70° Congresso Italiano di Pediatria. Congresso Nazionale Congiunto SIP, SICUPP,

SITIP

Palermo 11-14 giugno 2014

I FITOTERAPICI

Domenico Careddu

Mercato dei prodotti fitoterapici in Europa: 6,6 MLD € (prezzo ex factory)

Nazioni leader: Germania (22 %), Francia (15 %), Italia (14%)

1.475.676

990.246

910.331 828.372

Mercato dei prodotti fitoterapici in EU MLD €

Germany France

Italy Russia

Poland Spain

Switzerland Belgium

Austria UK

Netherlands Turkey

Czech Romania

Slovakia Hungary

Greece Bulgaria

Lithuania Sweden

Norway Finland

Latvia Ireland

Denmark Estonia

Fonte: IMS herbal

3

In Italia oltre il 20% dei pazienti fa uso delle erbe medicinali per la prevenzione e la cura di molte patologie di lieve entità.

Spesso senza consultare il medico

In farmacia è possibile trovare un assortimento

ampio di prodotti, la maggior parte dei quali, non registrati.

Fonte: Fitoterapia 33 4

tradizione erboristica prodotti erboristici (infusi, decotti,

capsule etc.) senza standard farmaceutico di qualità e senza vere

forme farmaceutiche

LA FITOTERAPIA In Italia la fitoterapia intesa come disciplina medica che utilizza piante medicinali nella prevenzione e cura delle

malattie è molto recente.

fitoterapia moderna medicinale fitoterapico in una forma

farmaceutica prodotto in condizioni di qualità, standardizzazione e riproducibilità

5

di

COSMETICI

STESSA PIANTA

PRODOTTI ERBORISTICI

ALIMENTI

INTEGRATORI ALIMENTARI

6

MEDICINALI MEDICINALI

VEGETALI TRADIZIONALI

Dispositivi medici

Piante medicinali e normative in Europa prima del 2011

Paese europeo Tipo di normativa

Spagna Alimenti

Belgio Alimenti

Olanda Alimenti

Italia Alimenti

Germania Medicinali

Francia Medicinali

Svezia Medicinali

Gran Bretagna Medicinali/Alimenti/Cosmetici

Conseguenze delle differenze tra le diverse legislazioni in Europa

- Ostacolo negli scambi nel settore dei medicinali tradizionali nella CE.

- Garanzie insufficienti in relazione alla qualità, sicurezza ed efficacia dei prodotti.

Conseguenze del vuoto legislativo sulle modalità di consumo delle erbe medicinali

- Insufficiente informazione sulle reali potenzialità terapeutiche .

- Insufficiente informazione sui rischi .

- Difficoltà nella valutazione del rapporto rischio/beneficio.

10

La Commissione europea ha adottato misure normative per armonizzare le disposizioni nazionali in materia:

Direttiva 2001/83/CE e successive Direttive di modifica (compreso la Direttiva 2004/24/CE)

recepite in Italia con il Decreto Legislativo n. 219 del 2006

Codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano

ERBE MEDICINALI

INTEGRATORI ALIMENTARI FARMACI

REGISTRAZIONE PRE-MARKETING

NOTIFICA AL MINISTERO DELLA SALUTE

• Direttiva Europea 2002/46/EC relativa agli integratori alimentari.

• Decreto Legislativo 169/2004 «Attuazione della direttiva 2002/46/CE relativa agli integratori alimentari».

• REGOLAMENTO (CE) N. 1924/2006 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 20 dicembre 2006 relativo alle indicazioni nutrizionali e sulla salute fornite sui prodotti alimentari.

INTEGRATORI ALIMENTARI

Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE

“Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare (…..) aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”.

Sinonimi: “complemento alimentare”

“supplemento alimentare”

La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute.

Gli effetti fisiologici degli integratori vanno intesi come ottimizzazione di una funzione

fisiologica

e non come ripristino, correzione o modificazione di essa.

Decreto Legislativo 169/2004

DEFINIZIONE DI INTEGRATORE

Ogni sostanza o combinazione di sostanze che presenti proprietà curative o preventive nei confronti delle

malattie umane

o

Ogni sostanza o combinazione di sostanze che può essere usata (o somministrata) negli esseri umani allo scopo di ristabilire, correggere o modificare le funzioni

fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica o per diagnosticare una

patologia.

