Post on 22-Feb-2019
Milano, 17 maggio 2017
Le basi biologiche delle differenze sessuali tra maschi e
femmine e le alterazioni dello sviluppo sessuale
G.Russo
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza
Università Vita-Salute
Ospedale San Raffaele - Milano
Lunch seminars
46 XY Sex reversal 46 XX Sex reversal
46 XY DSD Disgenesia gonadica completa
46 XX DSD Testicolare
Condizione geneticamente eterogenea
Alterazioni SRY 10-15 %
Frequenza 1:3000 neonati
Condizione geneticamente più omogenea
SRY + 85%
Frequenza 1:20000 neonati
Nature Genetics 2006
Intersex pseudoermafroditismo
ermafroditismo inversione sessuale
Disorders of sex development DSD
Alterazioni / disturbi / differenze / varianti dello sviluppo sessuale
CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E’ ATIPICO
Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006
OVOTESTIS
• Cariotipo
46XX 65%
46XY 10%
mosaici del cr. Y 25%
• Gonadi
ovotestis bilaterale 29%
ovotestis + ovaio 34%
ovotestis + testicolo 12%
ovaio + testicolo 25%
• In caso di gonade bilobata � potenzialmente separabili
• Distribuzione geografica: Africa 17:100.000.000, Europa
15.3:100.000.000, Asia 1.2:100.000.000
V. Z.
TC alla 41 S.G.
Alla nascita: ambiguità dei genitali (clitoride ipertrofico, masse ovalari a livello delle
grandi labbra, meato unico)
• Cariotipo: 46,XX; ricerca per SRY: negativa
• Esami ormonali alla nascita:
ACTH test: cortisolo <11,4…36,2 mcg/dl � iniziato HC
LH 5,9 U/l, FSH 5,1 U/l, T 106 ng/dl
• Eco pelvi: in corrispondenza dei genitali esterni formazioni ovalari compatibili
con gonadi, assenza di utero e ovaie.
• RM addome (6 ms): due formazioni ovalari compatibili con testicoli; struttura
tubuliforme compatibile con vagina; non evidenza di utero.
• Laparoscopia esplorativa (9 ms): assenza di ovaie, utero e tube; evidenza di
abbozzo vaginale a fondo cieco.
• Biopsia gonadica: ovotestis bilaterale
• Array-CGH: duplicazione 17q24
enhancer trascrizionale del gene SOX9 presente anche nel padre
SRY interagisce con SOX9 nella differenziazione del testicolo.
Nei soggetti XX la duplicazione a monte di SOX9 è stata descritta in letteratura
come causa di 46XX DSD.
C.D.
Mother with 46 XX ovotesticular DSD
Gonadectomy of left ovotestis, preservation of right ovary
Menarche 13 yrs, regular menses
27yrs pregnancy
Female newborn at 32°gw with malformation of genitalia, inguinal hernia
46XX
Diagnosis of ovotesticular DSD : right ovotestis, left ovary
Ovotesticular DSD
� Sex attribution may vary according to clinical presentation
� If potentially functional ovarian tissue and uterus are present, female sex attribution is advisable with ovarian preservation to maintain potential fertility
1953 Morris: “testicular feminization”
habitus femminile
normale sviluppo gh. mammaria
peluria pubica/ascellare scarsa o assente
vagina “corta”/assente
utero assente
Alterazione genetica cromosoma X (Xq11-12)
- 70% circa trasmissione X-linked recessiva
- 30% mutazioni sporadiche de novo
Prevalenza 1:20000 – 1:99000 46XY
0.8-2.4% femmine con ernia inguinale
CAIS
◦ prenatale: - discordanza genotipo/fenotipo (46XY con genitali esterni femminili)
- familiarità per DSD
◦ neonato-prima infanzia: - femmine con ernia inguinale bilaterale
- familiarità per DSD
◦ adolescenza: - amenorrea primaria in femmine con adeguato sviluppodella ghiandola mammaria
- amenorrea primaria in femmine con ritardo dellosviluppo puberale
DIAGNOSI
• CAIS
• Deficit 5 alfa reduttasi
• Deficit 17 beta HSD
• Disgenesia gonadica pura
• ISC deficit 20-22 desmolasi
• ISC deficit 17 alfa OH
46 XY FENOTIPO
Iperplasia surrenalica congenita
