Лекция 18Алифатическое нуклеофильное

замещение

Errando discimusМы учимся на ошибках

Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углеродав алкилгалогенидах, как метод создания связи углерод-углерод, углерод-азот, углерод-кислород, углерод-сера, углерод-фосфор(получение алкилгалогенидов, спиртов, тиолов, простых эфиров, нитросоединений, аминов, нитрилов, сложных эфиров и др.). Классификация механизмов реакций нуклеофильного замещения. Основные характеристики SN1, SN2 реакций. Энергетическийпрофиль реакций. Реакции SN2-типа. Кинетика, стереохимия, вальденовское обращение.Реакции SN1-типа. Кинетика, стереохимия, зависимость SN1 процесса от природы радикала, уходящей группы, растворителя. Карбокатионы, факторы, определяющие их устойчивость.Понятие о нуклеофильности. Факторы влияющие нануклеофильность, нуклеофильность и основность. α-Эффект. Влияние природы радикала и уходящей группы субстрата, природынуклеофильного агента и растворителя на скорость SN2 реакций. Принцип ЖМКО.Метод межфазного переноса и его использование в органическомсинтезе.

RO + R1Hal ROR + Hal

RS + R1Hal RSR + Hal

CN + R1Hal RCN + Hal

Hal + R1Hal' RHal + Hal'

ROH + RHal ROR + HHal

HOH + RHal ROH + HHal

Два механизма алифатического нуклеофильного замещения

PhS

Ph Cl

H H

Ph Cl

H H

PhSH Ph

H

Cl

PhS Ph

H H

PhS Ph

H H

Присоединение нуклеофила и отрывуходящей группы происходит одновременно

SN2 механизм бимолекулярный

SN1 механизм мономолекулярный

Сначала отщепляетсяуходящая группа

Далее присоединяетсянуклеофил

Nu: + Z Nu + Z

R

R

нуклеофуг -уходящая группа

Энергетический профиль SN1 замещения

Энергетический профиль SN2 замещения

К.Ингольд Э. Хьюз

Br

MeS IMe

OH

MeS Me + I

OH

v = k2[MeSNa][MeI]

скорость

концентрация MeI

v = k1[t-BuBr]

скорость

концентрация MeSNa

скорость

концентрация tBuBr

скорость

концентрация NaOH

скорость реакции не зависит от концентрации нуклеофила

медленно быстро

стадия 1: образование карбокатиона стадия 2: реакция карбокатиона

метил первичный вторичный третичный

Me XH H

XR

R

R X

HR

R X

Rструктура

тип

SN1 реакция ? не идёт не идёт да хорошо

SN2 реакция ? хорошо хорошо да не идёт

HO-

RCO2-

H2O

RSO2O- -7 (RSO2OH)

F

Cl

Br

I

O-нуклеофил pKa сопряжённой кислоты Скорость SN2 реакции

15.7 (H2O) быстро

приемлемо

медленно

медленно

~ 5 (RCO2H)

- 1.7 (H3O+)

Галоген X в MeX pKa сопряжённой кислоты HX Скорость реакции c NaOH

+ 3 очень медленно

средне

быстро

очень быстро

- 7

- 9

- 10

MeX + Nu- MeNu + X-

AcO- Cl- PhO- HO- PhS-

AcO- Cl- PhO- HO- PhS-

Скорость реакции (105k, s-1) нуклеофилов с PhCH2SPh2

Нуклеофил

Скорость 3.9 4.0 3.8 74 107

Относительные скорости реакции (H2O = 1) нуклеофилов с MeBr

Нуклеофил

Скорость 900 1100 2000 1.2*104 5*107

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

ClPh

0.07

0.12

2100

1.0

130000

7700

Скорость сольволиза в 50% водном этаноле

SN1, но плохо

SN1 прекрасно

SN1

SN1 аллильныйтретичный

SN1 бензильный

SN2

OH Br

OH Br

OH BrH

H

H Br

Br

Br

OH OH2

BrBr

H

H2O

Стадия 2: присоединение нуклеофила к карбокатиону

Стадия 1: образование карбокатиона

стабильные карбокатионы

бензиловыеспирты

аллиловыеспирты

третичныеспирты

Устойчивые карбокатионы

OH

+

OH

+

H

рассеченная конформация

Получение тритиловых эфиров

N

OPh

Ph Ph

R

HHO

R

OPh

Ph Ph

RRCH2OH

Ph

Ph PhCl

+Py

TrCl

Ph

Ph PhCl

CCl4

AlCl3Ph

Ph PhCl

Me3C =

MeOH

HMeO

H

H

MeMe

Me

H

H

Me2NH

H

Me2CH =

H

H

HMe

Me

Me2NH

H

Стабильные карбокатионы как интермедиаты в SN1 реакциях

Тип катиона

алкильныйпростой

третичный (хорошо)t-Bu катион

вторичный (не так хорошо)i-Pr катион

сопряжённый аллильный бензильный

стабилизированныйгетероатомом

кислородом(ион оксония)

