Approfondimento clinico del tumore

della mammella, nuove linee di

indirizzo per la diagnosi, la stadiazione

e la cura

Michela DonadioResponsabile SSCVD

Oncologia Medica Senologica

Breast UnitAOU Città della Salute e della Scienza

DIAGNOSI

RADIOLOGICA ISTOLOGICA

Cardoso F, Eur J Cancer 2012

Mammografi Digitali

Mammografo digitale Selenia Hologic

con detettore a pieno campo (Full-Field

24x29cm) Istallazione Giugno 2008

Mammografo digitale Selenia Dimensions

con funzionalità doppia: bidimensionale e

tridimensionale con TOMOSINTESI

Istallazione Ottobre 2009

Ecografi

Esaote MyLab 25

Logos Hitachi EUB

Esaote Technos

Elastosonografia

Agobiopsia percutanea con sistema MAMMOTOME

In uso nella nostra struttura dal 2004

Dispositivo per l’aspirazione forzata

e movimento della sonda

Tavolo Fischer ® con braccio

dedicato per la guida stereotassica

[VACUUM-ASSISTED CORE BIOPSY]

Caso #1: storia clinica (2014)

ANAMNESI FAMILIARE:

• Zia paterna carcinoma della mammella a 45 anni.

ANAMNESI GINECOLOGICA

• PARA 2002, menarca a 12 anni. Cicli sempre regolari. EP per 18 anni. IUD per 2 anni. UM: 01/11/2010.

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA:

• Tonsillectomia; Appendicectomia, Non fumo, non alcol, non stupefacenti, Mutazione del fattore V di Leiden in eterozigosi.

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA :

• 28/09/2014: Mammografia bilaterale: microcalcificazioni su area di 2 cm Q2 mammella destra meritevoli di agobiopsia vacuum-assisted (VAAB)

• 13/10/2014: Agobiopsia VAAB in Q2 mammella destra: DIN3 e DIN1B

• 12/12/2014: Visita senologica: Si programma intervento chirurgico di ampia resezione Q2 mammella destra su repere con BNLS previa esecuzione di RMN mammaria bilaterale

RISONANZA MAGNETICA

Nuovo tomografo per Risonanza Magnetica PHILIPS Achieva da 1,5 Tesla

con bobina dedicata multicanale, con dispositivo per agobiopsie

mammarie Rm guidate. Installazione in Giugno 2009

Caso #1: RM della mammella, stadiazione locale prechirurgica (12/12/2014)

RM della mammella: In corrispondenza delle microcalcificazioni note in Q2 di dx si osserva un'area di impregnazione segmentaria ed asimmetrica, del diametro di 25mmx25mm. Non si osservano segni di interessamento del piano profondo e del complesso areola-capezzolo. A carico del cavo ascellare bilateralmente non si rilevano linfonodi di dimensioni patologiche. CONCLUSIONI: reperto compatibile con lesione evolutiva in Q2 di dx. INDICAZIONI: escissione chirurgica

Work up iniziale

Visita Clinica

Mammografia ed ETG mammaria + biopsia e AA

(fattori prognostici)

Malattia operabile

Se cN0: Stadiazione preoperatoria: RX

Torace ed ETG addome, no scintigrafia ossea in pz asintomatiche

(valutaz. fattori prognostici)

Se cN1: Stadiazione con RX Torace, ETG addome,

Scintigrafia ossea

Malattia localmente avanzata

TC total body, scintigrafia ossea

NON INDICATA LA PET NEL WORK UP INIZIALELE Schnipper JCO 2012; 30:1715

Percentage survival at 5 years by size of

primary tumor and number of nodes involved

La scelta della terapia dalla combinazione di molteplici elementi

FASI DI MALATTIA e OBIETTIVI TERAPEUTICI

Neoadiuvante Adiuvante Metastatica

Ricaduta di malattia dopo

chirurgia radicale

Malattia mammaria con

mts sincrone

OBIETTIVI

1. Controllo dei sintomi

e miglioramento QoL

2. Ottenimento risposta

(RP – RC - SD)

3. Miglioramento in OS

4. Miglioramento del

TTP

Ca localmente avanzato non

operabile o per donne

con diametro tumorale

che controindica una

chirurgia conservativa

OBIETTIVI

1. Migliorare opzioni

chirurgiche

2. Migliorare

sopravvivenza

3. Ottenere Risposta

Patologica Completa:

Endpoint predittivo di

vantaggio in

sopravvivenza

Paziente operata

radicalmente

OBIETTIVO

Migliorare la

sopravvivenza

Carcinoma della mammella

Prevenzione, terapie adiuvanti

e riduzione della mortalità

Berry D.A. NJEM 2005

Carcinoma della mammella

Donne operate e potenzialmente guarite:

Si assume che:

- esista residuo di malattia microscopica

- residuo con le stesse caratteristiche del primitivo

che ne riflettono la responsività ai trattamenti

Fattori prognostici

Fattori predittivi di risposta : HER2 e RE

STIMA DEL RISCHIO INDIVIDUALE

ARMI A DISPOSIZIONE

Chemioterapia Ormonoterapia Herceptin

La scelta della terapia

TRATTAMENTO ADIUVANTE

Fattori Prognostici e Predittivi

Fattori Prognostici Sopravvivenza Fattori Predittivi

Numbero di linfonodi ↓ N/A

Dimensioni Tumorali ↑ ↓ N/A

Grado istologico ↑ ↓ N/A

Attività proliferativa (Ki67) ↓ Migliore risposta alla CT

ER ± PR + ↑ Ormonoterapia

HER2 + ↓ Targeted therapies

Età ↑ ↑ N/A

Invasione vascolare ↑ ↓ N/A

Micrometastasi ↑ ↓ N/A

I Recettori ormonali e l’ HER2 sono fattori prognostici E predittivi

Chemioterapia Chemioterapia e ormonoterapia

Proposta trattamento adiuvante

GIC POST operatorio

Ormonoterapia

Follow-up

RT se indicata

GIC «POST»

Ruolo del patologo

TRATTAMENTO MEDICO ADIUVANTE NEL CARCINOMA MAMMARIO

INIZIALE

La biologia del tumore diventa sempre più importante e sembra

sovrastare il panorama dell’anatomia patologica

Il patologo deve saperla fare bene: controlli di qualità

Il patologo deve saperla interpretare bene: patologo dedicato

Deve saperla usare bene:

RICERCARE L’ APPROPRIATEZZA: NON SPRECARE TEST MOLECOLARI PER

NULLA

ESSERE IMPRESCINDIBILI DAL CONFRONTO MULTIDISCIPLINARE CONTINUO

Il trattamento adiuvante del carcinoma

della mammella

L’ORMONONOTERAPIA

ADIUVANTE

Tra più di un milione di donne con cancro della mammella diagnosticato ogni anno,

circa 700.000 hanno una malattia a recettori ormonali positivi

La gestione ottimale di queste pazienti è un obiettivo

significativo della ricerca clinica

Neoplasie ormono - dipendenti

Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti

VARIABILITA’ Età

Rischio iniziale di ricaduta

Tolleranza al trattamento

Terapia ormonale adiuvante:

Trattamento irrinunciabile per queste

pazienti

Neoplasie ormono - dipendenti

Esposte ad un rischio di recidiva che persiste

ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale

Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si

pongono domande anche sulla esecuzione del follow-

up

E’ necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti

anche dopo anni dalla diagnosi

La terapia ormonale adiuvante incide profondamente

sulla Qualità di vita della paziente con durate di

trattamento sino a completare 5-10 anni di terapia con

impatto fisico e psicologico dei trattamenti

Neoplasie ormono - dipendenti

Neoplasie ormono - dipendenti

Analisi condotta su 3585 pazienti

affette da carcinoma della

mammella nell’ambito di 7 Trial

clinici ECOG

Saphpner JCO 1996

Intervallo anni 0-12-year, HR per

ricaduta maggiore per le pazienti

ER-negative rispetto alle ER-positive

(P < .00001)

Picco di ricadute precoce nella

malattia a recettori negativi

Intervallo anni 3-4 il rischio si

sovrappone per i due gruppi ed

oltre il 5° anno si mantiene

maggiore per le pazienti a recettori

ormonali positivi (P = .00002)

Recettori positivi

Recettori negativi

Ormonoterapia adiuvante

• Ormonoterapia adiuvante in premenopausa

• Durata del trattamento ormonale adiuvante

• Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia

• Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa

Ormonoterapia adiuvante:opzioni di trattamento

1. TAMOXIFENE per 5 anni2. TAMOXIFENE per 5 anni seguito da TAMOXIFENE per ulteriori 5 anni3. TAMOXIFENE per 5 anni seguito da INIBITORE AROMATASI per ulteriori 5 anni4. TAMOXIFENE + LH-RH ANALOGHI per 5 anni5. EXEMESTANE + LH-RH ANALOGHI per 5 anni

