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& PREVENZIONE

GISCiG ruppo Italiano Screening del Cerv i c o c a rc i n o m a

IN D I C AT O R I E S TA N D A R DP E R L A VA L U TA Z I O N E

D I P R O C E S S O D E I P R O G R A M M ID I S C R E E N I N G D E L C A N C R O

D E L C O L L O D E L L’U T E R O

MANUALE OPERATIVO

Guglielmo Ronco, Marco Zappa, Carlo Naldoni, Anna Iossa, Franco Berrino, Emanuela Anghinoni,

Paolo Dalla Palma , Tiziano Maggino , Marcello Vettorazzi , Nereo Segnan

Supplemento al n. 4/1999

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GISCiGruppo Italiano Screening del Cervicocarcinoma

IN D I C AT O R I E S TA N D A R D P E R L A VA L U TA Z I O N E

D I P R O C E S S O D E I P R O G R A M M I D I S C R E E N I N G

D E L C A N C R O D E L C O L L O D E L L’U T E R O

MANUALE OPERATIVO

PR O C E S S I N D I C AT O R S A N D S TA N D A R D S

F O R T H E E VA L U AT I O N O F C E RV I C A L C A N C E R

S C R E E N I N G P R O G R A M M E S

THE MANUAL

Guglielmo Ronco1, Marco Zappa

2, Carlo Naldoni

3, Anna Iossa

2,

Franco Berrino4, Emanuela Anghinoni

5, Paolo Dalla Palma

6,

Tiziano Maggino7, Marcello Vettorazzi

8, Nereo Segnan

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Questo lavoro è stato sostenuto finanziariamente dalla Comunità Europea (Europe Against Cancer),contratto SOC 98 200263 05F02Q. Esso non sarebbe stato possibile senza le risorse messe a disposizione

dagli enti di affiliazione degli autori e dal CISO (Centro Interregionale Screening Oncologia). Si ringrazia Silvia Pilutti per il supporto tecnico.

1 Centro per l’Epidemiologia e la Prevenzione Oncologica (CPO) Piemonte, Torino2 Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica (CSPO), USL 10, Firenze3 Centro di Prevenzione Oncologica, Dipartimento di Prevenzione, AUSL, Ravenna4 Unità di Epidemiologia, Istituto Nazionale Tumori, Milano5 Servizio Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Carlo Poma, Mantova6 Servizio Anatomia Patologica, Ospedale Santa Chiara, Trento7 Istituto di Ginecologia, Università di Padova8 Servizio di Epidemiologia dei Tumori, Registro Tumori del Veneto, Padova

Introduzione

Sintesi degli indicatori

Copertura della popolazione

Tasso di identificazione o Detection Rate (DR)

Valore Predittivo Positivo (VPP)

Tasso di cancri di intervallo

Compliance alla colposcopia

Compliance al trattamento

Proporzione di donne con citologia negativaper SIL a sei mesi dal trattamento

Percentuale di isterectomie sulle lesioni individuate allo screening

Cancri invasivi in donne che hanno avuto un’indicazione alla colposcopia

Strumenti di lavoro: archivi e dati per lavalutazione dei programmidi screening

del cervicocarcinoma:

- organizzazione del flusso informativo

- creazione degli archivi necessari per la definizione degli indicatori

- problemi relativi all’individuazione dei casi di cancro invasivo

Bibliografia

INDICE

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Supplemento a Epid Prev 1999; 23 (80)

1. INTRODUZIONEIl presente manuale presenta una proposta diindicatori per la valutazione “di processo” deip rogrammi Italiani di screening per il cancrodel collo dell’utero. Esso si propone di re n d e repossibile la produzione di statistiche paragona-bili per i programmi aderenti, ricalcando l’espe-rienza positiva del “GISMA” per lo scre e n i n gmammografico. Esso costituisce anche la baseper la produzione di statistiche globali, finoranon disponibili, sulla situazione complessivadei programmi italiani.Un programma di screening del Cerv i c o c a rc i -noma può essere considerato efficace solo seraggiunge il suo scopo, cioè se ha un impattosull’incidenza di cancri invasivi e sulla mort a-lità per tale tumore. Tuttavia la valutazione deit rend temporali di incidenza e mortalità, oltre ap re s e n t a re possibili problemi di confondimen-to, richiede tempi relativamente lunghi pera p p re z z a re un chiaro effetto, specialmente supopolazioni di piccole dimensioni. Paionoinvece necessarie statistiche in grado di forn i reindicazioni relativamente precoci e consentire ,di conseguenza, aggiustamenti tempestivi, ovenecessari. L’ e fficacia e i costi di un programma di scre e-ning del Cerv i c o c a rcinoma, una volta fissati glii n t e rvalli tra test, dipendono principalmentedalla c o p e rt u r a(intesa come pro p o rzione didonne della popolazione-obiettivo che si sotto-pone al test di screening agli intervalli stabiliti),dalla v a l i d i t à e p redittività del pro g r a m m a ,d a l l ’a d e g u a t e z z ad e l l ’a p p rofondimento diagnosticoe del trattamento. La c o p e rt u r aindica in quale misura il test dis c reening è effettivamente svolto, agli interv a l l idovuti, dalla popolazione a cui il programma èrivolto. Una copertura adeguata è un ovviorequisito perché un programma di scre e n i n gabbia un impatto a livello di popolazione: anchecon un programma efficace e ben condotto, perogni altro aspetto i benefici saranno comunquef ruiti solo dalla parte di popolazione che eff e t t u ail test e l’effetto sarà tanto più diluito quanto piùpiccola è tale pro p o rzione. L’assenza di scre e-ning si è rivelata, in molte situazioni, la causa cuiera attribuibile gran parte dei tumori invasivi. Ogni programma di screening mira ad antici-p a re la diagnosi rispetto alla comparsa dei sin-

tomi ed a trattare i casi così individuati in unostadio più precoce della loro storia naturale.Condizioni indispensabili perché il pro g r a m-ma sia efficace sono che la diagnosi sia eff e t t i-vamente anticipata e che la terapia svolta infase precoce sia più efficace (e possibilmentemeno invasiva) di quella effettuata alla com-parsa dei sintomi. Potenzialmente entrambitali requisiti sono raggiungibili, in misura ele-vata, per lo screening del Cevicocarcinoma: èpossibile individuare la grande maggioranzadei casi destinati a diventare cancri invasiviquando sono presenti solo lesioni pre i n v a s i v ee distru g g e re le stesse con interventi pocoinvasivi e con un’elevata probabilità che ciòp revenga l’invasione.La capacità reale di anticipazione diagnosticaèquindi un elemento essenziale nel determ i n a rel ’ e fficacia sul campo di un programma di scre e-ning. L’entità dell’anticipazione diagnosticadipende dall’intervallo tra test e dalla sensibi-lità del test. A parità di intervallo (che per ilCe rv i c o c a rcinoma in Italia è fissato a 3 anni) l’e-lemento determinante è ovviamente la sensibi-lità. Peraltro in un programma di screening ilm a n t e n e re una s p e c i f i c i t àelevata è un elementoc ruciale: una bassa specificità ha come risultatoun elevato numero di donne sottoposte a col-poscopia e, potenzialmente, di trattamenti inu-tili, cioè alti costi umani ed economici. Da quanto illustrato sopra è immediato chel’adeguatezza reale degli a p p rofondimenti dia -gnostici e della terapiaè l’altro elemento ched e t e rmina l’efficacia sul campo di un pro g r a m-ma di screening. Innanzitutto è indispensabileche essi siano effettivamente svolti quandonecessario (la semplice anticipazione diagno-stica senza intervento non modificherà certo lastoria naturale del caso!) ed è necessario cheessi siano di qualità elevata. La carenza di fol-low-up e terapia adeguati si è pure dimostratauno dei più frequenti motivi di fallimento dip rogrammi di screening. D’altro canto esisteun concreto rischio di sovratrattamento, in par-t i c o l a re di interventi radicali non necessari, chedeve assolutamente essere evitato.I fattori appena discussi dipendono a loro voltada altri. Ad esempio il livello di copert u r adipende, oltre che dalla pratica spontanea, dal-l’adesione all’invito. Quest’ultima a sua volta


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dipende, insieme ad altro, dalla pro p o rzione diinviti recapitati, cioè dalla qualità delle liste diinvito. Il livello di anticipazione diagnosticaottenuto riflette la qualità della lettura, chepuò dipendere da caratteristiche strutturali odo rganizzative dei laboratori, quali ad esempiole loro dimensioni. Questo documento si riferisce soprattutto adindicatori relativi ai primi fattori descritti( c o p e rtura, validità e predittività del pro g r a m-ma, adeguatezza dell’approfondimento dia-gnostico e del trattamento), che riteniamoessenziali nel valutare la qualità del processo dis c reening. Tali indicatori sono di seguito defi-niti come “diretti” e misurano in generalee ffetti di popolazione del programma. Sono stati individuati anche indicatori, checonsiderano aspetti più strumentali oppurerequisiti di procedura o struttura, funzionali alraggiungimento degli obiettivi misurati dagliindicatori “diretti”. Più in generale, sono staticonsiderati anche aspetti di qualità che hannoun impatto sull’utenza (ad esempio tempi dirisposta accettabili o pro p o rzioni limitate ditest inadeguati, che implicano una ripetizio-ne). Tutti questi indicatori sono di seguitodefiniti come “indiretti” e ne è stato conside-rato solo un numero limitato.Non sono stati quindi inseriti nel pre s e n t edocumento alcuni indicatori che tengono inconsiderazione aspetti più strettamente gestio-nali. Ciò non esclude che essi possano esserep resi in considerazione in base ad esigenzelocali, oppure quando gli indicatori pro p o s t iabbiano evidenziato anomalie, al fine di indivi-d u a rne le cause. Infine il presente lavoro nonesclude l’adozione di set di indicatori “specia-lizzati”, ad esempio sulla qualità dell’ap-p rofondimento diagnostico e del trattamento,che considerino in dettaglio quegli aspetti pro-cedurali o strutturali che la determ i n a n o .Per ogni indicatore è stato preparato un bre v ecapitolo, con lo scopo di: 1. Forn i re definizioni rigorose al fine di ottene-re dati ripro d u c i b i l i .2. Indicare i dati necessari per la costru z i o n ed e l l ’ i n d i c a t o re e forn i re indicazioni su c o m eessi possono essere in pratica ottenuti, tenutoconto dei vari modelli org a n i z z a t i v i possibili edella realtà della situazione Italiana.

3. Indicare il significato e la rilevanza dell’indi-c a t o re ai fini della valutazione ed individuare ip roblemi interpretativi che possono insorg e re .4. Forn i re standard di riferimento.R i g u a rdo all’ultimo punto, ciò non è stato pos-sibile in molti casi. L’ a p p roccio che si sta ten-tando per queste situazioni è di costru i re i valo-ri di riferimento in modo empirico, a part i re daidati osservati. A tale scopo è stata avviata unaprima rilevazione, su parte degli indicatori pro-posti, riguardante i programmi organizzati attiviin Italia. Ciò consentirà anche di valutare la rile-vabilità pratica degli indicatori proposti. Difatto, un criterio di scelta è stato anche quello diritenerli in concreto calcolabili anche senzacompetenze specialistiche locali e senza richie-d e re sforzi non realisticamente proponibili. Lep a rti relative a “dati necessari e problemi prati-ci“ sono state svolte soprattutto a tale scopo. Larilevazione in corso permetterà anche di valuta-re la variabilità dei risultati tra programmi e sepossibile i suoi determinanti. Ciò potrà consi-g l i a re modifiche a quanto qui pro p o s t o .È stato inserito infine un capitolo sulle neces-sità informative, che sintetizza quanto espostonei singoli capitoli e fornisce uno stru m e n t oper pro g e t t a re sistemi informativi in grado dif o rn i re i dati necessari per la valutazione.A t t rezzarsi fin dall’inizio per tale scopo parefondamentale in questo momento di fort eespansione dei programmi organizzati in Italia.

