Depressione ieri, oggi e domani - Sardegna Salute · Inibitori selettivi del reuptake della...

GIAN LUIGI GESSA Settembre 2008

Depressione

ieri, oggi e domani

Antidepressivi - Classificazione

� Triciclici (TCA) e antidepressivi correlati (1, 2 o 4 anelli)

� Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

� Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NRI)

� Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO):� Irreversibili (IMAO)� Reversibili (RIMA)

� Altri

Antidepressivi – Meccanismi d’azione

L’aumento dei livelli di NE e/o 5-HT a livello sinaptico si verifica già con la prima somministrazione del farmaco, ma gli effetti terapeutici possono richiedere diverse settimane per emergere.

Questo suggerisce che gli aumenti iniziali e rapidi nei livelli sinaptici di NE or 5-HT non sono terapeutici per sè, ma piuttosto che tali aumenti inducono dei fenomeni adattativi neuronali a lenta insorgenza che poi portano all’attenuarsi della sintomatologia e che persistono per qualche tempo dalla sospensione del farmaco.

Trasportatori per i neurotrasmetitori

Trasportatori Na/K dipendenti(amminoacidi eccitatori)

Trasportatori Na/Cl dipendenti(GABA, monoamine , glicina, taurina, colina etc.)

Possibili meccanismi antidepressivi

Meccanismo d’azione degli antidepressivi (A.D.)

Le neurotrofine:c) regolano la crescita dei dendriti e assoni, la plasticità sinaptica, le

connessioni funzionali nel SNC;

d) mediano le modificazioni plastiche prodotte dagli A.D.

1) ECS e A.D.: aumentano il mRNA del BDNF e del suo recettore trKB (ippocampo e corteccia) e la stimolazione del trKβ

2) BDNF infuso in ippocampo o mesencefalo: produce un comportamento come A.D.

3) BDNF: aumenta l’innervazione serotoninergica nel proencefalo

4) Lo stress riduce l’espressione del BDNF e produce anomalie comportamentali antagonizzate da A.D. (heterozygons BDNF ko mice)

Stress e depressione

c) Stress e A.D. producono effetti opposti

nell’espressione di neurotrofine in aree del cervello

implicite nel controllo dell’umore e dei processi

cognitivi;

d) Stress e depressione producono atrofia e morte

cellulare in amigdala, ippocampo, corteccia prefrontale.

e) Gli A.D. ribaltano questo effetto.

Conclusione:

La depressione deriva da deficit di plasticità

neuronale, che è ribaltato dall’aumento di fattori

neurotrofici, quali il BDNF.

Il BDNF ha un ruolo nel trattamento cronico con

Antidepressivi - indicazioni�Depressione�Disturbi d’ansia

� Disturbo da panico/agorafobia (imipramina, clomipramina, paroxetina, sertralina, citalopram,)

� Disturbo ossessivo-compulsivo (clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina)

� Fobia sociale (tranilcipromina, fenelzina, moclobemide, paroxetina)

� Disturbo d’ansia generalizzata (imipramina, paroxetina, venlafaxina)

� Disturbo post-traumatico da stress (PTSD) (amitriptilina, desimipramina, fenelzina, ,paroxetina)

�Disturbo disforico pre-mestruale (PMDD) (fluoxetina)�Enuresi notturna infantile (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)�Emicrania (profilassi)�Dolore cronico (neuropatico)

MODELLO SPERIMENTALE DI MODELLO SPERIMENTALE DI DEPRESSIONEDEPRESSIONE

IMMOBILITY SWIMMINGCLIMBING

SFIDUCIA APPRESA

Nel test vi saranno tre gruppi di animali; naive, di controllo trattati cronicamente con fisiologica e animali trattati cronicamente con antidepressivo.

Sessione di pre-test in cui l’animale viene abituato alla inevitabilità dello Shock. Riceverà 80 stimolazioni a intervalli di 30 sec della durata di 5 sec. ciascuno (in questo pre test la porticina è chiusa). Alla fine l’animale non tenterà più di scappare ed è meno aggressivo.

Sessione di test in cui l’animale avrà la possibilità di sottrarsi allo stress scappando dalla porticina: si misureranno le fughe dallo shock nei vari gruppi.

SFIDUCIA APPRESA

MODELLI DI SEPARAZIONE

Il modello e’ caratterizzato da diverse fasi:

2. Fase di protesta (osservabile sia nella madre che nel figlio) dura 1-3 giorni in cui si verificano urla, l’animale si agita,

4. Fase di disperazione in cui si possono osservare mancanza di reazione, espressione “triste”, diminuzione dell’appetito.

6. Animali che vengono trattati per 21 giorni con antidepressivi e con fisiologica. Alla fine dei 21 giorni effettuo uno dei test precedenti…..

Acutamente:

A.D. aumentano il segnale NA e/oSE

� bloccando il trasportatore

� bloccando il metabolismo

� bloccando l’autorecettore della serotonina

Cronicamente:

A.D. modificano la trasduzione intracellulare del

segnale e le connessioni sinaptiche.

Questo effetto è mediato dalle neurotrofine,

particolarmente dal BDNF.

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