• Patologia monogenica ad ereditarietà autosomica recessiva
• Assente o ridotta attività degli enzimi coinvolti nelle tappe della biosintesi
degli ormoni corticosurrenalici
� assente/ridotta sintesi ormoni a valle del deficit enzimatico
� accumulo degli ormoni/precursori a monte del deficit
• 90-95% ISC: deficit enzima 21-idrossilasi (21 OH)
� Prevalenza forma classica (più severa) 21OHD 1:15000
� Prevalenza portatori (forma classica) 21OHD 1:60
� Prima causa di 46,XX DSD
• Terapia : cortisone dal 1950
29/03/2018 20
MINERALCORTICOIDI GLUCOCORTICOIDI ORMONI SESSUALI
pregnenolone
progesterone
DOC
corticosterone
18 OH corticosterone
aldosterone
11 desossicortisolo
17 OH pregnenolone
17 OH progesterone
cortisolo
DHEA
androstenedione
testosterone
estradiolo
colesterolo
P450c21 P450c21
P450c17
P450c17
P450c17
P450c17
P450c11
P450c11
3bHSD/isom 3bHSD/isom
P450 arom
17KS red
P450SCC
(18 OH) P450c11
3bHSD/isom
Marco, D.N. 10/11/2015
� Genitori non consanguinei
� Non familiarità per endocrinopatie
� 2 ABS
� Gravidanza normodecorsa; non effettuate indagini pre-natali
� Primogenito, nato da PE alla 41+3 SG
� Peso 3530 g (AGA) - Lunghezza 49 cm - CC 35 cm
� APGAR 10…10
Asta simil peniena con recurvatum e attacco ventrale, 22x 12 mm
Meato uretrale all’apice dell’asta
Borsa scrotale rugosa, pigmentata, disabitata
Alla dimissione: maschio con criptorchidismo bilaterale
Screening neonatale ISC
> 2500 2000-2500 1500-2000 350-1500
Cut-off 1° spot (3-5°
gg)22 48 75 120
Soglia allarme 90 150 150 250
Cut-off 2° spot (> 7 gg)
18 45 50 95
Soglia allarme 50 150 150 250
Cut-off 3° spot(> 20 gg)
18 30 40 75
Valore di 17OHP in nmol/L in regione Lombardia in base al peso alla nascita (gr)
Sara, D.N. 10/11/2015
� Cariotipo: 46,XX
� Na 131 mmol/L, K 5,21 mmol/L, glicemia 88 mg/dL
� Esami ormonali (8 giorni): 17OHP 150,3 ng/mL, T 10,36 ng/mL, D4A > 50
ng/mL, DHEAS 1050 ng/mL; renina 1245,5 ng/L
� Ecografia addome inferiore: nello scavo pelvico, in sede mediana, struttura
simil uterina 35*10*9 mm; in FIS struttura gonadica di tipo femminile di
11*7 mm caratterizzata da plurime formazioni follicolari; analoga
formazione a destra di 9*5 mm
� Iperplasia Surrenalica Congenita 21OHD forma classica
� Inizio delle terapia sostitutiva con idrocortisone, fludrocortisone e sali
Screening neonatale ISC: obiettivi
� Riduzione della mortalità (soprattutto nei M con SW; F:M 2:1)
� Corretta attribuzione del sesso nelle F virilizzate
� Riduzione morbilità
� Prevenzione degli effetti dell’iperandrogenismo
(soprattutto nei M con SV)
Identificare le forme classiche di ISC 21-idrossilasi
CAH 46 XX
Diagnosis at birth � female even in severely masculinized
newborns
Late diagnosis � psychological evaluation to evaluate
possible gender change male � female
CAH 250 46 XX female
94.8 % (237) gender identity as womenno gender dysphoria
5.2% (13) serious problems with their gender identity7 gender disphoria4 wanted to change their gender
CAH 33 46 XX male
87.9 % (29) gender identity as menno gender dysphoria
12.1% (4) serious problems with their gender identity3 gender dysphoria
gender change
5 alpha reductase 110 F 56%
17beta HSD 49 F 39%
48 % with “ambiguous genitalia”at birth F46 % with female appearing external genitalia at birth F
• Nuova nomenclatura
Disorders/differences of sex development DSD
Alterazioni /disturbi/differenze/varianti dello sviluppo sessuale
CONDIZIONI CONGENITE IN CUI LO SVILUPPO DEL SESSO CROMOSOMICO, GONADICO O ANATOMICO E’ ATIPICO
• Nuova classificazione
Sex chromosome DSD 46XX, DSD 46 XY, DSD
• Gestione
• Linee guida Pediatrics, 2006
GESTIONE CLINICA
• Assegnazione di genere