2. SINTESI DEGLI INDICATO R IGli indicatori proposti vengono riassunti inTab. I (A, B e C) e Tab. II. Alla colonna“ I n d i c a t o re” viene data una descrizione sinte-tica, mentre alla colonna “Standard” vengonor i p o rtati gli standard già proposti dalle lineeguida della CEE [1], del Servizio SanitarioNazionale del Regno Unito [2], o della Co m-missione Oncologica Nazionale [3] oppure dalconsenso CNR-AIRC sugli screening in onco-logia [4]. Vengono anche riportati alcuni stan-d a rds proposti pre l i m i n a rmente dal GISCi.Per i motivi indicati nell’Introduzione tali valo-ri sono da considerare indicativi e soggetti asuccessive modifiche.Nei capitoli successivi per ogni indicatore“ d i retto” verrà fornita una descrizione det-t a g l i a t a .

Supplemento a Epid Prev 1999; 23 (80)Screening del cancro del collo dell’utero

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Indicatori “diretti”Sono stati considerati i tre aspetti che determ i-nano l’efficacia del programma in termini diriduzione dell’incidenza di tumori invasividella cervice e i suoi costi:a) la copertura, cioè la pro p o rzione di donneche ha eseguito il test in un certo interv a l l o ;b) la validità e la predittività del pro g r a m m a ;

c) l’adeguatezza della diagnosi di secondolivello e della terapia.

C o p e rtura ( Tab. I/A)È stata considerata solo la copertura a treanni, corrispondente all’intervallo racco-mandato. È stata inserita tra gli indicatori “diretti” l’ad e-sione all’invito, anche se essa, di fatto, è uno dei

I N D I C AT O R E STA N D A R D

3) DETECTION RATE (pro p o rzione di casi di lesione Da stabilire, per l’Italia, in base alla invasiva o preinvasiva individuati come risultato dello distribuzione empirica osservata, tenendos c reening tra le donne screenate confermati conto delle diff e renze geografiche di rischioi s t o l o g i c a m e n t e ) di Ca in assenza di screening ed in base a

considerazioni teoriche sul valore atteso datoil rischio suddetto.

Per Gli unici standard esistenti sono quelli CIN I NHSCSP [2], riguardano in realtà laCIN II-III distribuzione dei risultati citologici:Ca invasivo (moderato/grave 1.6% +-0.4; lieve/borderline:

5.5% ± 1.5) e sono ottenuti empiricamente. Non applicabili in Italia

4) VALORE PREDITTIVO POSITIVO Da stabilire dopo una ricognizione dellada calcolare vs. istologia tra le donne situazione italiana. rinviate in colposcopia

- per categoria diagnostica(ASCUS, LSIL, HSIL) e complessivamente (tutte le inviate in colposcopia)

- riferimento: NHSCSP [2]: 65-85% delle citologia moderate/istologia CIN I o più grave gravi con CIN II+; istologia CIN II o più grave CEE [1]: nessuno standard .

5) CASI INTERVALLO (incidenza di Ca invasivo CEE [1]: nessuno standard .e n t ro tre anni da una citologia negativa) OTTIMALE: <10% del tasso in assenza di

ogni attività di diagnosi precoce.


P roposta: 1) C O P E RTURA (% di donne della popolazione-obiettivo Donne 25-64 aa:

con almeno una diagnosi citologica negli ultimi tre anni) DESIDERABILE: >80%A C C E T TABILE: >65%

CEE [1]: 85% della popolazione obiettivo, NHSCSP [2]: >80% donne 25-64 aa

2) ADESIONE ALL’ INVITO Da determinarsi empiricamente. Valori diversi a seconda che siano invitate tutte le donne o solo quelle non “coperte” spontaneamente. Dovrebbe soprattutto e s s e re stabilita una pro p o rzione minima della copertura che derivi dagli inviti.

Tabella I/A. Indicatori “diretti”: copertura

Tabella I/B. Indicatori “diretti”: validità e predittività del pro g r a m m a


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d e t e rminanti della copertura, perché part i c o l a r-mente rilevante per i programmi org a n i z z a t i .

b) Validità e pre d i t t i v i t à( Tab. I/B)Come indicatori di anticipazione diagnostica sisono considerati il tasso di identificazione(detection rate) di lesioni preinvasive confer-mate istologicamente ed il tasso di cancri dii n t e rvallo. Il primo, in part i c o l a re, non era statoconsiderato in precedenti sistemi di indicatorip recoci dello screening cervicale, nonostante ladetection rate sia un indicatore consolidato perla valutazione dello screening mammografico.La sua concreta applicabilità e la possibilità dis t a b i l i re standard dovrà essere verificata.Il valore predittivo positivo dipende larg a m e n-te dalla specificità e fornisce una misura (lap robabilità di avere una diagnosi istologica-mente confermata di lesione preinvasiva tra

chi è inviata in colposcopia) più dire t t a m e n t ei n t e r p retabile e rilevante sia per le donne cheper la valutazione dei costi economici.

c) Diagnosi e trattamento adeguati( Tab. I/C)È stata innanzitutto considerata l’adesione allacolposcopia ed al trattamento, che rappre s e n t aun primo requisito indispensabile, mentre l’as-senza di recidive costituisce un’indicatore dellaqualità del trattamento. I cancri invasivi com-parsi in donne che hanno avuto un’indicazionealla colposcopia rappresentano una misurad i retta dei fallimenti dovuti a carenze della fasediagnostico-terapeutica: la loro, augurabile,rarità richiede di considerarli soprattutto comeeventi sentinella. Come indicatore di sovratrat-tamento si è considerata solo la frequenza dii s t e rectomie. Per quanto abbastanza gro s s o l a n oesso da un lato considera proprio l’aspetto che


6) COMPLIANCE ALLA COLPOSCOPIA CEE [1]: follow-up e trattamento attivati e n t ro tre mesi dal test anormale.

NHSCSP [2]: Citologia moderata/grave ≥ 90’% <4 settimane

Qualsiasi invio ≥ 90’% <8 settimane P ro p o s t a :Qualsiasi invio A C C E T TABILE: ≥ 80% DESIDERABILE: ≥ 90 % Invio per HSIL: A C C E T TABILE: ≥ 90% DESIDERABILE: ≥ 95% In ogni caso entro 4 mesi

7) COMPLIANCE AL TRAT TAMENTO DI P ro p o s t a :LESIONI PREINVA S I V E ≥ 90%

8) % CON CITOLOGIA NEGAT I VA PER SIL P ro p o s t a :A 6 MESI DAL TRAT TA M E N T O ≥ 90%

coincidente con lo standard NHSCSP [2]

9) % ISTERECTOMIE SUI CASI INDIVIDUATI Evento sentinella per tutti i casi senza Ca invasivoDALLO SCREENING ( v a l u t a re appro p r i a t e z z a ) .Per istologia CIN I P ro p o s t a :CIN II-III A C C E T TABILE: <2% dei casi CIN II-IIICa invasivo Praticamente nessun caso con istologia CIN I

10) INCIDENZA CA INVASIVO IN DONNE CHE EVENTO SENTINELLAHANNO AVUTO UN’INDICAZIONE ALLA COLPOSCOPIA (include le donne che non hanno fatto P ro p o s t a :la colposcopia nonostante l’indicazione, quelle trattate, DESIDERABILE: praticamente nulla. quelle in follow-up diagnostico o dopo terapia, da A C C E T TABILE: non più di 3 casi ogni 100000considerarsi separatamente) donne screenate

Tabella I/C. Indicatori “diretti”: diagnosi e trattamenti adeguati

ha un impatto più forte sulla qualità della vita ed a l l ’ a l t ro permette di avere prime indicazionicon dati ottenibili abbastanza facilmente, senzar i c h i e d e re interventi dettagliati di auditing del-l ’ a p p ropriatezza di ogni trattamento (che sonocomunque augurabili).

Indicatori “indiretti”Vengono riportati alla Tabella II solo pochiindicatori ritenuti più essenziali, che possonoe s s e re ampliati sulla base di esigenze locali.

3. COPERT U R AD E L L AP O P O L A Z I O N E

D e f i n i z i o n ePer c o p e rt u r asi intende la pro p o rzione di donneche hanno avuto almeno un test in un lasso ditempo corrispondente all’intervallo di scre e n i n gstabilito. Poiché l’intervallo standard tra due testraccomandato in Italia è di 3 anni [3,4], la coper-

tura è definita come la pro p o rzione di donne chehanno avuto almeno un test negli ultimi 3 anni.Tecnicamente la copertura è una misura di“ p revalenza”, quindi si riferisce idealmente aun istante temporale. Si può quindi, ad esem-pio, misurare la copertura al 1/1/1997. In talcaso essa sarà data dalla seguente frazione:- N u m e r a t o re :donne appartenenti alla popola-zione-obiettivo l’1/1/97 e che hanno avuto untest nei 3 anni pre c e d e n t i .- D e n o m i n a t o re: donne appartenenti alla popo-lazione-obiettivo l’1/1/97.In pratica ciò che interessa è la copert u r a“media” nel corso di un periodo. Se la coper-tura è stabile quella media e quella “istanta-nea” tendono a coincidere. La copertura può anche essere stimata come:- N u m e r a t o re :donne appartenenti alla popolazione-obiettivo nel periodo triennale esaminato chehanno fatto un test nel periodo stesso.

Tabella II. Indicatori “indire t t i ”

I N D I C AT O R E S TA N D A R D

11) % DONNE NON ADERENTI P ro p o s t a :A L L’INDICAZIONE DI RIPETERE < 5% di quelle con almeno un testIL PAP-TEST (rispetto al totale di donne con almeno un test).

12) % CITOLOGIE INADEGUAT E P ro p o s t a :DESIDERABILE: < 5% A C C E T TABILE: < 7%

CEE [1] < 5%; NHSCSP [2]: 7% +- 2

13) INTERVALLO TEST- R E F E RT O P ro p o s t a :>80% entro 4 settimane 100% entro 6 settimane

coincidente con lo standard NHSCSP [2]; CEE [1]: entro 3 settimane

14) NUMERO TEST LETTI PER ANNO L A B O R ATORIO CEE [1] e NHSCSP [2]: > 15000 Comm. Oncol. [3,4]: > 25000 con eventuale aggregazione laboratori CNR [4]: > 25000

LETTORE: NHSCSP [2]: > 3000 (non a tempo pieno) 7500 (massimo se a tempo pieno) CNR e Comm.Oncol. [3,4]: >7000 (screening primario)

15) NUMERO DONNE VISTE P roposta: PER COLPOSCOPISTA >100 nuovi casi

coincidente con lo standard NHSCSP [2]

Screening del cancro del collo dell’utero

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- D e n o m i n a t o re :popolazione al punto centraledel periodo. Questa formula (che è quella proposta dallelinee-guida CEE [1]) è plausibilmente di piùfacile calcolo ed approssima la copertura mediadel periodo, a condizione che sia la copert u r astessa sia la popolazione (e la sua composizioneper età) risultino stabili. La copertura deve esserestabile anche rispetto al periodo precedente. Incaso contrario la stima può non essere corretta perle fasce di età “marginali” (25-28 e 61-64 anni).La copertura deve essere distinta dalla “com-pliance” all’invito, cioè dalla pro p o rzione didonne invitate che accetta di eseguire il test.Nel calcolo della copertura devono essere con-siderati sia i test eseguiti all’interno del pro-gramma che quelli “spontanei”.

Dati necessari, problemi pratici e metodi dis t i m aLa copertura può essere misurata dire t t a m e n-te. In tal caso i dati necessari sono:i) la lista della popolazione-obiettivo;i i) l’elenco completo e nominativo dei testeseguiti nel periodo triennale considerato.Tale elenco deve includere sia i test ese-guiti all’interno del programma che quelli“ s p o n t a n e i ” .La lista (i) è in generale disponibile in pro-grammi organizzati, in quanto necessaria per lagestione del programma (invio degli inviti). Nella situazione italiana disporre della lista (ii)può essere problematico. Per essere pratica-mente gestibile essa deve essere disponibilesu supporto magnetico. Inoltre i dati anagraficidevono essere di qualità elevata (in caso con-trario si sottostima la copertura). In generale i programmi di screening org a n i z-zato registrano su supporto magnetico i testche vengono eseguiti al loro interno. Ciò ècomunque fortemente raccomandato.Per ciò che riguarda i test “spontanei”, unal o ro lista su supporto magnetico è in praticaottenibile se tutti o quasi gli strisci citologicieseguiti all’interno del bacino di utenza sonoi n t e r p retati in uno o pochi centri di lettura equesti ultimi sono computerizzati. In Italia, specialmente in grandi aree urbane,accade spesso che gli strisci siano letti in molticentri diversi, di dimensioni molto variabili eche in molti centri i re f e rti non siano re g i s t r a t i

su supporto magnetico. Ciò rende la costru z i o-ne della lista (ii) praticamente non fattibile.In tali situazioni è comunque possibile forn i reuna stima campionaria della copertura, ove esi-stano dati sulla compliance all’invito.A tale scopo è necessario estrarre un campionecasuale di non compliers all’invito e ottenereper tale campione (di solito mediante interv i-sta) la pro p o rzione di donne che hanno esegui-to almeno un Pap-test spontaneo nei tre annip recedenti [5].La copertura complessiva si stima comea + ( 1 -a ) b, dove:a = compliance all’invito;b= pro p o rzione di non-compliers nel campio-

ne che ha avuto almeno un test nei treanni prima dell’interv i s t a .