азотом

Разные стереохимические результаты SN1 и SN2

OHH

SbF5

SO2ClF

H2O:

H2O:

H

HO H

HO H

H2O

HO H

HO H

S

R

OHH

(+)-(S)-втор-бутанол втор-бутил катион рацемическийвтор-бутанол

50%

50%

=

=

(+)-(S)-втор-бутанол

(-)-(R)-втор-бутанол

50%

50%

Вальденовское обращение конфигурации при SN2

O

O

OHH

SO O

OH

SO Cl

O N

Bu4N CH3CO2

DMF

H2O

SO O

OH

O

O H

HO H

(+)-(S)-втор-бутанолTsClпара-толуолсульфонилхлорид

пиридин

(+)-(S)-втор-бутилпара-толуол сульфонат

[(+)-(S)-втор-бутил тозилат]

оптически активныйвтор-бутил ацетат

SN2 реакция

(-)-(R)-втор-бутанол

SN1

OHH

OTsH

SbF5

SO2ClF

Bu4N AcO

DMF

SN2

H

HAcO

H2O

H2ONaOH

OHH

HHO

(+)-(S)-втор-бутанол втор-бутилкатион

рацемический(-+)-втор-бутанол

TsClпиридин

(-)-(R)-втор-бутанол

РАЦЕМИЗАЦИЯ

ИНВЕРСИЯ

XH

H

H

Nu Nu X(-) (-)

NuH

H+ X

H

реагенты переходное состояние продукты

П. Вальден (1895г.)

MeCl

Cl

Cl

Cl

OMe

Cl

O

Cl

Относительные скорости SN2 реакции алкил хлоридов с иодид ионом

Алкил хлорид Относительная скорость

200

0.02

79

200

920

100 000

наименее затруднённый алкил хлорид

вторичный алкил хлорид; медленно из-за стерических затруднений

аллил хлорид; π-сопряжение в переходном состоянии

бензил хлорид; π-сопряжение в переходном состоянии лучше чем в случае аллил хлорида

сопряжение со свободной электронной парой кислорода ускоряет реакцию

сопряжение с карбонильной группой более эффективно, α-карбонил галогениды наиболее реакционноспособные

RO

RO

Br

Br

O

Br SN2

OR

HN

ON

H

OR

ON

OR

Br

HH

OR

Br

HH

(-)

(-)

SN2 реакция аллил бромида

с π-аллильными электронами

стабилизацияпереходного состояниявследствие сопряжения

SN2 реакция бензил бромида

стабилизацияпереходного состояниявследствие сопряженияс бензольным кольцом

(-)

(-)

α-аминокетон

Cl

MeO

Cl

NO

O

SN2

MeO

Nu

NO

O

Nu

MeO

Nu

Бензил хлорид для которого характерен SN1 механизм

Бензил хлорид для которого характерен SN2 механизм

Nu

Структурные вариации для SN1 и SN2 реакций

Тип электрофильного атома углерода

метил (CH3-X)

SN2 реакцияSN1 реакция

первичный алкил (RCH2-X)

вторичный алкил (R2CH-X)

третичный алкил (R3С-X)

аллильный (CH2=CH-CH2-X)

бензильный (ArCH2-X)

α-карбонил (RCO-CH2-X)

α-алкокси (RO-CH2-X)

α-амино (R2N-CH2-X) отлично

отлично

отлично

хорошо

хорошо

не идёт

идёт

идёт

хорошо

хорошо

не идёт очень хорошо

хорошоне идёт

очень хорошо

идёт

не идёт

идёт

X

Br Br Br

1 107 1010

скорость нуклеофильного замещения

Влияние нуклеофила на протекание реакции

Нуклеофил X pKa HX Относительная скорость

I-

Br-

Cl-

F-

-10

-9-7+3

1.2*105

5.0*103

1.1*103

0

Относительные скорости (H2O = 1) реакции с MeBr в EtOH

Нуклеофильность - кинетическое понятие,Основность - термодинамическое понятие.

Нуклеофильность возрастает при переходе к аниону HO->H2Oвозрастает для нуклеофилов одной природы с увеличением основности HO->PhO->AcO->TsO-

возрастает в периоде CH3->NH2

->OH->F-

возрастает в группе I- >Br- >Cl- >F-

возрастает при уменьшении сольватацииα-эффект (NH2NH2, NH2OH, HOO-)

Уравнение Свена-Скотта n=lg(knu/kMeOH)

15,76,5НО -

15,76,3СН3O -

10,7C6H5Se --85,8Вr -

6,69,9C6H5S-9,95,8C6H5O -8,78,7(CH3CH2)3P4,725,8N3

-

11,67,8HOO -9,245,5NH3

-107,4I --5.25,3(CH3)2S-64,4Сl -

9,36,7CN -4,744,3СН3СОО-10,756,7(CH3CH2)3N3,452,7F -

7,96,6NH2NH2-1,61,5NO3-

5,86,6NH2OH-1,70,0СН3ОН

рKa сопряженной кислоты

nНуклеофилрKa

сопряженной кислоты

nНуклеофил