2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1. DENOMINAZIONAZIONE DEL MEDICINALE

Koleros 5 mg compresse rivestite con film Koleros 10 mg compresse rivestite con filmKoleros 20 mg compresse rivestite con filmKoleros 40 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).Ciascuna compressae rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipiente (i) con effetti noti:Ciascuna compressa rivestita con film da 5 mg contiene 42.55 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa rivestita con film da 10 mg contiene 37.35 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa rivestita con film da 20 mg contiene 74.70 mg di lattosio monoidrato.Ciascuna compressa rivestita con film da 40 mg contiene 149.40 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0.01 mg di rosso Allura AC (E129)Ciascuna compressa rivestita con film da 20 mg contiene 0.02 mg di rosso Allura AC (E129)Ciascuna compressa rivestita con film da 40 mg contiene 0.04 mg di rosso Allura AC (E129)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compresse da 5 mg:Compresse gialle, rotonde, 7 mm, biconvesse con “RU5” impresso su un lato e liscia sull’altro.

Compresse da 10 mg: Compresse Rosa, rotonde, 7 mm, biconvesse con “RU10” impresso su un lato e liscia sull’altro.

Compresse da 20 mg: Compresse Rosa, rotonde, 9 mm, biconvesse con “RU20” impresso su un lato e liscia sull’altro

Compresse da 40 mg: Compresse Rosa, ovali, 15.5 mm x 8 mm, biconvesse con “RU40” impresso su un lato e liscia sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Trattamento dell’ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini, di età pari o superiore a 6 anni, con ipercolesterolemia primaria (tipo IIainclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) come adiuvante di unregime alimentare e quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non-farmacologici (ad es., eserciziofisico, riduzione del peso) risulta inadeguata.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2021Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ipercolesterolemia omozigote familiare come adiuvante di un regime alimentare o di trattamenti cheriducono il livello dei lipidi (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti considerati ad alto rischio per un primoevento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come adiuvante per la correzione di tali fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prima dell’inizio del trattamento il paziente dovrebbe essere sottoposto ad una dieta ipolipemizzante chedeve continuare durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente sulla basedell’obbiettivo della terapia e della risposta del paziente, tenendo presente le linee guida terapeuticheattualmente in uso.

Trattamento dell’ipercolesterolemiaLa dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale, una volta al giorno, sia nei pazienti mai trattaticon statine, che nei pazienti che passano da una terapia con un altro inibitore della HMG CoA riduttasi, allestatine. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione i livelli di colesterolo del paziente e ilfuturo rischio cardiovascolare, così come il potenziale rischio di reazioni avverse (si veda di seguito). Unadattamento del dosaggio alla dose successiva può essere effettuato, se necessario, dopo 4 settimane(vedereparagrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle reazioni avverse riportate con il dosaggio da 40 mg, rispetto aidosaggi inferiori (vedere paragrafo 4.8), una titolazione finale fino alla dose massima di 40 mg deve essereconsiderata nei pazienti con grave ipercolesterolemia, ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quellicon ipercolesterolemia familiare), che non raggiungono il loro obbiettivo di trattamento con 20 mg e in cuisarà svolto un follow-up di routine (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialistaquando si inizia una dose di 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari In uno studio di riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari, la dose utilizzata era di 20 mg al giorno(vedere paragrafo 5.1).

Popolazione Pediatrica

L’uso pediatrico deve essere effettuato da uno specialista.

Bambini e adolescenti da 6 a 17 anni (Stadiazione di Tanner <II-V)Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose di partenza usuale è di 5mg al giorno.

• Nei bambini da 6 a 9 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale delladose è di 5-10 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10mg non sono state studiate in questa popolazione. • nei bambini da 10 a 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale delladose è di 5-20 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20mg non sono state studiate in questa popolazione.

Nei pazienti pediatrici, la titolazione della dose deve essere effettuata sulla base della risposta individuale edella tollerabilità, così come raccomandato nelle line guida per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo4.4). Bambini e adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta ipocolesterolemizzante standard, prima diiniziare il trattamento con rosuvastatina; la dieta deve proseguire durante il trattamento con rosuvastatina.