Il contributo dello screening organizzato puòe s s e re calcolato come a (1-c), dovec= p ro p o rzione di compliers che ha avuto alme-

no un test nei tre anni prima dell’invito.Va ribadito che si tratta di stime campionariee non di misure dirette. Gli intervalli di confi-denza si possono ottenere considerando chela pro p o rzione ( a ) è priva di erro re campiona-rio. Di conseguenza si possono calcolare ilimiti inferiore e superiore di (b) e inserirlinella formula (idem per c).P e rché la stima sia adeguata è necessario chela compliance sia stabile nel tempo.P a rt i c o l a re attenzione deve essere posta nel-l ’ o t t e n e re dalle interviste dati di buona qualità( u s a re questionari standardizzati e validati ei n t e rvistatori addestrati).Anche in aree dove una misura diretta è ritenutapossibile può essere utile eff e t t u a re rilevazionicampionarie mediante intervista a donne appa-rentemente non “coperte”, per verificare lacompletezza della re g i s t r a z i o n e .L’incompletezza della registrazione (dovuta apiccole quantità di strisci letti fuori del bacino diutenza o in laboratori privati, oppure ad errori diidentificazione) porta a sottostimare la copert u r a .Nel denominatore devono essere incluse tuttele donne appartenenti alla popolazione-obiet-tivo definita, quindi, ad esempio, anche ledonne residenti ma non presenti, quelle conindirizzo errato, ecc.

Problemi relativi ai programmi in fase di avvioNei programmi che non hanno ancora term i n a t o

di invitare almeno una volta tutta la popolazione-obiettivo (la maggior parte di quelli attualmenteattivi in Italia) la copertura dipende larg a m e n t edallo stato di attivazione del pro g r a m m a .Se tutte le donne vengono invitate, indipendentementedalla precedente esperienza di Pap-test, la copert u r adella popolazione già invitata è un indicatoredei risultati ottenuti fino a quel momento.Essa, inoltre rappresenta una ragionevole estra-polazione di quella che sarà la copertura al ter-mine degli inviti, a condizione che si possaa s s u m e re che la popolazione invitata sia rap-p resentativa di tutta la popolazione-obiettivo.Ciò è plausibile se la prima può essere conside-rata un campione sostanzialmente casuale dellaseconda, ma può non esserlo se, ad esempio,vengono invitate in tempi successivi donnecon caratteristiche diverse. P a re opportuno considerare entrambi gli indi-catori (copertura dell’intera popolazione edelle sole invitate) per capire come stannoandando le cose.Se vengono invitate solo le donne non “copert e ”s p o n t a n e a m e n t e, la copertura delle invitate coin-cide con la compliance. La copertura “a re g i-me” può essere estrapolata usando la form u l aindicata sopra ( a + ( 1 - a ) b ). In questo caso tutta-via ( b )deve essere la copertura spontanea del-l’intera popolazione.È necessario poter assumere che la compliance

o s s e rvata nelle donne già invitate sia uguale aquella che si avrà nelle donne invitate successi-vamente. Ciò può non essere vero per tutta lapopolazione se il programma viene attivato intempi successivi per aree diverse dello stessop ro g r a m m a .Se si usa questo approccio di invito la copert u-ra spontanea è di solito nota (altrimenti non sid i s p o rrebbe della lista delle donne da noni n v i t a re ) .

Significato e rilevanzaUna buona copertura della popolazione è unrequisito fondamentale perché un pro g r a m m adi screening del Cerv i c o c a rcinoma sia in gradodi modificare l’incidenza di questi tumori nellapopolazione: ovviamente lo screening non hae ffetto su chi non vi si sottopone.Questo è part i c o l a rmente rilevante per los c reening del Cerv i c o c a rcinoma perché la pro-tezione individuale che esso conferisce è ele-vata anche ad intervalli relativamente lunghi.La Tabella III mostra la riduzione di inciden-za cumulativa attesa in una popolazione, perdiversi intervalli tra test e diverse copert u re .Essa si basa sulla protezione individuale (ridu-zione dell’incidenza cumulativa di Ca invasi-vo) per diversi intervalli tra Pap-test (primacolonna), stimata dallo IARC Working Gro u p[6]. Le colonne successive calcolano la

Tabella III. Riduzione dell’incidenza cumulativa di Ca invasivo del collo dell’utero nella popolazione secondo la fre q u e n z adi screening e la copertura della popolazione

Riduzione %

I n t e rvallo tra Nelle esaminate * Nella popolazione peresami screening P e rcentuale esaminate

( a n n i )

% N u m e ro esami 9 0 % 8 0 % 6 0 % 4 0 %

1 9 3 . 5 3 0 8 4 . 2 7 4 . 8 5 6 . 1 3 7 . 42 9 2 . 5 1 5 8 3 . 3 7 4 . 0 5 5 . 5 3 7 . 03 9 0 . 8 1 0 8 1 . 7 7 2 . 6 5 4 . 5 3 6 . 35 8 3 . 6 6 7 5 . 2 6 6 . 9 5 0 . 2 3 3 . 41 0 6 4 . 1 3 5 7 . 7 5 1 . 3 3 8 . 5 2 5 . 6

* da IARC working group [6]. Si tratta di una meta-analisi di studi condotti a cavallo degli anni ’70-’80 in vari paesi europei en o rdamericani. La stima si riferisce alla riduzione dell’incidenza cumulativa di carcinomi squamosi della cervice tra 35 e 64 anniin donne che iniziano e finiscono lo screening a tale età ed hanno fatto almeno un Pap-test pre c e d e n t e .


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r i d u z i one di incidenza cumulativa a livello dipopolazione, moltiplicando la protezione indi-viduale per la pro p o rzione di popolazione chee ffettivamente esegue il test. È evidente chel ’ e ffetto dell’aumento di copertura è moltom a g g i o re di quello della riduzione dell’inter-vallo tra test.È da notare che la copertura, e non la com-pliance all’invito, è il reale determinante del-l ’ e fficacia di un programma di scre e n i n g .

S t a n d a r dOvviamente lo screening è tanto più eff i c a c equanto più la copertura è elevata, a parità dia l t re caratteristiche: in linea di principio l’o-biettivo è il 100%.Lo standard della Comunità Europea [1] èalmeno l’85% e quello del programma nazio-nale inglese [2] più dell’80%. Tale obiettivo èstato effettivamente raggiunto nel RegnoUnito. In Italia copert u re superiori al 65% sono dac o n s i d e r a re accettabili, avendo uno standarddesiderabile di almeno l’80%.Deve essere tenuto presente che, in tutti i pro-grammi organizzati, nelle grandi aree urbane sio s s e rvano livelli di copertura inferiori a quellidelle aree ru r a l i .

4. TASSO DI IDENTIFICAZIONE ODETECTION RATE (DR)

D e f i n i z i o n ePer tasso di identificazione, o Detection Rate, siintende la pro p o rzione di casi “scre e n - d e t e c-ted” sul totale delle donne sottoposte allos c reening. Per casi “screen detected” si intendono quellidi lesione invasiva o preinvasiva, c o n f e rm a t ii s t o l o g i c a m e n t e, che sono identificati come risul-tato dello scre e n i n g .La DR deve essere calcolata separatamenteper CIN I e CIN II-III. Lo screening per ilc a n c ro del collo dell’utero tende a individua-re lesioni preinvasive, tuttavia anche la DRdi tumori invasivi rappresenta un parametrodi interesse nella valutazione di pro g r a m m idi screening. Essi devono comunque essereconsiderati distintamente dalle lesioni pre i n-v a s i v e .La DR va calcolata separatamente per l’atti-

vità spontanea e per quella organizzata ed,e n t ro quest’ultima, tra le donne al primoround e quelle ai round successivi.Si ritiene anche opportuno standard i z z a re peretà (standardizzazione diretta usando comepopolazione di riferimento quella euro p e at roncata 25-64 anni).

Definizioni operativeRound di scre e n i n gPer round di screening si intende l’insiemedelle pro c e d u re (Pap-test e colposcopie) cheiniziano con un primo esame citologico e ter-minano con l’indicazione a ripetere la citologiaalla scadenza standard di 3 anni. Un ro u n dincluderà un solo Pap-test nella maggior part edei casi. Tuttavia, quando, ad esempio, vieneindicata la ripetizione del test ad intervallo rav-vicinato, allora questi test successivi vannoconsiderati come appartenenti allo stessoround del primo. Nel caso venga indicata unacolposcopia questa fa parte del round cuia p p a rtiene il test che l’ha indicata, come puretutti gli ulteriori esami di follow-up. Il round siintende terminato quando una donna haun’indicazione a eseguire un citologico dopot re anni. Il primo round corrisponde al primoinvito, indipendentemente dalla pre c e d e n t epratica di scre e n i n g .

Attività org a n i z z a t aSi intendono far parte dell’attività organizzata iPap-test svolti in seguito ad invito e tutti i testdiagnostici fatti in base alle prescrizioni deriva-te da tali test. Le unità statistiche sono donne-ro u n d .N u m e r a t o re :i n c l u d e re tutti i casi con istologiaalmeno CIN I individuati entro un anno da unesame citologico di primo livello che abbia cau-sato l’invio in colposcopia. Tale intervallo èrelativamente arbitrario, ma pare indispensabi-le forn i re definizioni operative riproducibili. Iln u m e r a t o re comprende i casi individuati inseguito a citologici eseguiti come ripetizionedopo inadeguato o ad intervallo ravvicinato, seda tali secondi test citologici è risultata un’indi-cazione alla colposcopia.U t i l i z z a re una sola diagnosi istologica perround. In caso di più esami istologici eseguitidalla stessa donna, considerare la diagnosi piùgrave tra i test eseguiti entro un anno dal cito-

logico “indice” oppure dalla prima ripetizionedello stesso. Gli esami istologici eseguiti incorso di follow-up oltre tale termine non devo-no essere presi in considerazione.In numeratore comprende diagnosi form u l a t enel corso di colposcopie eseguite al di fuori delp rogramma organizzato se la loro pre s c r i z i o n eoriginava da un test eseguito nel pro g r a m m ao rganizzato. Altrimenti esse sono da attribuireall’attività spontanea.D e n o m i n a t o re :la somma delle donne sottopo-ste a screening. Includere le donne una solavolta per round.

Attività spontaneaN u m e r a t o re :i n c l u d e re tutti i casi con istologiaalmeno CIN I individuati entro un anno da uncitologico di primo livello che abbia causatol’invio in colposcopia. In caso di più esami istologici eseguiti dallastessa donna, considerare la diagnosi più gravetra i test eseguiti entro un anno dal citologico“indice”. Gli esami istologici eseguiti in corsodi follow-up colposcopico oltre tale term i n enon devono essere presi in considerazione.D e n o m i n a t o re :la somma delle donne sottopo-ste a screening. Includere le donne non più diuna volta in tre anni anche se hanno fatto piùP a p - t e s t .

Dati necessari, problemi pratici e metodi dis t i m aSi possono distinguere due tipologie di pro-grammi: quelli in cui l’iniziativa del test èp resa dal programma stesso (Modello 1, adesempio Torino ed alcuni programmi dellaRegione Emilia-Romagna) e quelli in cui ilp rogramma si limita a sollecitare le donne chenon hanno fatto un test di propria iniziativae n t ro tre anni (Modello 2, ad esempio Fire n z ee altre realtà toscane).Nei programmi che seguono il modello 1 hasenso distinguere tra attività spontanea e org a-nizzata, mentre per il modello 2 ciò non parepossibile. M o d e l l o 1Per l’attività org a n i z z a t a il denominatore(donne sottoposte a screening) è di solito sem-p re disponibile. Deve essere possibile collega-re tutti i test eseguiti da una donna nello stessoround.