Direttiva Europea 81/2003 emendata dalla 27/2004

DEFINIZIONE DI MEDICINALE

Le direttive comunitarie disciplinano, separatamente, tre categorie di dispositivi medici:

• i dispositivi medici impiantabili attivi

• i dispositivi medici (in genere)

• i dispositivi diagnostici in vitro

Dispositivi medici

Dispositivi medici attivi

per funzionare necessitano di una qualche forma di energia

Dispositivi diagnostici in vitro

strumenti o prodotti reattivi destinati ad essere impiegati in vitro per l'esame di campioni provenienti dal corpo

umano ai fini di un esame diagnostico

Meccanismo d’azione

Non deve esercitare la sua azione mediante mezzi farmacologici,

immunologici né mediante processo metabolico

Destinazione d’uso

Deve comunque avere una finalità medica, e differenziarsi da cosmetici,

prodotti erboristici, integratori alimentari, apparecchiature estetiche.

Spetta comunque al fabbricante decidere se il proprio prodotto rientra nella definizione di dispositivo medico

(Decreto legislativo 46/97 art. 1 comma 2).

Linee guida MEDDEV Gennaio 2012

Relative sia alla classificazione sia alla collocazione dei prodotti.

Le MEDDEV sono un insieme di linee guida inerenti diversi aspetti connessi all'applicazione delle

Direttive CE sui dispositivi medici.

Esse non sono legalmente vincolanti.

La marcatura CE dei dispositivi medici ne consente l’immissione in commercio e la

messa in servizio nel territorio italiano e la libera circolazione in ambito comunitario

Qualunque dispositivo medico, per poter recare la marcatura CE, deve

corrispondere ai cosiddetti “requisiti essenziali” esposti nell'allegato I del D.

Lgs.46/97.

Si tratta di requisiti di sicurezza e di efficacia

Ph

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Novel food / Functional Food (Directive 1997/258/CE ; EU directive under definition)

Food Supplements (Directive 2002/46/EC)

Food for special medicinal purpose (Directive 1989/389/EEC)

Traditional Herbal Medicinal Products (THMP)

(EU Directive 2004/24/EC)

Full Applications

Well Established Use (approval based on

bibliographic dossier)

DRUG FOOD SUPPLEMENT

pharmacological/therapeutic / curative

Need for a preventive Authorisation from AIFA: evaluation of quality, safety and efficacy data

NO ADVERTISEMENT TO PUBLIC (in Italy THMP CLASSIFIED AS SOP)

ADVERTISEMENT TO HEALTH CARE PROFESSIONALS: only if notified to AIFA (silent consent): no information allowed on mechanism of action

GMP , GDP Every 2 years inspections

physiological / beneficial

Notification of product labeling to Ministry of Health

NO CONTROL ON ADVERTISEMENT

HACCP ASL inspections at starting

1

2

3

4

5

ACTION

A PARALLEL BETWEEN PHYTO DRUGS AND FOOD SUPPLEMENTS

ENTRY TO MARKET

DELAY 210 days 90 days (silent consent)

COSTS 37,440 € (1 Pharm.Form, 1 pack size) 160 €

ADVERTISEMENT

GUIDELINES

R&D TIMINGS many years some months, one year

COSTS MM € M €

TIME TO MARKET 10-12 years 1 year

Quali normative ?

MEDICINALI VEGETALI

DEFINIZIONE European Directive 24/EC/2004

Prodotto medicinale vegetale:

qualsiasi prodotto medicinale contenente come ingrediente attivo esclusivamente una o più sostanze erbacee o una o più preparazioni erbacee, o una o più di tali sostanze erbacee in combinazione con una o più preparazioni erbacee.

MEDICINALI VEGETALI

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Tutti i medicinali, compresi quelli vegetali, necessitano di un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per essere commercializzati

nel territorio nazionale

i medicinali tradizionali vegetali, presentando delle caratteristiche specifiche, possono essere commercializzati dopo essere stati registrati mediante una procedura semplificata introdotta allo scopo di rendere più snella e meno onerosa la loro commercializzazione, salvaguardando le necessarie garanzie di qualità, sicurezza ed efficacia.

TUTTAVIA…

Titolo III D.lgs. n. 219 del 2006

NEW HERBAL MEDICINAL PRODUCTS CLASSIFICATION European Directive 24/EC/2004

1. WELL ESTABLISHED USE (Herbal Medicinal Products)

2. TRADITIONAL USE (Herbal Medicinal Products)

MEDICINALI VEGETALI

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Medicinale vegetale

AIC “completa”: dati chimico-farmaceutici, test di sicurezza e prove cliniche.

