

Vasculite da immunocomplessiVasculite da immunocomplessi

Flogosi e lesioni muscolariFlogosi e lesioni muscolari

Ischemia tissutaleIschemia tissutale

Flogosi e lesioni cutaneeFlogosi e lesioni cutanee

ISTOLOGIAISTOLOGIA

Alterazioni infiammatorie, degenerative, aree di necrosi, fibrosi e Alterazioni infiammatorie, degenerative, aree di necrosi, fibrosi e atrofia del muscolo scheletrico con fibre in via di rigenerazioneatrofia del muscolo scheletrico con fibre in via di rigenerazione

Alterazione dei vasi muscolari (prolif. endoteliale, occlusioni Alterazione dei vasi muscolari (prolif. endoteliale, occlusioni vascolari)vascolari)

Nella PM: infiltrati CD8 + e macrofagici endomisiali con aree di Nella PM: infiltrati CD8 + e macrofagici endomisiali con aree di necrosi diffuse o a chiazzenecrosi diffuse o a chiazze

Nella DM: infiltrati perivascolari e perimisiali di linfociti B e T Nella DM: infiltrati perivascolari e perimisiali di linfociti B e T CD4 +, aree di necrosi rare, coinvolgono solo porzioni dei CD4 +, aree di necrosi rare, coinvolgono solo porzioni dei fascicoli muscolarifascicoli muscolari

Nella MCI: lesioni simili alla PM, inoltre tipiche granulazioni Nella MCI: lesioni simili alla PM, inoltre tipiche granulazioni basofile nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolaribasofile nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolari

APPARATO MUSCOLO-APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICOSCHELETRICO

Ipostenia o AsteniaIpostenia o Astenia muscolaremuscolare, simmetrica, a carico dei muscoli dei , simmetrica, a carico dei muscoli dei cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei muscoli distali nei casi gravi )muscoli distali nei casi gravi )

Deficit muscolareDeficit muscolare:: salire le scalesalire le scale alzarsi dalla sedia e dallettoalzarsi dalla sedia e dalletto accovacciarsiaccovacciarsi incrociare le gambeincrociare le gambe deambularedeambulare sollevare il capo dal cuscinosollevare il capo dal cuscino deglutiredeglutire voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo)voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo) disfagia (mm faringe 10-15% casi)disfagia (mm faringe 10-15% casi)

Dolore Dolore spontaneo o provocato a carico delle masse muscolarispontaneo o provocato a carico delle masse muscolari

CUTECUTE

- Rash a faccia, collo, torace, estremità- Rash a faccia, collo, torace, estremità

- Soffusione violacea palpebre superiori- Soffusione violacea palpebre superiori (rash eliotropico: 25%pz)(rash eliotropico: 25%pz)

- Papule di Gottron - Papule di Gottron (sup. estensoria articolare: 30% pz)(sup. estensoria articolare: 30% pz)

- Vasculite (infanzia)- Vasculite (infanzia)

- Calcinosi (infanzia)- Calcinosi (infanzia)

LABORATORIOLABORATORIO

Enzimi muscolari aumentati:Enzimi muscolari aumentati:

CPK, LDH, aldolasi, SGOTCPK, LDH, aldolasi, SGOT Isoenzimi CPK: CPK- MM (muscolo scheletrico), CPK-BB: Isoenzimi CPK: CPK- MM (muscolo scheletrico), CPK-BB:

encefalo e m.liscio, CPK-MB (miocardio)encefalo e m.liscio, CPK-MB (miocardio)

MioglobinaMioglobina proteina respiratoria della cellula muscolare; aumentata nel 70-proteina respiratoria della cellula muscolare; aumentata nel 70-

80% delle PM, la mioglobinuria è più rara80% delle PM, la mioglobinuria è più rara

VES elevataVES elevata

CRITERI DIAGNOSTICI

1. Aumento enzimi muscolari2. Debolezza muscoli prossimali3. Alterazioni elettromiografiche4. Alterazioni bioptiche5. Rash cutaneo caratteristico

Polimiosite Dermatomiosite

Definita 4 criteri 3 criteri oltre al rash

Probabile 3 criteri 2 criteri oltre al rash

Possibile 2 criteri 1 criterio oltre al rash

SCLERODERMIASCLERODERMIAPatologia sistemica localizzata o diffusa con interessamento Patologia sistemica localizzata o diffusa con interessamento cutaneo ed extracutaneocutaneo ed extracutaneo

Febbre reumatica

Malattia infiammatoria acuta sistemica che si manifesta

2-4 settimane dopo un'infezione faringea da streptococco b-emolitico del gruppo A

E' caratterizzata da febbre, poliartrite migrante, cardite ed interessamento del sistema nervoso centrale

Colpisce in ordine di frequenza: 1. Bambini da 5 a 10 anni 2. Adolescenti e giovani 3. Adulti da 30 a 45 anni Incidenza attuale nei paesi industrializzati: < 5/100000

EZIOLOGIA

La relazione causale tra faringite da streptococco La relazione causale tra faringite da streptococco e febbre reumatica è stata stabilita su base e febbre reumatica è stata stabilita su base epidemiologica negli anni 30.epidemiologica negli anni 30.