Il calcolo del numeratore implica: a) di conoscere tutti i casi inviati in colposcopiadal programma di scre e n i n g ;b )di conoscere per ognuno di loro se sonostati eseguiti esami istologici e il loro risultato.In ogni caso è largamente consigliabile re g i-s t r a re la raccomandazione derivante dal citolo-gico. Ove ciò non sia avvenuto, essa può avolte essere ricostruita a posteriori a part i redalla diagnosi citologica, a condizione che esi-sta un protocollo sufficientemente rigido.Nel caso in cui nell’area di screening esista unsolo laboratorio centralizzato, dove viene eff e t-tuata sia la lettura dell’esame citologico, chequella dell’esame istologico, ed entrambi sonoregistrati su supporto magnetico, l’ottenimen-to dei dati è molto semplificato. È, in ognicaso, necessario poter accoppiare i dati citologi-ci e istologici relativi alla stessa persona\ro u n d( p roblemi possono sorg e re in caso di errori diregistrazione dei dati anagrafici). Va comunque ricordato che la DR è una misu-ra “di popolazione” e deve essere, quindi,valutato se effettivamente gli esami istologicirilevanti sono tutti eseguiti entro il laboratoriocentralizzato. Altrimenti è possibile utilizzareuna delle seguenti altern a t i v e :a) basarsi su dati raccolti in colposcopia (se esi-stono colposcopie di riferimento, se sono com-puterizzate e la compliance alla colposcopia èbuona). In tal caso è possibile cre a re un re g i-s t ro istologico dei “casi” del programma, in cuivengono periodicamente registrate tutte leistologie relative alle biopsie effettuate in corsodi colposcopia e quelle relative a eventualipezzi operatori (L-Loop, conizzazioni, istere c-tomie). È opportuno raccogliere dati sulle col-poscopie eseguite fuori del programma org a-nizzato, ma originate da raccomandazioni fattenel programma stesso, ottenendo l’esito deglieventuali esami istologici.b) Si possono re g i s t r a re, a livello di popolazione,i re f e rti di istologie cervicali CIN I+ dalleAnatomie Patologiche e incrociarli con i datidello screening. Ciò richiede comunque che siastata registrata l’indicazione alla colposcopia. Vatuttavia tenuto presente che la re g i s t r a z i o n edelle colposcopie è utile per il calcolo di altriindicatori (vedi oltre) e quindi è molto racco-mandata.


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La DR per l’attività spontaneaè in pratica cal-colabile solo se viene comunque registrata, sus u p p o rto magnetico, tutta l’attività citologica.Ciò consente di calcolare sia il denominatore(è comunque necessario poter collegare i testeseguiti dalla stessa donna) sia il numeratore(in quanto si possono individuare gli istologici“ p e rt i n e n t i ” ) .In caso contrario la DR relativa all’attivitàspontanea non è ottenibile ro u t i n a r i a m e n t e .Essa si può calcolare raccogliendo tutti i casi dipopolazione dalle Anatomie Patologiche per iln u m e r a t o re e stimando il denominatore inmodo campionario (vedi “Copertura”). Difatto, in tale modo non si escludono i casi dia-gnosticati in corso di follow-up.M o d e l l o 2U t i l i z z a re per tutti le definizioni fornite perl’attività spontanea. La stima delle DR implicala registrazione su supporto magnetico di tutti icitologici di popolazione, cosa di solito disponi-bile in questi casi.

Significato, rilevanza, problemi di interpre -t a z i o n eLa DR dipende dalla frequenza delle lesioninella popolazione screenata, dagli intervalli fratest, e dalla sensibilità del test. Nel presente contesto interessa come indica-t o re di sensibilità. Ovviamente è di intere s s ea v e re indicatori separati per la sensibilità allelesioni di alto o basso grado.O c c o rre tenere presenti e contro l l a re, perquanto possibile, i motivi che possono deter-m i n a re variazioni della frequenza delle lesioni:a) Prevalenza vs. incidenza:notoriamente la DRin donne mai precedentemente sottoposte as c reening tende ad essere maggiore che ai pas-saggi successivi. La distinzione tra primoround e round successivi nei programmi org a-n i zzati è finalizzata ad appro s s i m a re tale eff e t t o ,anche se dipende dalla pratica precedente dellea d e renti al primo round. La fattibilità di calcola-re un tasso di identificazione per primo teste ffettivo e test successivi è da verificare. In suaassenza i confronti tra detection rate relative alprimo round possono essere poco significativi,dipendendo largamente dai meccanismi diselezione della popolazione considerata r i s p e t t oalla precedente esperienza di screening.

b) Frequenza del test:se la frequenza aumenta laDR ad ogni test diminuisce. Ciò è contro l l a t oriunendo tutti i test fatti entro 3 anni. Tu t t a v i atest non censiti che hanno portato all’identifi-cazione di lesioni (pure non ceniste) diminui-scono la DR osservata. Ciò è part i c o l a rm e n t erilevante per la DR da attività organizzata conil “modello 1”.c) Variazioni geografichedi frequenza dellamalattia. In linea di principio la detection rated o v rebbe essere riportata al rischio di tumorein assenza di screening. D’altronde non esisto-no in pratica in Italia popolazioni in cui nonesiste attività di screening, se non andandomolto indietro nel tempo (scarsità di dati diincidenza e problemi di trend secolari).d) Composizione per etàdella popolazione scre e-nata: il rischio di lesioni preinvasive varia noto-riamente con l’età (in modo diverso per lesionidi alto e basso grado). Per tale motivo si è pro-posta una standard i z z a z i o n e .e) Fenomeni di selezione:la popolazione scre e n a t apuò essere più o meno selezionata, rispetto allapopolazione-obiettivo, in base al rischio. Vaanche tenuto presente che, con le definizionidate sopra, i test eseguiti per iniziativa delladonna fuori dell’intervallo standard sono esclusidella DR per l’attività “organizzata” ma non daquella per l’attività “spontanea” (cosa ritenutanon fattibile). f) Criteri di interpretazione dell’esame istologico:e s i-stono diversi studi (non italiani) che documen-tano una riproducibilità della lettura istologicadelle biopsie cervicali lontana dalla perf e z i o n e ;essa è tuttavia largamente superiore a quellarilevata per la citologia.g) Completezza della rilevazione:se incompletap o rta a una sottostima della DR.Ovviamente una scarsa sensibilità riduce la possi-bilità di anticipazione diagnostica e quindi la pos-sibilità di eseguire trattamenti in fase pre c o c e .Devono quindi essere prese misure per migliora-re la qualità dell’interpretazione citologica.

S t a n d a r dGli unici standard esistenti sono quelliNHSCSP [2], riguardano in realtà i risultaticitologici (moderato/grave: 1.6% ± 0.4;l i e v e / b o rderline: 5.5% ± 1.5) e sono ottenutiempiricamente partendo dalla distribuzionedelle diagnosi tra laboratori.

Non è attualmente possibile forn i re stan-d a rd per la situazione italiana in base a con-siderazioni “a priori”. Ci si deve basare suconsiderazioni empiriche. È quindi oppor-tuno cominciare a rilevare i dati dai pro-grammi esistenti e paragonarli, tentando dii n t e r p re t a re le eventuali diff e renze di DRcome dovute a diff e renze di sensibilitào p p u re a diff e renze di frequenza di malattia(vedi “Significato, rilevanza e pro b l e m ii n t e r p re t a t i v i ” ) .

5. VALORE PREDITTIVO POSITIVO( V P P )

D e f i n i z i o n eIl V P Pè dato dalla pro p o rzione di casi con con-f e rma istologica di CIN I e CIN II+ tra quelliclassificati come “positivi” al Pap-test. I primi si identificano con i “veri positivi” e isecondi sono dati dalla somma dei veri positivicon i falsi positivi, intendendo con questi ulti-mi i casi positivi al test ma negativi agli accert a-menti diagnostici di secondo livello. Si definiscono “positivi” i Pap-test che dannoindicazione per una colposcopia. Tra questisono operativamente utilizzabili per il calcolosolo quelli per i quali una colposcopia è statae ffettivamente eseguita.Il VPP si può quindi calcolare con la seguentef o rm u l a :

VPP =VERI POSITIVI_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

DONNE CHE HANNO ESEGUITO UNA COLPOSCOPIA

Per le ragioni esposte successivamente si pro-pone di utilizzare due diversi criteri per la defi-nizione di veri positivi: uno che considera tali i

casi con diagnosi istologica almeno di CIN I el ’ a l t ro che considera tali i casi con diagnosi isto-logica almeno di CIN II. Il VPP può essere calcolato per ogni singolaclasse della citologia iniziale. Di conseguenzadovrà essere calcolato un valore di VPP perogni entrata della Tabella IV.Ovviamente la Tabella IV non va compilataper le categorie citologiche che non sono invia-te in colposcopia.Il Pap-test da considerare per il calcolo delVPP sarà il primo esame in seguito al quale ladonna è stata invitata ad eff e t t u a re la colposco-pia, anche nel caso che, come in alcuni centri,venga effettuato un ulteriore prelievo citologi-co subito prima della colposcopia.In ogni caso nel calcolo del VPP non devonoe s s e re considerati i Pap-test eseguiti in secon-do livello o per follow-up diagnostico/postt e r a p e u t i c o .Nel caso di più esami istologici la scelta ricadràsu quello con diagnosi più grave eff e t t u a t oe n t ro un anno dal citologico di riferimento.Le donne che non hanno eseguito una colpo-scopia raccomandata vanno escluse dal calcolo.In pratica sono da includere solo quelle di cui sisa con certezza che una colposcopia è stata fatta,si ha notizia se nel corso della stessa è stata ese-guita o meno una biopsia e, in caso positivo,qual è il risultato. Le donne che hanno eseguitouna colposcopia vanno incluse al denominatoreanche se non è stata fatta una biopsia.P a re opportuno calcolare separatamente ilVPP degli esami screening ed extra scre e n i n g ,almeno per i centri dove tale distinzione appa-re realizzabile in modo affidabile (vedi“Detection Rate”).Nel caso di centri che usufruiscono di più labora-

Tabella IV. Valori predittivi positivi da calcolare

C u t - o ff istologico

Categoria citologica CIN I CIN II+

- ASCUS- LSIL- HSIL- K SQUAMOSO- ADENOCARCINOMA

Deve essere calcolato un VPP per ogni entrata della tabella


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tori di lettura citologica si raccomanda di pro d u r-re, oltre ad una stima del VPP complessiva diP rogramma, anche stime separate per ogni labo-r a t o r i o .

Dati necessari, problemi pratici e metodi dis t i m aIn pratica è necessario disporre della lista di:- tutti i citologici che hanno implicato l’invio incolposcopia, suddivisi per diagnosi citologica;- le diagnosi istologiche corr i s p o n d e n t i .Tali dati sono necessari anche per il calcolodella DR, cui si rimanda. Va comunque ricordato che è necessario esclu-d e re le donne che non hanno eseguito unacolposcopia. Questo rende molto opportuna laregistrazione delle colposcopie stesse.È in ogni caso da ricord a re che ci si può basaresu dati “entro laboratorio” solo nel caso che lalettura di citologici ed istologici sia centralizzata.