L’esperienza nei bambini con ipercolesterolemia omozigote familiare è limitata ad un piccolo numero dibambini tra gli 8 e i 17 anni.

La dose di 40 mg non è adatta per un uso nei pazienti pediatrici.


Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Per questomotivo l’uso di rosuvastatina va evitato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Uso negli anziani Una dose iniziale di 5 mg è raccomandata in pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4).Nessun altro adattamento della dose correlato all’età è necessario.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Nessun adattamento della dose è necessario nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min), la dose inizialeraccomandata è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata.L’uso di Koleros in pazienti con grave insufficienza renale è controindicato per tutti i dosaggi (vedereparagrafo 4.3 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica Non c’è aumento nell’esposizione sistemica a rosuvastatina in pazienti con punteggio Child-Pugh pari a 7 oinferiore. Tuttavia, l’aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato in soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti si deve considerare una valutazione della funzionalitàrenale (vedere paragrafo 4.4). Non c’è esperienza in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 .Koleros è controindicato nei pazienti con patologie del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

EtniaL’aumento dell’esposizione sistemica è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).La dose iniziale raccomandata è di 5 mg, per i pazienti di origine asiatica. La dose di 40 mg è controindicatain tali pazienti.

Polimorfismo genetico Sono note specifiche tipologie di polimorfismi genetici che causano un aumento dell’esposizione arosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti noti per essere portatori di specifiche tipologie dipolimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di rosuvastatina inferiore.

Dosaggio in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia (vedereparagrafo 4.4). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante Rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (come ad es., OATP1B1 e BCRP). Il rischio dimiopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina è somministrata concomitanzacontemporaneamente ad alcuni farmaci che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causadell’interazione con tali proteine di trasporto (ad es., ciclosporina e alcuni inibitori delle proteasi, incluse lecombinazioni di ritonavir ed atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Se possibile, sidevono considerare alternative terapeutiche e, se necessario, considerare la temporanea interruzione dellaterapia con rosuvastatina. In situazioni dove la contemporanea somministrazione di tali medicinali conrosuvastatina è inevitabile, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi di un trattamentoconcomitante e un adattamento del dosaggio dia rosuvastatina, (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione Koleros può essere assunto in qualunque momento della giornata, con o senza cibo.


4.3 Controindicazioni

Koleros è controindicato:

- in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati alparagrafo 6.1.

- in pazienti con patologie epatiche in fase attiva, inclusi aumenti inspiegabili e persistenti delletransaminasi sieriche e ogni aumento delle transaminasi sieriche che superano di 3 volte il limitenormale Superiore (ULN).

- in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). - in pazienti con miopatia. - in pazienti in trattamento contemporaneo con ciclosporina. - durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non usano adeguate misure

contraccettive.

La dose di 40 mg è controindicato nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Talifattori includono: - Insufficienza renale moderata (clearance della creatinine < 60 ml/min) - Ipotiroidismo - storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie - storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o con fibrati - abuso di alcol - situazioni nelle quali ppossa verificarsi un aumento nei livelli di plasma - Pazienti asiatici- Uso contemporaneo di fibrati.

(vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di Koleros, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo piùdi origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive e che nella maggior parte dei casi è stata transitoriao intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di patologia renale acuta o progressiva (vedereparagrafo 4.8). Nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi è piùelevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose da 40 mg e durante i controlli di routine,deve essere presa in considerazione, la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica Effetti a carico della muscolatura scheletrica, quali mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono statiosservati in pazienti trattati con tutti i dosaggi di rosuvstatina, in particolare con quelli maggiori di 20 mg.Sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori diHMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e laloro somministrazione contemporanea deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenzadi rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della Creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi non deve essere effettuato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza diuna possibile causa alternativa di aumento della creatinchinasi, che potrebbero confondere l’interpretazionedei risultati. Se i livelli basali di creatinchinasi sono significativamente elevati maggiori di 5 volte il LimiteNormale Superiore/ULN), un test di conferma deve essere effettuato entro 5 – 7 giorni. Se il test ripetutoconferma un livello basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.