L’infezione è localizzata nel faringeL’infezione è localizzata nel faringe Infezione cutanea (impetigine) mai seguita da febbre Infezione cutanea (impetigine) mai seguita da febbre

reumaticareumatica Eccezionale l’associazione tra glomerulonefrite post-Eccezionale l’associazione tra glomerulonefrite post-

streptococcica e febbre reumaticastreptococcica e febbre reumatica Alcuni sierotipi di streptococco sono più Alcuni sierotipi di streptococco sono più

frequentemente causa di malattia: differiscono nella frequentemente causa di malattia: differiscono nella proteina Mproteina M

ARTRITE

Poliartrite migrante in genere asimmetricaPoliartrite migrante in genere asimmetrica Grandi articolazioni: ginocchio, caviglia, Grandi articolazioni: ginocchio, caviglia,

gomito, polsogomito, polso Ogni articolazione è colpita per 1-5 giorniOgni articolazione è colpita per 1-5 giorni Dolore domina su segni obiettivi di flogosiDolore domina su segni obiettivi di flogosi

CARDITE

Infiammazione a carico di:Infiammazione a carico di: Endocardio valvolare: insufficienza valvolareEndocardio valvolare: insufficienza valvolare Miocardio: disturbi di conduzioneMiocardio: disturbi di conduzione Pericardio: pericarditePericardio: pericardite

Reperti obiettivi: soffi, cardiomegalia, reperti Reperti obiettivi: soffi, cardiomegalia, reperti ECG di disturbi di conduzione (blocchi A-V)ECG di disturbi di conduzione (blocchi A-V)

Cardite nella febbre reumaticaCardite nella febbre reumatica

NODULI

Localizzati su protuberanze ossee o vicino a Localizzati su protuberanze ossee o vicino a tendinitendini

Sedi più comuni: olecrano, occipite, dorsoSedi più comuni: olecrano, occipite, dorso Istologia: necrosi fibrinoide circondata da Istologia: necrosi fibrinoide circondata da

macrofagi a palizzata e infiltrato infiammatorio macrofagi a palizzata e infiltrato infiammatorio misto all’esternomisto all’esterno

LABORATORIO

Anticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti-Anticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti-DNAsi.DNAsi.

Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.

Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2 Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2 settimane.settimane.

Tests di flogosi:Tests di flogosi: VESVES PCRPCR

Febbre reumatica: patogenesiFebbre reumatica: patogenesi

Molecular mimicry Molecular mimicry Molti antigeni dello streptococco sono Molti antigeni dello streptococco sono antigenicamente simili ad antigeni dei antigenicamente simili ad antigeni dei tessuti umani.tessuti umani.Es. Antigeni di parete e membrana Es. Antigeni di parete e membrana streptococcica con miocardio ed streptococcica con miocardio ed antigeni delle valvole.antigeni delle valvole.Antigeni della membrana simili a Antigeni della membrana simili a neuroni del nucleo caudatoneuroni del nucleo caudato

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE--CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE-

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIEPATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE-CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE--CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE-

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVEIMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

Caratteristiche cliniche del deficit Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità cellularecongenito dell’immunità cellulare

Inizia subito dopo la nascitaInizia subito dopo la nascitaDifficoltà nella crescita e sviluppoDifficoltà nella crescita e sviluppo Infezioni con opportunisti, virus, funghi, Infezioni con opportunisti, virus, funghi,

protozoi, micobatteriprotozoi, micobatteriCandidiasi “intrattabile”Candidiasi “intrattabile”Diarrea e malassorbimentoDiarrea e malassorbimento

Caratteristiche cliniche del deficit Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità umoralecongenito dell’immunità umorale

Inizio dopo i 6 mesi (perdita delle Ig Inizio dopo i 6 mesi (perdita delle Ig materne)materne)

Infezioni respiratorie ricorrentiInfezioni respiratorie ricorrentiGravi infezioni (meningiti, sepsi) Gravi infezioni (meningiti, sepsi)

batteriche (batteriche (Haemophilus, Streptococco Haemophilus, Streptococco pneumoniae, Stafilococchipneumoniae, Stafilococchi))