Significato e rilevanzaIl VPP è strettamente correlato alla sensibilitàe soprattutto alla specificità del test.È chiaro che le donne che sono inviate in col-poscopia ottengono un vantaggio, in termini dip revenzione del Cerv i c o c a rcinoma, solo seviene individuata una lesione preinvasiva. In proposito va ricordato che le lesioni di altogrado sono abitualmente sottoposte a tratta-mento; anche le donne con diagnosi istologica-mente confermata di CIN I vengono comun-que di solito sottoposte a regimi di follow-updiversi dal semplice ricontrollo citologico a treanni. Si può quindi assumere che l’esecuzionedella colposcopia sia stata, nel loro caso, funzio-nale. Ciò giustifica l’adozione di due definizio-ni di “positivo” istologico, una includente lesole lesioni di alto grado e l’altra anche quelledi basso grado.I “falsi positivi” citologici implicano costi siaeconomici che umani (es. ansia) senza corr i-spondenti benefici e devono quindi esserelimitati per quanto possibile.Il VPP è influenzato anche dalla pre v a l e n z adelle lesioni nella popolazione oggetto dellos c reening; infatti, a parità di sensibilità e speci-ficità del test, il VPP sarà più alto nelle popola-zioni in cui la frequenza di lesioni risulta piùalta. Vanno quindi presi in esame i motivi chepossono causare variazioni di tale frequenza. Si

veda in proposito “Detection Rate -Significato, rilevanza e problemi di interpre t a-zione”. Data la considerevole variazione deltasso di identificazione per età pare opport u n oc a l c o l a re VPP standard i z z a t i .

S t a n d a r dLe linee-guida Europee [1] non forn i s c o n os t a n d a rd. Lo standard del NHSCSP [2] è65%-85% per gli strisci con discariosi modera-ta/grave (istologia almeno CIN II); esso è statostabilito su base empirica per la situazionei n g l e s e .

6. TASSO DI CANCRI DI INTERVA L L O

D e f i n i z i o n ePer cancri di interv a l l o s’intendono i cancriinvasivi della cervice uterina diagnosticatie n t ro tre anni (intervallo raccomandato inItalia) dall’ultimo Pap-test negativo. Nella definizione entrano quindi criteri dia-gnostici e criteri relativi alla storia di Pap-test.

Criteri diagnosticiI n c l u d e re i casi incidenti (nuovi casi) di cancrodella cervice uterina confermati istologicamen-te. Ove esista almeno una diagnosi bioptica diCa invasivo il caso, se incidente, va sempreincluso. Non dovre b b e ro essere inclusi i casi incui la diagnosi è basata unicamente sulla cito-logia, benché tale parametro sia da considerareun indicatore di non adeguatezza che, se rag-giunge valori elevati, richiede indagini ad hoc. I tumori microinvasivi devono essere inclusi.Ove la distinzione tra tumori microinvasivi e pie-namente invasivi sia disponibile in modo siste-matico ed affidabile è opportuno tabularli sepa-ratamente, tuttavia ciò non è indispensabile.La morfologia dovrebbe essere classificata utiliz-zando i codici dell’ICD-O (seconda edizione). Dato che lo screening citologico è notoriamen-te efficace soprattutto sui tumori squamosi(codici morfologici ICD-O 805-808), i tumorinon squamosi dovre b b e ro essere tabulati sepa-ratamente.

Criteri basati sulla storia di scre e n i n gVanno considerati separatamente i cancri dii n t e rvallo successivi a test negativi eseguitid e n t ro il programma da quelli eseguiti o letti aldi fuori del programma di screening, ove la

distinzione sia possibile in modo aff i d a b i l e(vedi “Detection Rate”).Il test citologico cui riferirsi deve essere l’ulti-mo test negativo registrato prima della diagno-si di cancro invasivo; la presenza di eventualitest “positivi” successivi al test negativo nonva considerata al fine di tale calcolo. È opportuno calcolare tassi separati per distan-za dall’ultimo test (1° anno, 2° anno, 3° anno) eper il primo round rispetto ai successivi. Per ladefinizione di round di screening si veda ilcapitolo “Tasso di identificazione”.

Calcolo dei denominatori dei tassi di incidenzaIn linea di principio il contributo di ogni donnaal denominatore è dato dall’intervallo fra: Inizio, corrispondente all’ultimo Pap-testnegativo e Fine, corrispondente al primo dei seguentieventi: - l’insorgenza di un cancro del collo dell’utero ;- la data di fine rilevazione;- lo scadere dei tre anni dopo l’ultimo Pap-testnegativo. Anche i denominatori dovre b b e ro essere forn i-ti per distanza dall’ultimo Pap-test negativo,per round (primo verso successivi) e per tipo ditest (entro il programma organizzato o “spon-taneo”). Ad esempio, una donna che ha eff e t-tuato il suo primo Pap-test entro il pro g r a m m ao rganizzato un anno e sei mesi prima del ter-mine della rilevazione contribuisce per unanno al denominatore del “primo anno dopo iltest” e per sei mesi al denominatore del“secondo anno dopo il test”, nel pro g r a m m ao rganizzato, primo ro u n d .Tali valori dovre b b e ro essere calcolati, se pos-sibile, in modo esatto. Ove ciò non sia possi-bile, per quanto riguarda l’attività org a n i z z a t a ,che avviene a cadenza triennale dopo unnegativo, si può tuttavia in pratica assumere ,con un’approssimazione ragionevole, chetutte le donne che hanno avuto un Pap-testin un dato anno di calendario contribuiscanoper sei mesi nell’anno in corso, per un annoad ognuno dei due anni successivi e per seimesi al terzo anno. Ad esempio il denominatore dell’anno 1997viene calcolato come segue, ripartendo gliAnni-Persona anche per distanza dal test:1° anno dopo il test: 1/2 delle donne che

hanno fatto un test nel ’97 + 1/2 delle donneche hanno fatto un test nel ’96.2° anno dopo il test: 1/2 delle donne chehanno fatto un test nel ’96 + 1/2 delle donneche hanno fatto un test nel ’95.3° anno dopo il test: 1/2 delle donne chehanno fatto un test nel ’95 + 1/2 di delle donneche hanno fatto un test nel ’94.Se i test ripetuti a breve sono molti si sovrasti-ma il denominatore (e quindi si sottostima iltasso). Di conseguenza va considerato un solotest per round (per semplicità, anche se conqualche approssimazione, il primo).La cosa è più complessa per i test “spontanei”se non si è certi che l’intervallo sia triennale.

Dati necessari e problemi praticiÈ necessario rilevare i nuovi casi (casi inciden-ti) di tumore invasivo del collo comparsi nellapopolazione-obiettivo e classificarli successiva-mente in base alla storia di screening. I Registri Tumori rappresentano la fonte piùattendibile di rilevazione disponibile. Tu t t a v i aessi coprono solo il 15% circa della popolazio-ne italiana e non coprono aree già attualmentei n t e ressate da programmi di screening; inoltrespesso essi producono dati definitivi in tempinon compatibili con quelli necessari per lavalutazione del programma. Per sistemi alter-nativi si veda la sezione “Strumenti di lavoro -p roblemi relativi all’individuazione di Ca inva-sivi”. Va comunque tenuto presente che, datala rarità di insorgenza di cancri di interv a l l o ,piccoli errori possono causare notevoli distor-sioni ed è quindi necessaria una notevole com-pletezza e accuratezza dei dati. Sono quindio p p o rtune verifiche indirette sulla completez-za dei dati. È inoltre raccomandabile una veri-fica delle migrazioni diagnostico-terapeuticheper valutare la necessità di estendere, almenoperiodicamente, la ricerca attiva anche a labo-ratori fuori del bacino di utenza.Plausibilmente, in futuro, sistemi su baseregionale possono forn i re maggiori garanzie.Devono ovviamente essere esclusi i casi “pre-valenti”, cioè quelli che hanno avuto unaprima diagnosi prima del periodo di osserv a-zione. Ciò può essere complesso in fase diavvio. In pratica, inoltre, è quasi sempre suff i-ciente, con buona approssimazione, considera-re solo le donne residenti nel bacino di utenza.


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Bisogna tuttavia ricord a re che le donne scre e-nate che sviluppano un tumore entro tre annidal test dovre b b e ro essere incluse anche see m i g r a t e .È assolutamente indispensabile incro c i a re icasi di cancro individuati con la storia di scre e-ning. Ciò significa in pratica disporre di una rchivio computerizzato delle diagnosi citolo-giche. Tale lista è necessaria anche per il calco-lo dei denominatori. Essa è quasi sempredisponibile per ciò che riguarda i test eff e t t u a t ia l l ’ i n t e rno del programma ma non sempre ,come già discusso in precedenza, lo è per l’atti-vità “spontanea”. In tale caso sarà necessario limitarsi a calcolarel’incidenza di casi intervallo nelle donne ade-renti al programma organizzato. Altern a t i v a -mente è necessario utilizzare un appro c c i oc a s o - c o n t rollo.

Significato, rilevanza e problemi interpretativi L’incidenza di casi intervallo indica la capacitàdi anticipazione diagnostica del pro g r a m m a .Essa dipende dall’incidenza “spontanea” inassenza di screening, dalla sensibilità della cito-logia e dall’intervallo tra test [7]. Nel pre s e n t esistema essa viene utilizzata come indicatorei n d i retto della sensibilità della citologia. A tale scopo è rilevante il rapporto tra l’inciden-za di tumori intervallari e l’incidenza di cancridella cervice uterina in assenza di scre e n i n g .Tuttavia è difficile tro v a re popolazioni di riferi-mento adatte in Italia (come in generale inE u ropa), data la diffusione dell’attività sponta-nea. Riferirsi alla parte non screenata dellapopolazione può implicare problemi di selezio-ne, mentre fare paragoni con dati storici (sedisponibili) non tiene conto di trend temporali.Una possibilità è di riferirsi alla detection ratenella popolazione screenata. In ogni caso unalto rapporto Casi Intervallo/DR indica unabassa sensibilità e un basso rapporto un’altasensibilità. Data la bassa frequenza, l’incidenza di casii n t e rvallo è soggetta a una variabilità casualecospicua; di conseguenza, per avere stime suf-ficientemente stabili è necessario misurarla superiodi di più anni. Quindi essa rappre s e n t aun indicatore essenziale (proprio perché consi-dera eventi che rappresentano un “fallimento”del programma), ma può essere re l a t i v a m e n t e

lento nell’evidenziare situazioni di bassa sensi-bilità della citologia, specie se la popolaziones c reenata è piccola. Come appena detto i cancri di intervallo rap-p resentano comunque un “fallimento” dellos c reening. Va tuttavia tenuto presente che itumori microinvasivi presentano una pro g n o s icomunque molto migliore di quelli piena-mente invasivi. Di conseguenza si propone ditabularli separatamente. L’analisi separata deicasi di tumore squamoso da quelli non squa-mosi è giustificata dal fatto che l’efficacia dellos c reening citologico è evidente solo sui primi.È comune la pratica di riesaminare gli striscicitologici negativi precedenti tumori interv a l l a-ri, al fine di stimare la pro p o rzione attribuibilead errori di lettura. Tale pratica ha senso a finidi valutazione solo se tali strisci vengonomescolati con una pro p o rzione adeguata distrisci negativi non seguiti da cancro invasivo,se sono letti in cieco e se la dimensione cam-pionaria è sufficiente [8] (il che di solito richie-de, fortunatamente, che i casi intervallo venga-no raccolti lungo un arco di tempo moltolungo). Cosa diversa è la rilettura dei citologicip recedenti a casi intervallo a scopo didattico-f o rmativo, che è fortemente raccomandata.

S t a n d a r dLe Linee-Guida Europee [1] non forn i s c o n os t a n d a rd di riferimento. Va comunque notatoche nell’analisi combinata IARC [6], l’inciden-za di Ca invasivo della cervice nei tre anni suc-cessivi ad un Pap-test negativo era circa undecimo di quello della popolazione non scre e-nata. Va tuttavia rilevato che, data la diff u s i o n edi attività spontanee di screening, esistono dif-ficoltà obiettive ad individuare popolazioninon screenate di riferimento, tenendo ancheconto dell’esistenza di trend secolari. P a re plausibile costru i re standard italiani dopouna rilevazione dei risultati dei programmi esi-stenti che tenti di interpre t a re le diff e re n z eo s s e rvate come dovute a diff e renze di sensibi-lità o ad altri fattori.

7. COMPLIANCE A L L AC O L P O S C O P I A

D e f i n i z i o n eLa compliance alla colposcopiaè data dalla pro-p o rzione di donne che hanno eff e t t i v a m e n t e

svolto una colposcopia (A) tra tutte coloro chene hanno avuto indicazione (B).