� Evitare attribuzione di genere prima di una valutazione completa e rapida, eseguita da
medici esperti
� Tutti gli individui dovrebbero avere un’attribuzione di genere
• Valutazione e gestione a lungo termine in Centri con provata esperienza e
team multidisciplinare
• Solo chirurghi con competenza nel campo devono intraprendere valutazioni e
interventi
• Supporto psicosociale, fornito da personale competente in DSD, deve essere
parte integrale della gestione
• Comunicazione aperta e completa con paziente e genitori e loro
partecipazione nelle decisioni
• Rispetto della privacy
• Supporto da parte di associazioni Pediatrics, 2006
Endocrinologo
pediatra
Psicologo/NPI
Genetista
Radiologo
Neonatologo
Urologo/chirurgo
pediatrico
Biochimico
GinecologoPediatra di libera
scelta
Personale
infermieristico
Medicina riproduttiva
TEAM MULTIDISCIPLINARE
• Diagnosi
• Potenziale fertilità
• Possibilità di una normale funzione sessuale
- aspetto genitali esterni e interni
- correzione chirurgica
• Funzione endocrina
• Possibile “imprinting” ormonale fetale
• Tempo della diagnosi
• Famiglia/ambiente
ATTRIBUZIONE SESSUALE
GESTIONE CLINICA
RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO
FISICO
� Trasformazione maligna
� Osteoporosi
� Crisi di insufficienza surrenalica
� IVU/ostruzioni
RIDURRE AL MINIMO IL RISCHIO
PSICO-SOCIALE
� Disforia di genere
� Isolamento sociale, imbarazzo
� Difficoltà di accettazione da parte dei
genitori
� Svantaggi socio-culturali
Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009
PRESERVARE LA FUNZIONE
RIPRODUTTIVA
� Gonadi funzionanti
� Tecniche di preservazione della
fertilità disponibili
� Mantenere le strutture genitali native
in caso di fertilità
PRESERVARE UNA VITA SESSUALE
SODDISFACENTE
� Preservare l’apporto vascolo-nervoso ai
genitali
� Tecnica chirurgica adeguata
GESTIONE CLINICA
MANTENERE, SE POSSIBILE, OPZIONI PER IL FUTURO
(evitare asportazione delle gonadi)
Mieszczak et al., Endocrinology and Metabolism, 2009
COMUNICAZIONE
� Medici ed infermieri sono sempre più consapevoli del ruolo della “dimensione relazione” nel rapporto professionale con i genitori e i pazienti
� Le competenze di counselling sono ancora poco diffuse fra il personale sanitario
TEAM MULTIDISCIPLINARE
Comunicazione e DSD
COMUNICAZIONE
�Non si può non comunicare
– Ogni comportamento ha valore di messaggio, vale a dire che è comunicazione
– Anche l’inattività, il silenzio, il non prestare attenzione, la frenesia e la
concitazione dell’operare costituiscono messaggi espliciti
�Si comunica attraverso un modulo verbale e non verbale
– Prevale in termini di significato il linguaggio non verbale, che ha radici
profonde nell’inconscio ed è poco controllabile razionalmente
Watzlawick, Beavin e Jackson 1971: Pragmatica della comunicazione umana
Cercare di mantenere coerenza fra il verbale e il non verbale
CHIARA APERTA DIRETTA COMPLETA
COMUNICAZIONE
� Permettere tutte le domande
� Essere realisti, ma manifestare empatia, onestà ed apertura alle esigenze dei
genitori
� Conferire importanza agli aspetti emotivi e relazionali
� Fornire un’opinione equilibrata piuttosto che un elenco di problemi
� Esprimere una prognosi in termini possibilistici, mai categorici
� Dedicare il tempo necessario
� Prevedere diversi incontri per verificare quanto compreso e ribadire alcuni
aspetti
� Assicurare coerenza nell’informazione ed uniformità delle notizie da parte dei
diversi operatori
� Offrire supporto psicologico
problemi
• Adeguata identità di genere
• Soddisfacente vita sociale, relazionale, affettiva,
sessuale
• Possibile ipogonadismo
• Possibile sterilità
• Possibile amenorrea
• Stigmate
• ……………….