Prima del trattamentoRosuvastatina, come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela nei pazienticon fattori predisponenti per la miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • danno renale • ipotiroidismo • storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie • precedenti di tossicità muscolare con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi o fibrati • abuso di alcol • età superiore a 70 anni • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);• uso concomitante di fibrati

In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed èraccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati maggiori di5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento Deve essere chiesto ai pazienti di riferire immediatamente ogni inspiegabile dolore muscolare, debolezza ocrampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti, devono essere misurati i livelli diCK . La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5xULN) o se i sintomimuscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5x ULN). Se i sintomiscompaiono e i livelli di CK tornano normali, si deve considerare il ritorno alla somministrazione dirosuvastatina o di un inibitore alternativo di HMG-CoA reduttasi alle dosi più basse e sotto strettomonitoraggio. Non è raccomandato un controllo di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici.Durante o dopo il trattamento con statine, incluso rosuvastatina, sono stati osservati casi molto rari dimiopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM). La MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezzamuscolare prossimale ed elevati valori sierici di creatinchinasi, che persistono anche dopo l’interruzione deltrattamento con la statina.

Nei trials clinici condotti su un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante,non ci sono state evidenze di aumento di effetti a carico del sistema muscolo scheletrico Tuttavia, unaumento dell’incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti trattati con altri inibitori di . HMG-CoA reduttasi, insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico,antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatiaquando somministrato contemporaneamente con alcuni inibitori di HMG-CoA riduttasi. Per tale motivo, vaevitata la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidiciderivate dall’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina, deve essere attentamente valutato, rispettoal potenziale rischio di tale combinazione. La dose da 40 mg è controindicata con il contemporaneo usodifibrato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Rosuvastatina non deve essere utilizzata nei pazienti con condizioni acute o, gravi che portino a ipotizzaremiopatia o che predispongano allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (quali sepsi,ipotensione, chirurgia maggiore, traumi, gravi patologie metaboliche, squilibri endocrini ed elettrolitici oconvulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegatoCome con altri inibitori di HMG-CoA riduttasi, rosuvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienticonsumatori di eccessive quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattie epatiche. Si raccomanda di effettuare il test di funzionalità epatica prima e dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. lasomministrazione di rosuvastatina deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta nel caso in cui i livellidelle transaminasi sieriche siano 3 volte maggiori del limite normale superiore. Nell’uso successivo allacommercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi osservati (consistenti principalmente nell’aumentodelle transaminasi epatiche), , è risultato maggiore con la dose da 40 mg.


Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la patologia dibase deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

EtniaStudi farmacocinetici hanno mostrato un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai Caucasici(vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei soggetti trattaticontemporaneamente con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Nei pazienti con HIV,che ricevono inibitori delle proteasi, si deve tenere in considerazione, sia il beneficio della riduzione dellivello dei lipidi, determinato dalluso di rosuvastatina, che il potenziale aumento delle concentrazioniplasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento e si titola la dose di rosuvastatina nei pazientitrattati con inibitori delle proteasi. Va evitato l’uso contemporaneo con gli inibitori delle proteasi, a meno chenon si adatti la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Intolleranza al lattosioI pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento diglucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Rosso allura AC (E129)Può causare reazioni allergiche.

Acido fusidico Rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acidofusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’uso diacido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrottodurante tutto il trattamento con acido fusidico. Casi di rabdomiolisi (incluse reazioni fatali) sono statesegnalate nei pazienti che ricevono una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5) Ilpaziente deve essere avvertito che deve immediatamente consultare il medico se avverte sintomi didebolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con una statina può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima somministrazione di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando fosse necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ades., per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della contemporanea somministrazione di rosuvastatinaed acido fusidico deve essere considerata solamente caso per caso e sotto stretta sorveglianza del medico

Malattia polmonare interstiziale Con l’uso di alcune statine, sono stati osservati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale,specialmente con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includeredispnea, tosse non produttiva, e deterioramento dello stato di salute generale (fatica, perdita di peso efebbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una patologia polmonare interstiziale, la terapia conla statina deve essere interrotta.