C = A_ _B

In pratica considerare eseguite la colposcopiefatte entro 4 mesi dalla diagnosi citologica.La compliance alla colposcopia può essere cal-colata per “categoria diagnostica” (ASCUS,BCC, AGUS, LSIL e HSIL) e sulla casisticac o m p l e s s i v a .Operativamente includere al denominatore lecolposcopie eseguite entro 4 mesi dal re f e rt ocitologico che ne indicava l’esecuzioneC o n s i d e r a re solo la prima indicazione alla col-poscopia in un round. Di conseguenza leeventuali indicazioni ed esecuzioni di colpo-scopie di “follow-up” non vanno incluse né aln u m e r a t o re né al denominatore .È opportuno distinguere la quota di “com-pliers” che ha fatto la colposcopia entro i centridi riferimento del programma e quella che l’hafatta al di fuori.

Garanzia di accertamentoOgni programma di screening deve avere unp rotocollo diagnostico che stabilisca in modop reciso quali devono essere le classi citologicheche prevedono il secondo livello colposcopico.Il personale del servizio di follow-up deved i s p o rre delle informazioni necessarie perp re n d e re contatto con la paziente. A tal fine iln u m e ro telefonico della donna deve essereregistrato, insieme all’indirizzo di re s i d e n z a .Nel caso la donna non voglia essere contattataa casa ciò deve essere annotato. Il contattotelefonico diretto con la donna crea minoransia rispetto al semplice invito per letteraanche se implica costi più elevati.

Dati necessari e problemi praticiSono necessari:i) la lista delle donne inviate in colposcopia;ii) la lista delle donne che hanno eff e t t i v a m e n-te avuto una colposcopia.I problemi relativi, in part i c o l a re per ciò cher i g u a rda la lista (i), sono stati discussi in pre c e-denza (vedi “Detection Rate - Dati necessari ep roblemi pratici”).La lista (ii) è in pratica ottenibile solo se esisto-

no centri di riferimento che svolgono una larg amaggioranza delle colposcopie. In ogni caso èo p p o rtuno pre n d e re contatto con le donne chenon si sono presentate presso i centri di riferi-mento per accert a re se hanno fatto colposcopiea l t rove. Contattare tali donne è comunquenecessario al fine della “Garanzia di accert a m e n-to”. In tale occasione può essere ottenuta copiadi eventuali esami istologici da utilizzare per ilcalcolo della Detection Rate e del Va l o reP redittivo Positivo (oppure può tale copia essererichiesta a chi ha effettuato la colposcopia).

Significato e rilevanzaI l test citologico rappresenta solo un modo dis e l e z i o n a re le donne da inviare ad accert a m e n-to colposcopico ed è sulla base di quest’ultimoesame che vengono decisi eventuali trattamen-ti; la mancata esecuzione della colposcopiarende di fatto inutile l’esecuzione della pre c e-dente citologia, anche se di qualità elevata. Le donne con citologia positiva presentano siaun rischio relativo sia un rischio attribuibilemolto elevato di sviluppare un tumore invasi-vo in assenza di trattamento.Di conseguenza una compliance alla colposco-pia molto elevata è un requisito indispensabilep e rché un programma di screening sia in gradodi ridurre l’incidenza di tumori invasivi nellapopolazione. Studi italiani [9,10] hanno evidenziato che u n aquota rilevante dei tumori che si sviluppanoin una popolazione compare in donne che ave-vano avuto un citologico positivo ma nonhanno svolto successivi approfondimenti dia-gnostici.

S t a n d a r dVa garantita una compliance molto elevata inp a rt i c o l a re per donne con citolgia HSIL, datol’alto valore predittivo, mentre si possono tolle-r a re valori inferiori per diagnosi citologichecaratterizzate da un VPP inferiore .Gli standard dell’NHSCSP [2] sono:≥90% viste entro 8 settimane per l’insiemedelle donne inviate in colposcopia e ≥90%viste entro 4 settimane per le donne con striscicon discariosi moderata o grave.Le linee guida di Europe Against Cancer [1]stabiliscono che follow-up e trattamento devo-no essere attivati entro tre settimane.


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Si propongono i seguenti riferimenti:Tutti gli invii in colposcopia:Accettabile: ≥80% Desiderabile: ≥90% Invio in colposcopia per HSIL:Accettabile: ≥90% Desiderabile: ≥95%

8. COMPLIANCE A LT R AT TA M E N TO

D e f i n i z i o n eLa compliance al trattamento(CT) è data dallap ro p o rzione di casi sottoposti a trattamento(T) tra quelli che ne hanno avuto indicazione.

CT = P_ _T

È opportuno che la compliance al trattamentosia calcolata separatamente per ogni tipo ditrattamento e per intervallo dall’indicazione.

Garanzia di trattamentoOgni programma di screening deve avere unp rotocollo terapeutico che stabilisca:a) quali sono le lesioni meritevoli di terapia;b) le modalità terapeutiche per tipo di lesione.Ove siano necessari trattamenti, ciò devee s s e re indicato chiaramente sul re f e rto col-p o s c o p i c o .È necessario accert a re se i trattamenti pre s c r i t t isono conformi al protocollo e se sono stati eff e t-tivamente praticati, nonché sollecitare le donneche non hanno effettuato i trattamenti indicati.L’individuazione di centri di riferimento rap-p resenta una garanzia sia per la qualità del trat-tamento stesso che per la possibilità di racco-g l i e re i dati necessari.

Dati necessari e problemi praticiSono necessari:a) La lista delle donne con indicazione allaterapia, suddivisa per terapia pre s c r i t t a ;b) L’ a c c e rtamento di ciò che la donna ha eff e t-tivamente eff e t t u a t o .L’ i n d i c a t o re è in pratica misurabile solo se esi-stono centri di riferimento sia per la colposco-pia sia per la terapia. È necessario che le colpo-scopie indichino chiaramente se e quale tera-pia è necessaria e ciò deve essere registrato. Devono inoltre essere registrati i dati essenzia-li relativi alla terapia effettuata (tipo, data). È

raccomandato che sia stabilito un flusso infor-mativo “ad hoc” per lo scopo e che, nei centridi riferimento, la registrazione avvenga inmodo sistematico al momento del trattamentostesso: rilevazioni “a posteriori” basate su car-telle cliniche o fonti create per scopi diversisono spesso laboriose e impre c i s e .In ogni caso è opportuno pre n d e re contattocon le donne che non si sono presentate pre s-so i centri di riferimento (o il medico curante),per accert a re se hanno fatto trattamenti altro-ve. Contattare tali donne è comunque neces-sario al fine della “Garanzia di trattamento”. Intale occasione possono essere richieste infor-mazioni relative all’intervento, alla sede e alladiagnosi istologica del pezzo operatorio. Pertali informazioni è necessario riferirsi a docu-mentazione sanitaria ottenuta da chi ha eff e t-tuato il trattamento oppure dalla donna stessa.

Significato e rilevanzaLa compliance al trattamento è una determ i-nante fondamentale dell’efficacia di un pro-gramma di screening. Ovviamente la puraidentificazione delle donne portatrici di lesionip reinvasive non è in grado di pre v e n i re l’insor-genza di tumori invasivi, se le stesse non ven-gono trattate.

S t a n d a r dPer la compliance al trattamento può essereipotizzato uno standard di riferimento almenodel 90%.

9. PROPORZIONE DI DONNE CONC I TO L O G I A N E G AT I VA PER SILA S E IMESI DALT R AT TA M E N TO

D e f i n i z i o n eN u m e r a t o re :le donne che hanno avuto un trat-tamento nel periodo in studio e che hanno untest citologico negativo per SIL a distanza disei mesi dal trattamento stesso.L’ i n d i c a t o re è basato sulla pratica consueta die ff e t t u a re un controllo citologico a sei mesi daltrattamento. D e n o m i n a t o re :il totale delle donne trattatenel periodo in studio; corrisponde al nume-r a t o re della compliance al trattamento. Ilt e rmine di tale periodo deve ovviamentee s s e re di almeno sei mesi dal momentodella rilevazione.


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Ovviamente non vanno incluse né al numera-t o re né al denominatore le donne per le qualil ’ a c c e rtamento citologico a sei mesi non è statoe ff e t t u a t o .Una larga parte dei programmi di scre e n i n gitaliani indica il trattamento solo per donnecon lesioni di alto grado istologicamentep rovate. Nel caso vengano trattate lesioni digrado inferiore l’indicatore dovrà essere cal-colato per ogni tipo di diagnosi istologica( c o n s i d e r a re la più grave).Nel caso (raro ma in aumento) di trattamentocon ansa, in assenza di diagnosi istologica subiopsia superficiale, considerare la diagnosiistologica effettuata sul pezzo asport a t o .

Dati necessari e problemi praticiTutti i dati relativi agli esami di follow-updevono essere registrati dal centro di scre e n i n ged essere resi accessibili al responsabile dels e rvizio, che potrà eff e t t u a re un controllo diqualità della terapia.Il calcolo dell’indicatore per le donne trattatefuori dai centri di riferimento (o in assenzadegli stessi) presuppone l’ottenimento deire c o rd clinici da chi ha eseguito il trattamento.

Significato e rilevanzaLa percentuale di citologie negative dopo trat-tamento rappresenta un controllo di qualitàdella terapia utile a forn i re inform a z i o n ia) sull’adeguatezza dei protocolli terapeutici b) sulle capacità tecniche degli operatori.Il riscontro di un alto tasso di citologie positivedeve port a re ad un’analisi delle cause. A talfine può essere utile eff e t t u a re questa valuta-zione per tipo di terapia, tipo di lesione, classed’età della donna e per operatore.

S t a n d a r dPuò essere utilizzato come standard di riferi-mento quello di almeno il 90% proposto dalNHSCSP [2].

10. PERCENTUALE DI ISTERECTO M I ESULLE LESIONI INDIVIDUATE A L L OS C R E E N I N G

D e f i n i z i o n eN u m e r a t o re: donne che hanno avuto un’iste-rectomia tra quelle positive al test di scre e n i n g(lesione preinvasiva o invasiva) e per le quali si

ha una conferma istologica.C a l c o l a re pro p o rzioni separate per :- CIN I- CIN II-III- Ca invasiviC o n s i d e r a re anche trattamenti successivi alprimo e mantenere almeno un anno di latenzadalla data dell’indicazione terapeutica, inquanto in alcuni casi l’isterectomia viene eff e t-tuata dopo un trattamento conserv a t i v o .D e n o m i n a t o re :i casi con lesione preinvasiva oinvasiva, confermati istologicamente, che sonostati identificati nello screening; corrisponde aln u m e t a t o re del Detection Rate.

Dati necessari e problemi praticiVedi “Detection Rate” e “Compliance al trat-tamento”. È part i c o l a rmente importante con-s i d e r a re anche i trattamenti eseguiti fuori deicentri di riferimento. Se viene effettuata un’isterectomia è altissimala probabilità che venga effettuato un esameistologico, che può essere identificato presso is e rvizi di Anatomia Patologica.

Significato e rilevanzae problemi interpretativiÈ unanimemente riconosciuto che l’istere c-tomia deve essere riservata ai casi di tumoreinvasivo. Per tutti i casi di isterectomia ese-guiti in donne con lesione intraepitelialed o v rebbe essere valutata l’adeguatezza dellascelta, tenendo anche conto di fattori conco-mitanti (es. sanguinamenti di origine endo-m e t r i a l e ) .La misura viene proposta come indicatore disovra-trattamento. Evitare sovra-trattamenti èessenziale per garantire un rapporto costi-benefici accettabile e doveroso per ogni pro-gramma. L’ i n d i c a t o re considera solo un aspet-to del problema, ma si ritiene che esso sia cru-ciale e che indicatori più fini siano diff i c i l m e n-te proponibili, almeno in questo momento. Se una parte considerevole di isterectomie èeseguita come re i n t e rvento essa può indicareuna scarsa qualità della terapia.

S t a n d a r dSi ritiene che non dovre b b e ro esseree ff e t t u ate isterectomie in più del 2% dei casicon istologia CIN II-III individuati dallos c reening e in praticamente nessun caso conistologia CIN I.