Infezioni da Infezioni da Giardia lamblia Giardia lamblia (diarrea)(diarrea)Crescita e sviluppo normaliCrescita e sviluppo normali

Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)

Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per completare la maturazionecompletare la maturazione

Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi catene leggerecatene leggereaccumulo catene pesanti)accumulo catene pesanti)

Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidiQuasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi

PanipogammaglobulinemiaPanipogammaglobulinemia

Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa anticorpi materni circolanti)anticorpi materni circolanti)

Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)manifestazioni clinichemanifestazioni cliniche

Infezioni respiratorie ricorrentiInfezioni respiratorie ricorrenti Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasieSpesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie Batteri: Batteri: Streptococco pneumoniae, Streptococco pneumoniae,

Haemophilus, Stafilococc, PseudomonasHaemophilus, Stafilococc, Pseudomonas Diarrea da Diarrea da Giardia lambliaGiardia lamblia Nei non trattati artriti da Nei non trattati artriti da MycoplasmaMycoplasmaartritiartriti Patologie autoimmunitariePatologie autoimmunitarie

Bronchiectasie in un adulto con X-linked Bronchiectasie in un adulto con X-linked agammaglobulinemiaagammaglobulinemia

Severe combined immunodeficiency Severe combined immunodeficiency (SCID)(SCID)

Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o X-linked)X-linked)

Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici In comune vi è un basso n° di T linfociti maturiIn comune vi è un basso n° di T linfociti maturi I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non

funzionanti per mancata cooperazione con ifunzionanti per mancata cooperazione con i T T Morte entro 1-2 anni per infezioni da Morte entro 1-2 anni per infezioni da

opportunisti, virus (a meno di trapianto di opportunisti, virus (a meno di trapianto di midollo)midollo)

Caratteristiche del difetto dei T linfociti Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCIDnella SCID

Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked) Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked) nel gene che codifica nel gene che codifica IL-2IL-2 R R catena (che è catena (che è in comune con il recettore di numerose in comune con il recettore di numerose citochine, IL-4, citochine, IL-4, IL-7IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili , IL-9, IL-15, indispensabili per la maturazione dei T linfociti)per la maturazione dei T linfociti)

Deficit di ADA (autosomica recessiva) Deficit di ADA (autosomica recessiva) (accumulo di adenosina tossica per i linfociti (accumulo di adenosina tossica per i linfociti immaturi, specie i T)immaturi, specie i T)

Caratteristiche del difetto dei T linfociti Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID (mutazioni meno frequenti)nella SCID (mutazioni meno frequenti)

-Mutazioni geni RAG Mutazioni geni RAG impedito il riarrangiamento somatico recettoriale impedito il riarrangiamento somatico recettoriale

-Mutazioni gene Jak3 Mutazioni gene Jak3 nessuna trasduzione dalla subunità nessuna trasduzione dalla subunità recettoriale recettoriale

-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIMutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4blocco sviluppo CD4

Infezioni precoci respiratorie e intestinali : Infezioni precoci respiratorie e intestinali : polmonite interstiziale da PC, diarrea, polmonite interstiziale da PC, diarrea, candidiasi orale “intrattabile”candidiasi orale “intrattabile”

Infezioni da Infezioni da AspergilloAspergillo Infezioni da germi intracellulari: Infezioni da germi intracellulari: Listeria, Listeria,

LegionellaLegionella Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni

con vaccini vivicon vaccini vivi GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)

SCIDSCIDmanifestazioni clinichemanifestazioni cliniche

Sindrome di Di GeorgeSindrome di Di George

Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia, cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia, ipertelorismo etc)ipertelorismo etc)

Difetto genetico autosomico dominante: delezione Difetto genetico autosomico dominante: delezione interstiziale 22q11interstiziale 22q11

Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia con moderata immunodeficienzacon moderata immunodeficienza

S. di Di GeorgeS. di Di George

micrognazia,micrognazia, inserzione bassa delle inserzione bassa delle orecchie, frenulo nasale cortoorecchie, frenulo nasale corto

Iper-IgMIper-IgM

IgA IgGIgA IgG IgM (l’aumento è legato all’espansione IgM (l’aumento è legato all’espansione

policlonale della sintesi IgM in risposta policlonale della sintesi IgM in risposta all’infezione)all’infezione)

N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle switch da IgM alle altre classi)switch da IgM alle altre classi)

Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per CD40 ligando (CD154)CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e blocco switch isotipico e attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediataattivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata

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