Diabete MellitoAlcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano i livelli di glucosio nelsangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemiatale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica Il rischio, comunque, è superato dallariduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e perciò non c’è ragione di interrompere il trattamento conla statina. I pazienti a rischio di iperglicemia (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m 2,aumento dei trigliceridi, ipertensione), devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente inaccordo alle linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza globale di diabete mellito riportata, era del 2.8% con rosuvastatina e del2.3% con placebo, principalmente nei pazienti con glicemia a digiuno tra 5.6 e 6.9 mmol/l.


Popolazione pediatricaNei pazienti pediatrici tra i 6 e i 17 anni, che assumono la rosuvastatina, la valutazione della crescita lineare(altezza), del peso, dell’indice di massa corporea (IMC) e dei caratteri secondari dello sviluppo sessualesecondo l’indice di Tanner, , è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di studio di taletrattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso, IMC e maturazione sessuale. (vedere paragrafo5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno ricevuto rosuvastatina per 52 settimane,l’aumento dei valori di CK superiori a 10 ULN (Valore Normale Superiore) e sintomi muscolari a seguito diesercizio fisico o aumento dell’attività fisica, erano osservati con più frequenza rispetto alle osservazionieffettuate durante studi clinici negli adulti. (vedere paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti della co-somministrazione di altri medicinali su rosuvastatina

Inibitori della proteina di trasporto: rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto cheincludono il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. Lasomministrazione contemporanea di rosuvastatina con farmaci che inibiscono tali proteine di trasporto, puòdeterminare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina ed un aumento del rischio dimiopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina eranomediamente 7 volte più elevati di quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). rosuvastatina ècontroindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente la sommnistrazione di ciclosporina (vedereparagrafo 4.3). La contemporanea somministrazione non modifica le concentrazioni di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: Sebbene l’esatto meccanismo di azione dell’interazione non sia noto, ilcontemporaneo uso di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l’esposizione allarosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, condotto su volontari sani, lacontemporanea somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delleproteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir), era associata ad un incremento dei valori dirosuvastatina allo stato stazionario pari a tre volte per AUC(0-24) e di 7 volte per Cmax , rispettivamente. L’usocontemporaneo di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso inconsiderazione dopo un’attenta valutazione degli adattamenti della dose di rosuvastatina sulla basedell’aumento previsto dell'esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfibrozil haprovocato un aumento pari a 2 volte di Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base deidati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti confenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibratie dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), aumentano il rischio dimiopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmenteperché possono provocare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. E’ controindicato l’usocontemporaneo della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devonoiniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: Nei soggetti ipercolesterolemici, l’uso contemporaneo di 10 mg di rosuvastatina e di 10 mg diezetimibe determina un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Comunque, unainterazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, in termini di effetti avversi, non può essereesclusa (vedere paragrafo 4.4).Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenentealluminio e magnesio idrossido, provoca una riduzione di circa il 50% della concentrazione plasmatica di


rosuvastatina. Tale effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo larosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di eritromicina causa una diminuzione dell’AUC dirosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causatadall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatinanon è né un inibitore, né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è unbuon substrato per tali isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismomediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina efluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando ènecessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentarel'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Bisogna iniziare con una dose di5 mg di rosuvastatina una volta al giorno, se il previsto aumento nell’esposizione (AUC) èapprossimativamente di 2 volte o più. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata inmodo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi, verosimilmente, quella che si avrebbe con unadose da 40 mg al giorno di rosuvastatina, assunta senza interazioni con altri medicinali, ad esempio, una dosedi 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina concombinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1. Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sull’esposizione darosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmacointeragente

Regime posologico dirosuvastatina

Modifica dell’AUC* dirosuvastatina

Ciclosporina da 75 mg BID a200 mg BID, 6 mesi

10 mg OD, 10 giorni 7.1-volte ↑

Regorafenib 160 mg, una volta algiorno, 14 giorni

5 mg dose singola 3.8-volte ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mgOD, 8 giorni

10 mg, dose singola 3.1- volte ↑

Velpatasvir 100 mg una volta algiorno

10 mg, dose singola 2.7-volte ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150mg/ Ritonavir 100 mg una volta algiorno / dasabuvir 400 mg BID, 14giorni


Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mguna volta al giorno,11 giorni


Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120mg una volta al giorno, 7 giorni