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11. CANCRI INVASIVI IN DONNE CHEHANNO AV U TO UN’INDICAZIONEA L L AC O L P O S C O P I A

D e f i n i z i o n eSono da considerare tutti i casi di tumore inva-sivo che si verificano in donne che hannoavuto un’indicazione ad eseguire una colpo-scopia fino al momento in cui alla donna stessaviene indicato di ritorn a re al normale re g i m edi screening (citologia ogni tre anni).In pratica considerare quelli in cui l’ultimo testdi screening era una colposcopia oppure unacitologia con indicazione alla colposcopia.Includono quindi casi in: donne con indicazio-ne alla colposcopia che non l’hanno eff e t t u a t a ,donne in follow-up diagnostico, donne chedovevano essere trattate ma non l’hanno fatto,donne in follow-up dopo terapia. Ogni caso dovrebbe essere considerato comeevento-sentinella e dovrebbe esserne studiatala storia di screening, classificandola all’intern odi queste categorie.

Dati necessari e problemi praticiLe pro c e d u re di individuazione dei casi invasi-vi sono le stesse suggerite per i casi-interv a l l o .Anche in questo caso si tratta di ricostru i re lastoria di screening dei casi per classificarli inmodo adeguato. Di fatto, quindi, la costru z i o-ne dei due indicatori è strettamente connessa.Per la ricostruzione della storia di screening ènecessaria una buona registrazione di tutti glieventi che la la compongono (citologie, colpo-scopie, trattamenti) e delle indicazioni che ned e r i v a n o .

Significato e rilevanzaI casi di tumore invasivo che si verificano indonne con citologia atipica corrispondono a unfallimento del programma di screening per ciòche riguarda la fase diagnostico-terapeutica. Tali casi possono verificarsi in donne che avre b-b e ro dovuto essere sottoposte ad appro f o n d i-mento diagnostico e terapia ma non l’hannofatto. In tale caso ciò che non ha funzionato è ilsistema di garanzia di accertamento descrittonei capitoli “Compliance alla colposcopia” e“Compliance al trattamento”. Ancora re c e n t e-mente nel Regno Unito circa il 10% dei tumoriinvasivi era attribuibile ad una carenza di fol-low-up [11]. Dati italiani, riguardanti attività

spontanea [9] indicavano che una quota rile-vante di cancri invasivi non aveva avuto una p p rofondimento adeguato. Tale quota non erap e r a l t ro trascurabile, almeno in passato, neppu-re in programmi organizzati [10].I casi insorti in donne trattate devono essereconsiderati come fallimenti del trattamento edel follow-up successivo.

S t a n d a r dIn programmi di screening org a n i z z a t oentrambi gli eventi dovre b b e ro essere eccezio-nali e dovre b b e ro essere considerati comeeventi sentinella. In prima approssimazione sipuò ritenere che non debbano verificarsi più’di 3 casi ogni 100000 donne sottoposte as c re e n n g .

12. STRUMENTI DI LAVORO: A R C H I V IE DATI PER LA VA L U TAZIONE DEIPROGRAMMI DI SCREENING DELC E RV I C O C A R C I N O M A

OR G A N I Z Z A Z I O N ED E LF L U S S OI N F O R M AT I VO

Per la costruzione degli indicatori e delle misu-re sopra descritte è necessario attivare un siste-ma di registrazione e raccolta dati. Prima di descrivere come org a n i z z a re questitipi di informazioni è bene sottolineare alcunip roblemi generali.a) Il problema d e l l ’ u n i v e r s a l i t àdella re g i s t r a-zione (completezza della rilevazione).O v v e rosia la necessità che la raccolta dellei n f o rmazioni (almeno tendenzialmente)r i g u a rdi l’intera popolazione interessata. L’ i m p o rtanza di ciò sta in due considerazioni:la prima concerne il fatto, largamente descrittonella letteratura epidemiologica, che i datimancanti rappresentano in genere un sotto-g ruppo selezionato dell’intera popolazione-bersaglio. Questo fa sì che l’estrapolazione dirisultati ottenuti sulla base di una raccolta par-ziale di informazioni all’intera popolazione-bersaglio, possa essere seriamente distorta. Il secondo problema deriva dal fatto che alcunidegli indicatori elencati si basano sulla compar-sa di pochi eventi (ad esempio l’indicatore 10 -Ca invasivi in donne che hanno avuto un’indi-cazione alla colposcopia): la perdita di qualchecaso può port a re a una significativa sottostimadel parametro .


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Dunque va sottolineata l’importanza di fareogni sforzo per raccogliere in modo universaletutte le informazioni richieste.Il problema dell’“universalità” della rilevazio-ne è legato a quello della disponibilità di datirelativi all’attività spontanea, che esiste inmodo non trascurabile in tutta Italia. Comepiù volte rilevato in precedenza, esistono inItalia modelli diversi di integrazione. I duemodelli estremi sono, da un lato pro g r a m m iche invitano tutte le donne, indipendente-mente dall’attività spontanea (modello 1), ed a l l ’ a l t ro programmi che “sollecitano” solo ledonne che non hanno eseguito test spontanea-mente entro 3 anni (modello 2), ma esistonocomunque varianti e soluzioni “interm e d i e ” .L’adozione del modello 2 richiede in generalela disponibilità di dati sull’attività spontanea,almeno per ciò che riguarda buona parte del-l’attività citologica. Anche nel caso venga adot-tato il modello 1 esiste comunque un intere s s ea disporre di statistiche riguardanti tutta lapopolazione-obiettivo. Tuttavia la difficoltà dic o s t ruzione di tali archivi può essere conside-revole, soprattutto in aree dove esistono molticentri di attività (laboratori, colposcopie), datoche è necessario disporre di archivi compute-rizzati e di dati identificativi di buona qualità(vedi oltre, punto c). Un’alternativa praticabilepuò consistere nel raccogliere gli indicatorisolo per la popolazione sottoposta a scre e n i n ga l l ’ i n t e rno del programma organizzato. Ciòcomunque implica la registrazione di quantoavviene nel programma stesso. Inoltre è neces-sario svolgere approfondimenti per rilevarel’attività di secondo livello svolta all’estern odel programma organizzato, ma come conse-guenza di test citologici eseguiti al suo intern o .Questo approccio pare comunque praticabile,tenendo conto che il numero di donne coinvol-te è limitato, e risulta essenziale per il calcoloc o rretto di molti indicatori. È inoltre necessarios t i m a re la “copertura” in modo campionario(vedi capitolo su tale indicatore). Una trattazio-ne dettagliata sui problemi di rilevazione deidati necessari per la costruzione di ogni indica-t o re è presente nei capitoli specifici.Va infine notato che la disponibilità di dati sulsecondo livello diventa molto difficile se nonesistono centri di riferimento per la colposcopia.

b) Problema dei tempi di valutazione - Analisiper Coort e .In genere la valutazione del programma vienep roposta su base annuale: cioè si consideranotutte le attività svolte all’interno di un anno sola-re. Nei programmi di screening cervicale sid e t e rmina che una parte degli eventi di intere s-se (ad esempio il trattamento chiru rgico) posso-no accadere alcuni mesi dopo il Pap-test dis c reening (spesso nell’anno successivo). Questod e t e rmina alcuni problemi nella valutazione.Quello che proponiamo è di adottare una p p roccio tipo coorte. Si tratta cioè di definirela popolazione (coorte) sulla base dell’avere ffettuato un Pap-test di screening (la defini-zione di cosa sia un Pap-test di screening con-segue al tipo di organizzazione del pro g r a m-ma) in un determinato anno. Questa popola-zione va seguita nel tempo (e a questo puntoindipendentemente dall’anno solare) fino allaraccolta completa di tutti le informazioni dii n t e resse (ad esempio, nel caso dei cancri d’in-t e rvallo questo tempo è di almeno 3 anni dopoil Pap-test negativo). La valutazione di un pro-gramma sarà fatta dunque di una serie succes-siva di coorti. Questo tipo di valutazione può sembrare com-plicata, ma in realtà è quella più corre t t a .L’ipotesi alternativa sarebbe quella di svolgereun’analisi trasversale, ovverosia consideraretutti gli eventi (Pap-test, colposcopie, ecc.) chevengono effettuate in un determinato anno.Se l’attività di un programma rimane costantenel tempo, l’erro re può essere limitato. Il pro-blema maggiore in questo tipo di appro c c i o ,nella pratica, è che si considerino archivi chehanno criteri di costruzione diversi (per fascedi età, per selezione dei pazienti, ecc.). Se ciòavvenisse l’erro re potrebbe essere notevole.c) Modalità di i n c ro c i ofra archivi diversi - codi-ce individualizzato per ciascuna donna.N e l l ’ o rg a n i z z a re questa attività si re n d e r ànecessario incro c i a re in maniera automatizzataa rchivi diversi, per verificare che i dati re l a t i v iad una stessa donna siano contenuti in arc h i v id i ff e renti (ad esempio, verificare se una donnapositiva a un Pap-test abbia successivamentee ffettuato la colposcopia di appro f o n d i m e n t o ) .La modalità migliore di incrocio è quella attra-verso un codice individualizzato per ogni


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donna. Questa modalità di incrocio è pre f e r i b i-le in quanto permette da un lato di minimizza-re il numero di errori (l’incrocio fatto sul nomep resenta in genere una discreta quantità die rrori), dall’altro di rispettare maggiormente laprivacy dei soggetti. Per fare questo sarànecessario identificare ogni donna che si sotto-pone al test con un codice personale (potràe s s e re il codice fiscale, il numero di tesserasanitaria, o un codice costruito ex-novo per ilp rogramma). Questo codice dovrà accompa-g n a re la donna a ogni suo esame successivo. È importante sottolineare come l’incrocio conalcuni archivi (in part i c o l a re con le schede didimissione ospedaliera) possa essere fatto sullabase del codice fiscale. Vi sono programmi che‘ r i c o s t ruiscono il codice fiscale partendo daNome, Cognome, Data e luogo di Nascita. Èi m p o rtante dunque assicurare la correttezza diqueste informazioni tramite incrocio con l’ar-chivio anagrafico. I problemi rimangono quando si tratterà dii n c ro c i a re l’archivio dei Pap-test negativi conl ’ a rchivio dei casi di Ca invasivo, dato che que-sti non potranno avere un codice individualiz-zato. Sarà necessario, in quell’occasione, incro-c i a re per nominativo.

CR E A Z I O N E D E G L I A R C H I V I N E C E S S A R I P E R L A

D E F I N I Z I O N ED E G L II N D I C ATO R I

R i p o rtiamo nelle Tabelle V (a,b,c,d,e) le infor-mazioni necessarie per la costruzione degliindicatori e gli archivi corr i s p o n d e n t i .Abbiamo ipotizzato, da un punto di vista logi-co, non informatico, la costruzione di cinquea rchivi: archivio anagrafico, archivio dei Pap-test, archivio delle colposcopie, archivio deitrattamenti e archivio dei casi. Tali archivi sonoconnessi attraverso la variabile codice identifi-cativo della donna e, come detto in pre c e d e n-za, vanno interpretati pro s p e t t i c a m e n t e .Ovviamente potranno essere raccolte ancheulteriori informazioni (ad esempio su fattori dirischio della donna o su caratteristiche delmedico di base, ecc.) non strettamente neces-sarie alla costruzione degli indicatori.M e n t re gli altri si riferiscono solo alle donneche hanno partecipato agli esami di scre e n i n g ,quello anagrafico e quello dei casi è auspicabi-le che contemplino tutta la popolazione nell’a-rea oggetto del programma.

È auspicabile che i dati sui Pap-test, colpo-scopie e trattamenti includano sia quellie ffettuati all’interno del programma org a n i z-zato che quelli spontanei. Ciò non è semprepossibile, in part i c o l a re per i Pap-test chesono molto numerosi. In quest’ultima eve-nienza si dovrebbe fare uno sforzo per rileva-re almeno le colposcopie ed i trattamenti,anche esterni, che derivano da Pap-test fattia l l ’ i n t e rno del programma organizzato (vedisezione pre c e d e n t e ) .

