+ REC. ALDOST. + CORTICALE SURRENALE CORTISOLO REC. UNICO METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST....
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+ REC. ALDOST.
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CORTICALESURRENALE
CORTISOLO
REC. UNICO
METABOLISMOS.N.C.EQUILIBRIO I-ESIST. CARDIO-VASC.EFF. ANTIINFIAMMATORIOEFF. IMMUNOSOPPRESSIVO
EFFETTIFISIOLOGICI
+
+
+
EFFETTI TERAPEUTICI
EFFETTI INDESIDERATI
SOMMINISTRAZIONETERAPEUTICA
GLUCOCORTICOIDIDI SINTESI
REC. UNICO
+
GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
EFFETTI FARMACOLOGICI
1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE
2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE
3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE
CELLULE BERSAGLIO AZIONI
MACROFAGI E MONOCITI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)
- STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI
CELLULE ENDOTELIALI - INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1 - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)
BASOFILI E MASTOCITI - INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA
FIBROBLASTI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE
LINFOCITI - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE
GRANULOCITI - INIBIZIONE PLA2
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI
MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE
- STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
Citoplasma
- Lipocortina- Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti
S
GR
S
GR
GRE GRE Gene
mRNA
PROTEINA
Nucleo
HSP70
HSP90S
GR
CBPS
S
GRHSP70
HSP90
CBP
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
Citoplasma
- Citochine- Proteine di adesione leucocitaria
S
GR
S
GR
GRE GRE Gene
mRNA
PROTEINA
Nucleo
HSP70
HSP90S
GR
CBPS
S
GRHSP70
HSP90
CBP
AP-1(NF-kB)
AP-1 (NF-kB)
X
GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA
Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA
- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)
- IN CORSO DI TERAPIA
IPERGLICEMIARITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINIPREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSADISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO
GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA
Glucocorticoidi ematici
IPOFISI
ACTH
S Cortisolo ematico
Θ
Nessun trattamento Terapia cronica con glucocorticoidi
ACTH
ΘIPOFISI
+
S
Sospensione brusca della terapia
Insufficienza surrenalica acuta
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA
- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)
- IN CORSO DI TERAPIA
IPERGLICEMIARITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINIPREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSADISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO
GLUCOCORTICOIDI
?
REC. ALDOSTERONE EFF. CATECOLAMINE
+ +
RITENZIONE Na+ e H2O VASOCOSTRIZIONE
IPERTENSIONE
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA
SPAZIOINTERSTIZIALE
LUMETUBULARE
H2OH2OH2O
Na+ Na+ Na+
K+K+
K+ K+
H+ H+
REC.ALDOSTERONE
CORTISOLO ALDOSTERONECORTISONE11- OH steroido deidrogenasi
NON SI LEGA ALREC. ALDOSTERONE
Ac. glicirrizico
-
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E
EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA
LINFOCITI
EOSINOFILI
MONOCITI
BASOFILI
POLIMORFONUCLEATI
GLOBULI ROSSI
RENE INTESTINO
GLUCOCORTICOIDI
AUMENTOESCREZIONE
DEL Ca2+
RIDUZIONEASSORBIMENTO
DEL Ca2+
RIDUZIONE CALCEMIA
AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI
AUMENTO PARATORMONE
OSTEOPOROSI
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO
Faccia a “luna piena”
Accumulo di grasso a livello addominale
Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso
Magrezza degli arti superiori e inferiori
RID. UPTAKE DEL GLUCOSIOAUM. CATABOLISMO PROTEICO
IPOKALIEMIA
MECC.DA
CHIARIRE
GLUCOCORTICOIDI
RID. DELLAMASSA
MUSCOLARE
MIOPATIA STEROIDEA
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO
ASTENIA
GLUCOCORTICOIDI
EFFETTIINDIRETTI
EFFETTI DIRETTI
IRREQUITEZZA EUFORIA
AUMENTO APPETITOPSICOSI
DEPRESSIONE
ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C.
MENO FREQUENTI
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC
PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI
TERAPIA SOSTITUTIVA
INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTAINSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA
TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA
MALATTIE REUMATICHEMALATTIE RENALIMALATTIE ALLERGICHEASMA BRONCHIALEMALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria)TRAPIANTI D’ORGANOMALATTIE CUTANEE
NEOPLASIE
LINFOMA DI HODGKINLEUCEMIA LINFATICA CRONICARIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE
ALTRO
TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI
RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
1) Si manifesta in malattie infiammatorie croniche
2) Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi
3) Raramente è assoluta, più spesso è relativa
4) Ha implicazioni cliniche
5) Meccanismi non ancora chiari
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA
Citoplasma
Antagonismo NF-kB e AP-1
S
GR
S
GR
GRE GRE Gene
mRNA
SINTESI PROTEICA
Nucleo
HSP70
HSP90S
GR
S
GRHSP70
HSP90
1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK)3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1
+/-
+/-
1
2
3
Cellule epiteliali intestinali difettose
JNK p38
AP-1 NFkB
?
GR
- -
- -
- -
Aumento TNF-alfa
Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn
Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16:1832-34 (modificata)
+
Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva
Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468