AIC “bibliografia” (impiego ben noto da almeno 10 anni nella CE): dati chimico-farmaceutici, dati di letteratura in sostituzione dei test di sicurezza e delle prove cliniche

Medicinale vegetale tradizionale

Direttiva 2004/24/CE

Registrazione semplificata: dati chimico-farmaceutici, rassegna bibliografica atta a dimostrare la sicurezza del medicinale nonché l’impiego tradizionale di almeno 30 anni di cui 15 nella CE

Direttiva 2001/83/CE

Traditional Use Well Established Use

HERBAL MEDICINES European Directive 24/EC/2004

Se il richiedente può dimostrare che gli ingredienti del prodotto, sulla base della letteratura scientifica, hanno un uso ben stabilito e posseggono un livello accettabile di sicurezza e di efficacia, i dati preclinici (tossicità acuta e cronica, mutagenesi, carcinogenesi, etc) e clinici non dovranno tuttavia essere prodotti ex-novo.

MEDICINALI VEGETALI

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MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI

Che cosa è un medicinale vegetale tradizionale concepito per un utilizzo senza intervento medico

somministrazione esclusivamente ad un determinato dosaggio e

schema posologico

solo uso orale, esterno o inalatorio

impiego tradizionale per un periodo di almeno 30 anni di cui 15 in EU

dati di qualità: completi dati di sicurezza: bibliografici con integrazioni dati di efficacia: bibliografici in base all'esperienza e all'impiego di

lunga data 37

MEDICINALI VEGETALI TRADIZIONALI

39

disciplinati dalla legislazione farmaceutica, volta a tutelare la salute pubblica

garantendo la qualità, la sicurezza e l’efficacia dei prodotti in commercio.

Qualità

Sicurezza Efficacia

Medicinali vegetali e medicinali vegetali tradizionali

Requisiti per TUTTI i medicinali vegetali (registrazione completa, uso consolidato, medicinali vegetali tradizionali)

• GMP- Applicazione delle GMP del farmaco al processo di fabbricazione e controllo qualità

- validazione del processo di fabbricazione e dei metodi analitici

- change control management

- Requisiti di stabilità secondo ICH

- Stabilità ongoing

• Requisiti regolatori

- Deposito di un dossier di registrazione pre-marketing

- Dossier di registrazione in formato CTD (eCTD, NeeS)

- Electronic submissions required in many member states

- Gestione di variazioni e rinnovi come per il farmaco

• Farmacovigilanza

VALGONO LE STESSE REGOLE DI ETICHETTATURA DEL

FARMACO

43

Difficoltà di standardizzare la composizione quali-quantitativa delle sostanze vegetali responsabili dell’effetto farmacologico. Presenza di contaminanti (metalli pesanti, microrganismi patogeni, pesticidi) dovuti sia a fattori ambientali che alla manipolazione delle piante. Possibilità di adulterazione del prodotto .

Principali problemi legati alla qualità

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Monografie ufficiali

Monografie della Farmacopea Europea e delle Farmacopee degli Stati Membri

Monografie del HMPC

QUALITÀ

SICUREZZA e EFFICACIA

45

monografie comunitarie

le monografie comunitarie, pur non essendo vincolanti, costituiscono la base bibliografica per le autorizzazioni dei medicinali di “impiego medico ben noto” e di “impiego tradizionale” e lo stadio preliminare per lo sviluppo dell’elenco comunitario

L’elenco comunitario ha un carattere vincolante per le registrazioni dei medicinali di origine vegetale tradizionali e conferisce ai medicinali di origine vegetale tradizionali la possibilità di essere registrati fornendo solo i dati amministrativi e chimico-farmaceutici.

Comitato dei medicinali vegetali (HMPC) dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA)

elenco comunitario

46

Monografie comunitarie

Una monografia contiene il punto di vista del HMPC su tutte le informazioni necessarie all’uso di prodotti medicinali contenenti le sostanze o preparazioni vegetali descritte in essa:

utilizzo del medicinale

a chi è destinato il prodotto

le informazioni di sicurezza come le informazioni riguardo gli effetti indesiderati e le interazioni con altri medicinali

sono 112 le monografie per le quali attualmente si è concluso l’iter e sono consultabili sul sito dell’EMA. Sono consultabili anche i draft di quelle in lavorazione

Totale monografie pubblicate ed in lavorazione 118

Monografie definitive pubblicate 112

87

Well Established Use

Traditional Herbal Medicinal Product 4

Well Established Use

Traditional Herbal Medicinal Product

24

&

47 Tabella aggiornata alla data di 2/4/2013

Dove trovare informazioni sui medicinali vegetali

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000208.jsp&mid=WC0b01ac05800240cf

Dove trovare informazioni sui medicinali vegetali

http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Herbalmedicinesregulation/index.htm

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Valgono le stesse regole previste per gli altri medicinali classificati SOP o OTC

La scheda tecnica del prodotto è priva della sezione 5 (proprietà farmacodinamiche, farmacocinetiche e dati preclinici di sicurezza). Tali proprietà non possono essere vantate se non autorizzate.