Valutazione basale:• Stato menopausale• Profilo di rischio• Comorbilità

Dopo 5 anni valutazione:• Effetti collaterali• Stato menopausale• Profilo di rischio

Studi SOFT e TEXT

Ruolo di Exemestane (EXE) e Soppressione Ovarica

(OS) in adiuvante in premenopausa

TEXT + SOFT

(EXE vs TAM) + OS

SOFT

TAM vs TAM + OS

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

Disegno degli studi

R

A

N

D

O

M

• Premenopausa

• ≤12 sett da chirurgia

• Indicazione a OFS

•CT oppure no CT

programmata

SOFT (N=3066))

TEXT (N=2672)

Trial multicentrici US, arruolamento 11/2003-04/2011

completo disegno statistico

•Premenopausa

• ≤12 sett da chirurgia

• No CT

Oppure

Premenopausali a ≤ 8 mesi

dal termine CT

R

A

N

D

O

M

Tamoxifene+OFS x 5 anni

Exemestane +OFS x 5 anni

Strata N e CT

Tamoxifene x 5 anni

Tamoxifene+OFS x 5 anni

Exemestane +OFS x 5 anni

Strata N, CT e modo OFS

Pubblicazione n. 1TEXT + SOFT, analisi congiunta (N=4690)

EXE vs TAM

Pubblicazione n. 2SOFT, ruolo LHRH-a

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

Età mediana 43 anni

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

> 95% OverallSurvival

N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

1000 pazienti , età mediana 40 aa N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

N. E. Davidson; St Gallen 2015. P.A. Francis; NEJM 2015

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

A tutte le donne in premenopausa dovrebbe essere proposta la soppressione ovarica?

La soppressione ovarica con LH RH analoghi ha un valore aggiuntonel ridurre il rischio di recidiva nelle situazioni a maggior rischio,specie in pazienti di età inferiore a 35 anni e in pazienti trattate con chemioterapia adiuvante

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

N. E. Davidson; St Gallen 2015. O. Pagani; NEJM 2014

TEXT + SOFT

(EXE vs TAM) + OS

EP1

DFS

Follow-up 5,7 anniVantaggio in DFS (differenza del 3,8% a 5 anni) per

EXEMESTANE +SOPPRESSIONE OVARICANon beneficio in sopravvivenza

Non sottogruppi differenti

TEXT + SOFT

(EXE vs TAM) + OS

SOFT

TAM vs TAM + OSSafety

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

Conosciamo le tossicità e gli effetti tardivi dei trattamenti ormonali ?

Negli studi TEXT e SOFT dall’analisi dei patient reported outcome (questionari di QoL comprendente vari indicatori relativi ai sintomi al basale, ogni 6 mesi per 2 anni e ogni anno negli anni da 3 a 6) non emergono sostanziali differenze tra Tamoxifene ed Exemestane associati alla soppressione ovarica con LH RH analoghi.Mancano informazioni sugli effetti a lungo termine

Farmaci innovativi e rilevanza clinica

Il carcinoma della mammella

Nella pratica clinica…. nelle donne con ca

mammario ormonoresponsivo

• La combinazione OS+ IA rappresenta una possibile e

valida opzione terapeutica basata sull’evidenza

• Attenzione alle tossicità e alla salute dell’osso!

• Valutazione del rapporto rischio- beneficio nella

singola paziente: «personalizzazione!»

• Indispensabile un follow-up più lungo per verificare il

beneficio della OS+IA sulle ricadute a distanza, sulla

sopravvivenza e per valutare la tossicità a lungo

termine in queste giovani donne

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

Ormonoterapia adiuvante

• Ormonoterapia adiuvante in premenopausa

• Durata del trattamento ormonale adiuvante

• Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia

• La qualità di vita delle pazienti: obesità, dieta ed attività fisica

Ricaduta dopo 5 anni di Tam

Neoplasie ormono - dipendenti

Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella

nell’ambito di 7 Trial clinici ECOG

Saphpner JCO 1996

Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P < .00001)

Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi

Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5° anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P = .00002)

Recettori positivi

Recettori negativi

Accrual dal 1996 al 2005 da 36 Paesi

12894 donne randomizzate a continuare TAM fino a 10 aa o stop

6486 donne con RE positivi (solo 10% in premenopausa)

Lancet, 2012

Lancet, 2012

Riduzione delle recidive e della mortalità per tumore nelle donne trattate per 10 anni

Conclusioni

practice-changing

Letrozolo dopo 5 anni di TAM più efficace nelle donne in premenopausa

Differenza in DFS a 4 aa 10% in pre vs 3,3 % in postmenopausadi

Goss PE, Ann Oncol 2013

• Qual è la durata del trattamento ormonale adiuvante ?