5 mg una volta al giorno, 7giorni

2.2-volte ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mgBID, 17 giorni

20 mg OD, 7 giorni 2.1- volte ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1.9- volte ↑


Tabella 1. Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sull’esposizione darosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmacointeragente

Regime posologico dirosuvastatina

Modifica dell’AUC* dirosuvastatina

Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni 10 mg, dose singola 1.6- volte ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mgBID, 7 giorni

10 mg OD, 7 giorni 1.5- volte ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mgBID, 11 giorni

10 mg, dose singola 1.4- volte ↑

Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4- volte ↑

Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4- volte ↑**

Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1.2- volte ↑**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mgBID, 8 giorni

10 mg, dose singola ↔

Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ↔

Silimarina 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola ↔

Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ↔

Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola ↔

Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↔

Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola ↔

Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 28% ↓

Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓* I dati riportati come modifica di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra la co-

somministrazione e la somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica %,rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola.

L’aumento è indicato come “↑” nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”

** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, latabella mostra il rapporto più significativo

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte algiorno

Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento oun aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a contemporaneamente a terapia conantagonisti della vitamina K (ad es., warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può provocare un aumentodei valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR International Normalized Ratio). L’interruzionedel trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. Inqueste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di uncontraccettivo orale causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e dinorgestrel, rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto inconsiderazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica inpazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva


(TOS) e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione èstata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioniclinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può aumentare a seguito del contemporaneo usodi acido fusidico, per via sistemica, con una statina. Il meccanismo di questa interazione (siafarmacodinamico che farmacocinetico o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi dirabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali), in pazienti che ricevono tale combinazione.Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essereinterrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L'entità delle interazioninella popolazione pediatrica non è nota.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Poiché il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto,il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamentodurante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedereparagrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina risulta essere in stato di gravidanza, il trattamentodeve essere immediatamente interrotto. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibilisull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli osull’uso di macchinari. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvstatina abbiaeffetti su tale capacità. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto che duranteil trattamento si possono verificare capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinicicontrollati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioniavverse

Tabella delle reazioni avverse

Sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e da un'ampia esperienza successiva alla commercializzazione, laseguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse riportate diseguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC), secondoMedDRA.

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1,000, <1/100); Raro (≥1/10,000, <1/1000); Molto raro (<1/10,000); Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).


Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e dall’esperienza successiva allaimmissione in commercio

Classificazione per

sistemi e organi (SOC),

secondo MedDRA

Comune Non comune Raro Molto raro Non noto

Patologie del sistema

emolinfopoietico

Trombocitopenia

Disturbi del sistema

immunitario

Reazioni di

ipersensibilità

incluso angioedema.

Patologie endocrine Diabete

mellito1

Disturbi psichiatrici Depressione


nervoso

Cefalea

Capogiri

Polineuropatia

Perdita di

memoria

Neuropatia

periferica

Disturbi del

sonno (compresi

insonnia e

incubi)

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

Tosse Dispnea

Patologie gastrointestinali Stipsi Nausea

Dolore

addominale

Pancreatite Diarrea

Patologie epatobiliari Aumento delle

transaminasi epatiche

Ittero Epatite

Patologie della cute e del

tessuto sottocutaneo

Prurito

Eruzione

cutanea

Orticaria

Sindrome di

Stevens Johnson


muscoloscheletrico e del

tessuto connettivo

Mialgia

Miopatia (compresa

miosite)

Rabdomiolisi

Sindrome simil-

lupoide

Lacerazione

muscolare

Artralgia

Miopatia

necrotizzante

immuno-

mediata

Patologie dei

tendini, a volte

complicate da

rottura

Patologie renali e urinarie Ematuria

Patologie dell'apparato

riproduttivo e della

mammella

Ginecomastia

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla

sede di somministrazione

Astenia Edema

1 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30kg/m2 ,

aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende adessere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più diorigine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di


proteine nelle urine, il passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato riscontrato in menodell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con i dosaggi da 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazientitrattati con 40 mg. Un aumento inferiore nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dosedi 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con ilproseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza successiva allaimmissione in commercio, non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renaleacuta o progressiva.Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostranoche il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi, ed inparticolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es.,mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nellamaggior parte dei casi, si è trattato di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK,superiori a 5 volte il Limite Normale Superiore (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedereparagrafo 4.4).Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto dipazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nellamaggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: - disfunzione sessuale - casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine

(vedere paragrafo 4.4)

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistonoprevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche), è più elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite normale superiore e sintomimuscolari dopo esercizio fisico o un aumento dell’attività fisica, sono stati osservati più frequentemente inuno studio clinico della durata di 52 settimane, condotto su bambini ed adolescenti, rispetto a quantoosservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è statosimile nei bambini e negli adolescenti, rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinaleè importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. Nel caso si verificasse una taleevenienza, si dovrà instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalitàepatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che modificano i lipidi; inibitori di HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A07


http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Meccanismo d’azione Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità diconversione da 3-idrossi- 3-metilglutaril coenzima-A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sitoprimario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, conconseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendodi conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Effetti farmacodinamici Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta ilcolesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo-VLDL, trigliceridi-VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di C-LDL/C-HDL,colesterolo totale/C-HDL, colesterolo non HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb)(variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)

Dose N C-LDL C- totale C-HDL TG C-nonHDL ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

L’effetto terapeutico viene ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massimaviene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e vienesuccessivamente mantenuta.

Efficacia e sicurezza clinica Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia,indifferentemente da etnia, sesso o età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti daipercolesterolemia familiare.

Dai dati raccolti negli studi di Fase III, rosuvastatina ha mostrato essere efficace nel trattamento dellamaggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di C-LDL pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European AtherosclerosisSociety (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicatiin tali linee guida.

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è statasomministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg, secondo un disegno di titolazione forzata delladose. Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare ilraggiungimento degli obiettivi fissati. Dopo aumento della dose fino a dosaggi giornalieri di 40 mg (12settimane di trattamento), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gliobiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (< 3 mmol/l).

In uno studio condotto in aperto, con titolazione forzata della dose, condotto su 42 pazienti affetti daipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina,alle dosi di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di C-LDL è stata pari al22%.


In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha mostrato avere un effettoadditivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi, quando utilizzata in combinazione con fenofibrato enell’aumentare i livelli di C-HDL, quando usato in combinazione con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con un rischio diFramingham < 10% in 10 anni), con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosisubclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima MediaThickness - CIMT)), sono stati randomizzati e trattati con 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o conplacebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196,-0,0093; p<0.0001]. Per rosuvastatina, la variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata con quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p <0.0001)),ottenuta con il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio dieventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è abasso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg .La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischiocardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER)”), è stato valutato l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventicardiovascolari aterosclerotici maggiori in 17.802 uomini (di età ≥ 50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni). Ipartecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg unavolta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p<0.001) nel gruppo trattato con rosuvastatina,rispetto al gruppo trattato con placebo.

In un’analisi “post-hoc” effettuata su un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio basale per ilrischio di Framingham > 20% (1558 soggetti), è stata osservata una significativa riduzione dell’“endpoint”combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028), nel gruppotrattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto del tasso di eventi per 1000 pazienti/anni è stato pari a 8,8. La mortalitàtotale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi “post-hoc” diun sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali), con un valore di rischio basale SCORE ≥ 5%(estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni), è stata osservata una riduzione significativadell’“endpoint” combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico(p=0,0003), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione delrischio assoluto del tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente/anni. La mortalità totale è risultatainvariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati conplacebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuniche hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina,0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e eruzione cutanea(0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenzasuperiore o uguale a quello con placebo sono stati: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6%con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), dolore dorsale (7,6% conrosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica In uno studio multicentrico, condotto in doppio-cieco, randomizzato, , controllato con placebo, della duratadi 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose dirosuvastatina, condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazientidi età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 annoprima), affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alladose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo, per un periodo di 12 settimane e successivamente sono stati tutti


trattati, quotidianamente, con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento per lo studio, circa il 30% deipazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientravarispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si è ridotto, rispettivamente, del 38,3%, 44,6% e 50,0%, con le dosi di rosuvastatina da 5,10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con titolazione della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo,per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato dicolesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di studio del trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indicedi massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) nonprevedeva il confronto degli eventi avversi rari del farmaco.