MA ATTENZIONE…

Scheda tecnica del prodotto, foglio illustrativo ed etichettatura

55

L’etichettatura e il foglio illustrativo recano le seguenti diciture: a) il prodotto è un medicinale di origine vegetale d'uso tradizionale

da utilizzare per indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga data;

b) L’utilizzatore deve consultare un medico o un operatore sanitario qualificato nel caso di persistenza dei sintomi durante l'impiego del medicinale in questione o se insorgono reazioni avverse non riportate nel foglio illustrativo.

Deve essere inoltre specificato il tipo di impiego tradizionale

… Scheda tecnica del prodotto, foglio illustrativo ed etichettatura

In aggiunta a quanto previsto agli articoli da 73 a 82 del D.lgs. 219 del 2006

Art. 27, comma 2 del D.lgs. 219 del 2006

56

Pubblicità

La pubblicità dei medicinali tradizionali vegetali presso il pubblico o persone autorizzate a prescriverli o a dispensarli è soggetta alle stesse regole previste per gli altri medicinali classificati SOP o OTC

MA ATTENZIONE…

qualunque forma pubblicitaria deve essere presente la dicitura: medicinale di origine vegetale tradizionale (o fitoterapico tradizionale) da utilizzare per indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga data.

art. 27, comma 4 del D.lgs 219 del 2006

In aggiunta a quanto previsto dagli articoli da 113 a 127 del D.lgs. 219/06

Titolo VIII del D.lgs. 219 del 2006

57

In questo contesto, risulta di notevole rilevanza una corretta informazione di medici e farmacisti, in modo che possano a loro volta informare il paziente in maniera equilibrata e responsabile

“naturale” non è SEMPRE sinonimo di “sicuro”

Possono presentarsi, specialmente in co-somministrazione con farmaci, reazioni e interazioni metaboliche e conseguenti effetti

inattesi ed indesiderati

Articolo 73 - Etichettatura (Decreto legislativo n° 219 , 24 aprile 2006)

a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, aggiungendo se appropriato il termine «prima infanzia», «bambini» o «adulti»; quando il medicinale contiene fino a tre sostanze attive, e solo quando la denominazione è un nome di fantasia, esso è seguito dalla denominazione comune;

b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unità posologica o, in relazione alla forma farmaceutica, per un dato volume o peso, riportata utilizzando le denominazioni comuni; c) la forma farmaceutica e il contenuto della confezione espresso in peso, volume o unità posologiche;

d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, inclusi nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE; tuttavia, se si tratta di un prodotto iniettabile o di una preparazione topica o per uso oculare, tutti gli eccipienti devono essere riportati;

e) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le indicazioni terapeutiche e le principali istruzioni per l'uso del medicinale;

f) la modalità di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione; in corrispondenza di tale indicazione deve essere riservato uno spazio su cui riportare la posologia prescritta dal medico;

g) le avvertenze speciali eventualmente necessarie per il medicinale in questione con particolare riferimento alle controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con bevande alcoliche e superalcoliche, nonché l'eventuale pericolosità per la guida derivante dall'assunzione dello stesso medicinale.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000199.jsp&mid=WC0b01ac0580022bb3

Dove trovare informazioni aggiuntive sull‘etichettatura dei medicinali vegetali

Dove trovare informazioni aggiuntive sull‘etichettatura dei medicinali vegetali

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-registrazione

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Farmacovigilanza

I medicinali tradizionali vegetali sono sottoposti allo stesso regime di farmacovigilanza previsto per gli altri medicinali e, pertanto, il titolare dell’AIC è tenuto a condurre una sorveglianza post-marketing e a segnalare all’Autorità competente tutte le sospette reazioni avverse.

Art. 27 del D.lgs. 219 del 2006

Titolo IX del D.lgs. 219 del 2006

THMP registrations by country (until 12/2012)

Conclusioni

• Il mondo delle piante medicinali è molto variegato e complesso.

• In Italia la situazione è “peculiare”.

• Tralasciando l’azione terapeutica (demandata ai farmaci), focalizziamo l’attenzione su sicurezza e corretta informazione, sia al medico che al consumatore finale.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE…

dom.careddu@alice.it