• Prolungare la terapia ormonale per un totale di 10 anni dovrebbe essere un’opzione da considerare per pazienti in premenopausa con linfonodi ascellari positivi o con altre caratteristiche biologiche sfavorevoli

– Inibitori delle aromatasi dopo 5 anni di tamoxifene nelle donne post-menopausali al termine del tamoxifene

– Considerare TAM per 10 anni nelle donne pre-menopausali al termine del tamoxifene

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN PRE-MENOPAUSA

Ormonoterapia adiuvante

• Ormonoterapia adiuvante in premenopausa

• Durata del trattamento ormonale adiuvante

• Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia

• Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa

1. TERAPIE GONADOTOSSICHE

1. Età

< 40 anni22-61%

> 40 anni60-97%

2. Ormonoterapia

Tam > 40 anni↑22-61%

Analoghi GnRH > 40 anni30%

3. Chemioterapia

Classe e dosaggio del farmaco9-75%

Induzione diretta

dell’apoptosi di follicoli e

ovociti

Danno vascolare

RISCHIO DI AMENORREA PERMANENTE

AMENORREA PERMANENTE

La fertilità può essere compromessa pur in presenza di un’attività ciclica mestruale (pool follicolare deteriorato)

anche per la possibile insorgenzadi menopausa precoce (pool follicolare ridotto)

Crioconservazione di tessuto ovarico

Crioconservazione di ovociti maturi

Crioconservazione di embrioni

Soppressione ovarica con analoghi del GnRH

TEC

NIC

HE

CO

NSO

LID

ATE

TEC

NIC

HE

SPER

IMEN

TALI

2. TECNICHE DI PRESERVAZIONE FERTILITA’

Tipo di terapia

pianificata

Presenza di un partner al

momento della diagnosi

Tempo disponibile

prima dell’inizio del trattamento

Rischio di metastasi alle

ovaie

Età della paziente e sua riserva

ovarica

Soppressione ovarica con analoghi GnRH

• Durante il trattamento chemioterapico, anche in combinazione con altre strategie

• Metodo semplice ed economico

• Potenziale preservazione non solo della fertilità ma dell’intera funzione ovarica

• Risultati promettenti in studi clinici di fase III

Razionale: i farmaci citotossici colpiscono in particolare i tessuti a rapido turn-over cellulare

inducendo l’inibizione gonadica si protegge il tessuto ovarico

Moore, New England Journal of Medicine, 2015

218 pazienti affette da tumore alla mammella non ormonoresponsivoCT + Goserelin vs CT

FALLIMENTO OVARICO : 8% (vs 22%)(odds ratio, 0.30; 95% IC, 0.09 to 0.97; two-sided P=0.04)

GRAVIDANZA: 21% (vs. 11%, P=0.03)

MIGLIORE DISEASE-FREE SURVIVAL (P=0.04) e OVERALL SURVIVAL (P=0.05)

PZ GOSERELIN + CT:

Offrire a tutte le donne interessate alla preservazione della fertilità la possibilità di effettuare un counselling presso un centro specializzato per la riproduzione

La somministrazione di LH-Rh analogo prima della CT è una opzione «sicura» per preservare la funzionalità ovarica e la fertilità, che può essere impiegata insieme alle tecniche tradizionali (criopreservazione degli ovociti)

Può essere impiegata anche nelle donne non interessate ad una futura gravidanza per proteggere le ovaie ed evitare sintomi menopausali e perdita di BMD

PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ OVARICA

E nella pratica clinica ?