PR O B L E M I R E L AT I V I A L L’I N D I V I D U A Z I O N E D E I

C A S ID IC A N C R OI N VA S I VO

I primi quattro archivi ipotizzati pre c e d e n t e-mente sono in qualche modo stre t t a m e n t econnessi a un’attività di screening org a n i z z a t oe dunque non si dovre b b e ro avere grossi pro-blemi nell’acquisizione di queste inform a z i o-ni. I problemi maggiori sono pro b a b i l m e n t edovuti alla creazione dell’archivio dei Casi,dove la raccolta di informazioni non è unapura conseguenza dello svolgersi del pro c e s s odi screening. Il problema dell’universalità della raccolta,sopra accennato, si pone in part i c o l a re per laf o rmazione dell’archivio dei Casi. In part i c o-l a re la definizione dei cancri di intervallo (chep robabilmente rappresenta l’indicatore piùi n f o rmativo) prevede la necessità di una rac-colta al di fuori dei flussi propri di un pro-gramma di screening, dato che è necessarior i n t r a c c i a re lesioni che non sono state diagno-sticate in seguito a esami di screening. Èdunque necessario pre v e d e re flussi diversiper il re c u p e ro delle inform a z i o n i .C e rc h e remo di seguito di elencare le possibilia l t e rnative pratiche.Per misurare l’indicatore “cancri d’interv a l l o ”è necessario avere un elenco sistematico ditutti i cancri della cervice uterina occorsi nell’a-rea geografica. Si possono dare due situazioni:a) esistenza di un Registro Tu m o r i ;b) non esistenza di un Registro Tumori. a) Se esiste un Registro Tumori (RT) di popo-lazione il compito è facilitato in quanto il re q u i-sito dell’universalità è uno dei pre s u p p o s t idella costituzione del RT stesso. In questo caso basterà farsi dare l’elenco dei


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Tabella V/A. Archivio anagrafico

VA R I A B I L ID AR A C C O G L I E R E NO T E

Codice Identificativo personale della donnaNome e Cognome, Data di nascitaLuogo di Nascita Residenza Round dello scre e n i n g Necessario nei programmi che si organizzano

su chiamata triennale Per una definizione di ro u n dsi veda il capitolo “Tasso di identificazione”.

Data di invito Da ripetere per ogni round di scre e n i n gEventuale data di invio del sollecito Da ripetere per ogni round di scre e n i n gInvito inesitato Da ripetere per ogni round di scre e n i n g

Motivo del non invito Da ripetere per ogni round di screening Per ogni donna eventualmente non invitata allo s c reening, pur facendo parte della popolazione bersaglio, dovrà essere archiviata la ragione del non invito

Data di uscita dalla popolazione-obiettivo Le donne uscite dalla popolazione-obiettivo devonore s t a re nell’arc h i v i o

Motivo uscita dalla popolazione-obiettivo (età, emigrazione, mort e )

Tabella V/B. Archivio dei pap-test


Tipo di pre s e n t a z i o n e - In seguito ad invito (o sollecito) - Spontaneamente Nei test ”in seguito ad invito” i n c l u d e re tutti quelli indicati, nell’ambito del p rogramma, per approfondimento o follow-up derivanti da un primo test fatto in seguito ad invito

Round di scre e n i n g Per una definizione di round si veda il capitolo “ Tasso di identificazione”

O rdine dell’esame entro ro u n d

Codice identificativo personale della donna

Codice identificativo del Pap-test

Data del pre l i e v o

Codice del pre l e v a t o re

Data della lettura

Codice del lettore

Codice del laboratorio

Risultato citologico del Pap-test Ogni programma deve adottare una classificazione s t a n d a rd, da rispettare rigorosamente, e la codifica relativa. Si raccomanda l’adozione della classificazione di Bethesda

Data invio risposta

Indicazione per la paziente Ripetizione a 3 anni, ripetizione Pap-test, invio a c o l p o s c o p i a


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casi di carcinoma invasivo (ICD0 =180, maforse è meglio farsi dare anche l’elenco deicasi a sede incerta ICDO=179) dal RT ei n c ro c i a re i nominativi con il nome delledonne che risultano aver fatto un Pap-testnegativo. In questo modo si otterranno i can-cri d’inte rvallo a 1, 2, 3, ecc. anni dall’esame. P u rt roppo per molti RT italiani (non tutti) idati sono disponibili solamente alcuni annidopo l’incidenza del caso (3-5 anni). Questoi n t e rvallo temporale rende scarsamente utiliz-zabile questa fonte dati per una revisione diqualità dell’intero programma di scre e n i n g .Attualmente è in fase di progettazione in moltiRT Italiani (in qualcuno è già una realtà) l’atti-vazione di registri di patologia all’interno deiRegistri Tumori che siano in grado di forn i ree n t ro 1-2 anni dall’incidenza l’elenco dei casi dipatologie oggetto di programmi di scre e n i n g .b) Se non esiste un RT nell’area oggetto delp rogramma si pongono due alternative (inte-grabili fra loro):

i) Servirsi di dati corre n t i ;ii) Creazione di un’archivio di patologia ad hoc.i) I dati correnti che possono dare un’adeguatac o p e rtura dei casi di Cerv i c o c a rcinoma incidentiin una certa area sono le schede di dimissioniO s p e d a l i e re; queste sono disponibili in generedopo sei mesi-un anno dalla data del ricovero .La disponibilità dei dati ricoveri ospedalieri èdell’Azienda Sanitaria Locale e delle aziendeo s p e d a l i e re e questo rende la variabilità sull’uti-lizzo, sulla tempestività e l’interpretazione diquesti dati assai alta. Dunque è necessario veri-f i c a re localmente il possibile utilizzo e la qualitàdel dato. A tutt’oggi sono carenti studi di valuta-zione della validità epidemiologica di questia rchivi. In ogni modo si sta registrando unmiglioramento continuo della qualità della re g i-strazione per cui è immaginabile che nel giro dipoco tempo questo diventi lo strumento princi-pale per l’individuazione dei casi di una deter-minata patologia. Anche in caso di aree doveesista una forte migrazione sanitaria questo stru-

Tabella V/C. Archivio delle colposcopie


Motivo esame - Approfondimento di Pap-test o follow-up d i a g n o s t i c o

- Presentazione spontanea (l’esame non è preceduto da un Pap-test)

- Follow-up dopo terapia

Round di scre e n i n g Per una definizione di round si veda il capitolo “ Tasso di identificazione”.

O rdine della colposcopia entro ro u n d


Codice identificativo della colposcopia

S t ruttura dove è stata effettuata la colposcopia In part i c o l a re segnalare se la struttura fa parte del c e n t ro di riferimento o un altro centro

Data della colposcopia

Codice del colposcopista

P relievo bioptico Tipo e numero

Risultato prelievo bioptico Ogni programma deve adottare una classificazione s t a n d a rd, da rispettare rigorosamente, e la relativa codifica. Si raccomanda l’adozione della classificazione OMS

Indicazione - Trattamento consigliato Pap-test dopo 3 anni, ripetere Pap-test, ripetere colposcopia, indicazione intervento terapeutico ecc.

mento di rilevazione dovrebbe essere in grado(per il meccanismo delle compensazioni econo-miche) di re g i s t r a re i casi curati in stru t t u re extraaziendali a condizione che la donna non si siaricoverata in stru t t u re completamente private. In pratica si propone di:a) incro c i a re (attraverso adeguata chiave di linka-ge: nel caso che il nome fosse in chiaro incro c i a reseparatamente per cognome e data di nascita eper cognome e nome verificando poi manual-mente i falsi accoppiamenti) l’elenco delle donnesottoposte a screening con l’archivio delle schededi dimissioni ospedaliere dell’azienda territoriale. b) Selezionare solo gli accoppiamenti dover i s u l t i :o come codice di sede:180.0 - 180.9 (tumori della cervice uterina)179.0 - 179.9 (tumori dell’utero non altrimenti s p e c i f i c a t i )182.0 - 182.9 (tumori dell’endometrio, da con-s i d e r a r s i p e rché spesso vi possono essere dellem i s c l a s s i f i c a z i o n i )o p p u re

come codice di pro c e d u re diagnostico terapeu-tiche (ICD IX - CM) quelle relative a inter-venti sugli organi genitali femminili) chevanno da 67.0 a 69.9 (volendo si potre b b ev a l u t a re anche i codici di radioterapia e che-m i o t e r a p i a ) .c) Recuperare le cartelle cliniche delle donneche hanno uno dei codici sopra descritti ed o c u m e n t a re e definire i casi. Bisogna considerare le possibili difficoltà con-nesse con la gestione informatica di questotipo di dati. Se tutte le difficoltà sopra elencatevengono superate questa fonte permette dic o n o s c e re oltre ai casi di tumore invasivoanche il relativo trattamento chiru rgico (attra-verso i codici ICD 9 CM ) per l’indicatore 8.I registri di mortalità non sono utilizzabili perle finalità sopra indicate in quanto (oltre alfatto che ovviamente raccolgono solo i casideceduti) non viene in genere specificata lasede specifica. La maggior parte delle scheder i p o rta la classificazione ICD9 “179”, cioè“ u t e ro non altrimenti specificato”.


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Tabella V/D. Archivio dei trattamenti


Round di scre e n i n g Per una definizione di round si veda il capitolo “ Tasso di identificazione”.


Risultato Istologico del Pezzo Chiru rgico Da definire tipo di classificazione - vedi arc h i v i o(se esistente) c o l p o s c o p i e

Stadiazione Da riempire nel caso di lesione invasiva - da stabilire tipo di stadiazione da adottare

Tipo trattamento Da definire tipo di classificazione; si suggeriscono le seguenti categorie, da scegliere in modo g e r a rchico e mutuamente esclusivo:

I s t e rectomia radicale I s t e rectomia totale Amputazione della cervice Conizzazione (da specificare ulteriormente) Trattamento locale distruttivo ( l a s e r, crioterapia ecc.) A s p o rtazione con ansa a radiofrequenze A l t re pro c e d u re

S t ruttura che ha operato il trattamento

Tipo di altro trattamento Radioterapia, chemioterapia ecc., da stabilire codifiche

GISCi

ii) La creazione di un archivio di patologia con-siste nella raccolta dei re f e rti istologici median-te gli istituti di Anatomia Patologica re f e re n t iper l’area. La qualità dei re f e rti patologici èassai variabile e, purt roppo, in alcuni casi è dif-ficoltoso poter individuare con esattezza ilnominativo a cui si riferiscono (ad esempiomancanza della data di nascita).Il carico di lavoro, una volta creati i giusti rap-p o rti, è relativo in quanto i casi attesi ognianno sono relativamente pochi (circa 10 ogni100000 donne re s i d e n t i ) .La creazione di questo archivio perm e t t e r àanche di poter rispondere al punto 9 (cioè % dii s t e rectomie sui trattamenti di screening).

13. BIBLIOGRAFIA

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Tabella V/E. Archivio dei casi di Ca invasivo della cervice uterina


Nome e Cognome

Data di nascita

Luogo di Nascita

Residenza

Data Incidenza R i p o rt a re la data conosciuta dell’esame diagnostico positivo che ha dato luogo al successivo processo diagnostico: nel caso dei casi screen detected la data va riferita al primo Pap-test positivo. Se non sono conosciute queste date va riportata la data d e l l ’ i n t e rvento chiru rg i c o

Diagnosi Definitiva C l a s s i f i c a re come Cancro invasivo se esiste almeno una diagnosi istologica di tale tipo. Per i tumori invasivi u s a re la classificazione morfologica ICD-O, seconda edizione. Comunque distinguere i tumori squamosi dai non squamosi. Non considerare i tumori dell’endometrio anche se trovati come effetto dello scre e n i n g .

Stadiazione Da riempire nel caso di lesione invasiva - da stabilire tipo di stadiazione da adottare È rilevante soprattutto d i s t i n g u e re i casi microinvasivi da quelli pienamente i n v a s i v i .


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7 . MO R R I S O N A S . S c reening in chronic disease.New York, Oxford University Press, 1985.

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& PREVENZIONE

GISCiG ruppo Italiano Screening del Cerv i c o c a rc i n o m a

PR O C E S S I N D I C AT O R SA N D S TA N D A R D S F O R T H E

E VA L U AT I O N O FC E RV I C A L C A N C E R

S C R E E N I N G P R O G R A M M E S

THE MANUAL

Guglielmo Ronco, Marco Zappa, Carlo Naldoni, Anna Iossa, Franco Berrino, Emanuela Anghinoni,

Paolo Dalla Palma , Tiziano Maggino , Marcello Vettorazzi , Nereo Segnan

Supplement to n. 4/1999

& PREVENZIONE - gisci.it · Marcello Vettorazzi , Nereo Segnan Supplemento al n. 4/1999. 1 GISCi...

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