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico, condotto in aperto, della durata di due anni, di titolazionedella dose in funzione dell’obiettivo, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote dietà compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti ipazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64),la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg, una volta al giorno, e per i pazienti di etàcompresa tra 10 e 17 anni (n = 134), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta algiorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione percentuale media LS dal valore basale dicolesterolo LDL è stata di -43% (valore basale: 236 mg/dl, al mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di età, leriduzioni percentuali medie LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state di -43% (valore basale: 234mg/dl, al mese 24: 124 mg/dl), di -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl ), e di -35% (valorebasale: 241 mg/dl, al mese 24: 153 mg/dl), nei gruppi di età da 6 a <10, da <10 a <14 e da <14 a <18,rispettivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg, e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi,rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolototale (TC), colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL,trigliceridi/colesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno diquesti cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenutodurante i due anni.

Nessun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento(vedere paragrafo 4.4).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi conrosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemiafamiliare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventicardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dallasomministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

DistribuzioneRosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesidel colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L.Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.


Metabolismo: La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro suepatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromoP450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misuraminore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è il50% circa meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva.Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la partedi sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine.Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa 19 ore enon aumenta con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, lacaptazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore èimportante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

LinearitàL’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in maniera proporzionale con la dose. I parametrifarmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere.

Popolazioni speciali:

Età e sesso: non è stato rilevato alcun effetto clinicamente rilevante dato dall’età o dal sesso sullafarmacocinetica di rosuvastatina. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti conipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella dei volontari adulti. (vedere“Popolazione pediatrica” di seguito).

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e di Cmax

nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), se confrontati con i soggetti caucasici;i soggetti indiani-asiatici mostrano un aumento di circa 1.3 volte dei valori mediani di AUC media e di Cmax. .Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nellefarmacocinetiche tra i gruppi etnici caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza diuna patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche dirosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina<30 ml/min) si è riscontrato un aumento pari a 3 volte della concentrazione plasmatica del farmaco e di 9volte per quella del metabolita N-desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti sottoposti a emodialisi, leconcentrazioni plasmatiche di rosuvastatina allo stato stazionario erano circa il 50% maggiori rispetto aquelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, nonè stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti conpunteggio Child-Pugh uguale o inferiore a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 hannomostrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di almeno 2 volte, rispetto ai soggetti conpunteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superior a 9.

Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, inclusa larosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi geneticiSLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP), vi è il rischio di un aumento dell’esposizione a rosuvastatina.Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, sono associati ad una maggioreesposizione a rosuvastatina (AUC), se comparati con i genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC.Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti noti per essereportatori di tali polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di rosuvastatina più bassa.


Popolazione pediatrica: Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) condottisu pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni(per un totale di 214 pazienti), ha evidenziato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile oinferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile con riferimento aldosaggio e al tempo, durante un periodo superiore a due anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezzafarmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Tests specifici per gli effetti su ERG non sono stativalutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma evidenziate negli animali, a livelli diesposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, sono stateosservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica dirosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inaggiunta, ai dosaggi più alti, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicitàriproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo,osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livelloterapeutico di esposizione.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa lattosio monoidratocellulosa microcristallinacrospovidone tipo Asodio carbonato monoidratoSodio laurilsolfatomagnesio stearato.

Rivestimento della compressa [5mg] Opadry II 85F62533 GialloPolivinalcol parzialmente idrolizzatoTitanio diossido (E171)PolietilenglicoleTalcoFerro ossido giallo (E172)

Rivestimento della compressa [10mg, 20mg, 40mg] Polivinilalcol parzialmente idrolizzatoOpadry II 85F64743 RosaTitanio diossido (E171)PolietilenglicoleTalcoFerro ossido giallo (E172)Ferro ossido rosso (E172)Rosso Allura AC (E129)Indigotina (E132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.


6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo prodotto non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Naturea e contenuto del contenitore

Blister (Al/Al)

confezione: 28 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneNessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità allanormativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Konpharma s.r.l.Via Pietro Della Valle n. 1 00193 RomaItalia

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n 045246016 – 5 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/AlAIC n 045246028 – 10 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/AlAIC n 045246030 – 20 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/AlAIC n 045246042 – 40 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2018Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

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