La preservazione della fertilità è un tema di importanza fondamentale per tutte le giovani donne con diagnosi di cancro

Il clinico deve avviare con le pazienti una serena e corretta comunicazione, in collaborazione con un gruppo multidisciplinare

Un counselling precoce e adeguato dovrebbe essere garantito a tutte le pazienti a rischio di perdere la propria fertilità

Ormonoterapia adiuvante

• Ormonoterapia adiuvante in premenopausa

• Durata del trattamento ormonale adiuvante

• Prevenzione della perdita della funzione ovarica indotta da chemioterapia

• Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa

TAMOXIFEN

ANASTROZOLE

LETROZOLE

EXEMESTAN

BIG 1-98

ABCSG-8

IES

5 years

3 years

3 years2 years

2–3 years

2–3 years2–3 years

2 years

2 years

3 years

3 years

5 years

Randomisation

3 years

3 years2 yearsARNO

ITA2–3 years

2–3 years2–3 years

5 years

5 years

PLACEBO

5 years

5 yearsMA. 17

5 years

5 years

5 years†ATAC

INIBITORI DELL’AROMATASI in postmenopausa:

Confronto con Tamoxifene

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN POST-MENOPAUSA

H. J. Burstein; St Gallen 2015

Cosa abbiamo imparato da tutti i trials

clinici di trattamento adiuvante con inibitori

dell’aromatasi ovvero qual è la strategia di

terapia endocrina più efficiente ?

Neoplasie ormono - dipendenti

ORMONOTERAPIA ADIUVANTE IN POST-MENOPAUSA

H. J. Burstein; St Gallen 2015

14° St Gallen Conference: Consensus Session

14° St Gallen Conference: Consensus Session

Qualità di vita

La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla

qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico

Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dell’impatto

degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente

Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which

result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase

inhibitors, ovarian suppression.

QOL after breast cancer

These women experience:

- Vasomotor symptoms

(hot flashes, night sweats, palpitations)

- Vaginal dryness

- Sexual dysfunction

- Cognitive dysfunction

- Poor sleep and tiredness

- Osteoporosis..

- Fertility problems

Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease

endocrine therapy. Hickey, Ann Oncol 2008

Loprinzi, Lancet Oncol 2008

Altre ragioni:

paura degli effetti collaterali convinzione di essere guarito non so

MotivazioneEarly

discontinuers (<12m)

Late discontinuers

(>12m)Significatività

Effetti collaterali

43 % 24 % P=0.0001

Altre ragioni 56 % 74 % P=0.0001

Owsu et al., JCO 2008

Terapia ormonale e compliance: perchè ha

interrotto la terapia?

Risks and benefits of endocrine therapy

Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006

TAMOXIFEN AROMATASE INHIBITORS

TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi

•Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dell’osso

• Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio

•Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA

Circa il 40% delle pazienti sottoposte a

trattamento con IA andrà incontro

all’insorgenza di sintomi dolorosi

artromialgici

Sintomatologia che nella maggior parte

delle pazienti compare entro i primi mesi

dall’inizio del trattamento, con intensità da

lieve a moderata; in una minoranza di

pazienti (< 5%) può insorgere in forma più

grave con dolori spesso refrattari ai

normali trattamenti analgesici

I dolori artromialgici rappresentino la

prima causa di ridotta aderenza alla

terapia, con il rischio di una potenziale

riduzione di efficacia della terapia stessa

Al momento non sono disponibili linee guida

condivise per il trattamento di questo evento

avverso, non avendo a disposizione approcci

terapeutici efficaci e validati in studi clinici

specifici

Nelle pazienti trattate con IA, l’artromialgia si presenta in genere

bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione

muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il

movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno

DA CHIARIRE

Estrogeni ad effetto antinocicettivo

periferico con ruolo nella modulazione

centrale del dolore

Con la soppressione estrogenica da IA

si modifica la soglia del dolore: ciò

comporta la percezione del tono

muscolare stesso con contratture

muscolari riflesse. Queste ultime sono

alla base della sensazione di dolore alle

articolazioni e causa della rigidità

mattutina in corso di IA

Supplementazione con vitamina D

- dose di carico pari a 300.000 UI di

colecalciferolo per os, per 2 giorni

consecutivi,

- mantenimento con 100.000 UI (1

fiala al mese) per os.La Vit D, oltre a essere indispensabile per il

mantenimento della salute ossea, potrebbe essere

di beneficio in particolare anche nelle pazienti con

dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto

antalgico

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTENELLA MALATTIA HER2 NEGATIVA

4 marcatori

immunocitochimici

Recettori estrogeni

Recettori progesterone

HER2

Indice di prolifer (Ki67)

500 geni

5 sottotipi

intrinseci

Il carcinoma della mammella: una malattia

biologicamente eterogenea

Perou et al. Nature 2000

51% 16% 7% 20%

Winer, Educational Book ASCO 2005

St Gallen 2011, 2013, 2015

<20%

G. Viale; St Gallen 2015

ANATOMIA PATOLOGICA: RUOLO DEL KI67

L’utilità clinica di queste firme geniche è largamente ristretta

alla malattia ER positiva

E’ possibile che diventeranno molto importanti nell’identificare

il gruppo di neoplasie a basso rischio di ricaduta , usualmente

con attività proliferativa molto bassa, usualmente non

responsive alla chemioterapia

Misura quantitativa della proliferazione

Differenziare le neoplasie Luminal A e B può consentire una più

accurata selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante

nell’ambito della malattia ormonosensibile

Nella pratica clinica, la possibilità di individuare queste due diverse

patologie si avvale di strumenti sub-ottimali:

- Ki-67: viene usato ma è influenzato dalla assenza di riproducibilità interlaboratorio e nella definizione dei cut-off

- Grading Tumorale: può essere utilizzato sebbene è ancora un problema classificare le neoplasie G2

Misura quantitativa della proliferazione

QAP: quality assurance programs

Chemotherapy: Yes, No or Maybe

Generally Yes

High grade

High Ki67

Weak ER and PR

Unfavorable signature

Luminal B or surrogate

Early recurrence risk

Generally No

Low grade

Low Ki67

Strong ER and PR

Favorable signature

Luminal A or surrogate

Late recurrence risk

Non dimenticare la paziente !

Età avanzata

Caratteristiche della paziente

Comorbidità importanti

Chemotherapy: Yes, No or Maybe

Preferenze della paziente

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 NEGATIVA

NEI CARCINOMI LUMINAL B

Antracicline e Taxani rimangono i farmaci di riferimento

NEI CARCINOMI TRIPLO NEGATIVI

Antracicline e Taxani rimangono i farmaci di riferimento

L’aggiunta del platino non andrebbe considerata per tutte le pazienti

I regimi a base di platino sono da considerare per le pazienti BRCA mutate

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTENELLA MALATTIA HER2 POSITIVA

La scelta della terapia: SETTING ADIUVANTE

• Nel trattamento adiuvante della carcinoma mammario HER2+ , il trastuzumab è un farmaco cardine, in quanto ha radicalmente migliorato la prognosi delle pazienti con malattia HER2 +

• Il trastuzumab è approvato nel trattamento delle pazienti N+ e in quelle N0 ma con T >1 cm, sebbene il suo utilizzo debba essere valutato anche nelle pazienti N0 con T< 1 cm ma ad alto rischio di ricaduta

• I risultati dei trials HERA e PHARE hanno confermato la durata standard del trattamento, che è attualmente di 12 mesi

• Nelle pazienti anziane???

Trastuzumab nei tumori di piccole dimensioni, N0

Dimensioni Indicazione Forza/Grado

NCCN1 pT1a Considerare soprattutto se ER/PgR negativoValutare beneficio assoluto e rischio di tossicità cardiaca

II, B

SANGALLEN2

pT1mic-pT1a Generalmente non indicato sotto i 5 mm

Non definito

ESMO3 pT1a-b Da considerare, soprattuttonelle pazienti con ER/PgRnegativo

IV, B

AIOM4 pT1mic-pT1a Non indicato trastuzumab (tuttavia considerare Grading, Ki67, età e comorbidità).

Non definito

1 2 3 4

V. 3. 2013

Tolaney S, NEJM 15

Studio multicentrico su 406 pz con Paclitaxel per 12 settimane e Trastuzumab per 9 mesiFU mediano 4 anniSopravvivenza libera da ricaduta a 3 anni è stata del 98,7%Non cardiotossicità (0,5% scompenso cardiaco)

Circa 50% tumori inferiori a 1 cm

Chiara Saggia

OncologiaAOU “Maggiore della

Carità”- Novara

M. Piccart-Gebhart; St Gallen 2015

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA

CT ADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA

S.M. Tolaney NEJM, 2015; T.K. Burky , Lancet Oncol 2015

Sono state osservate solo 12 recidive di malattia di cui 2 mts a distanza

Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni del 98,7%

Nelle pazienti in stadio I il trattamento con trastuzumab + taxolo è associato ad un rischio di recidiva precoce del 2% mentre il 6% delle pazienti hanno interrotto il trattamento chemioterapico per eventi avversi (fatigue, diarrea e neuropatia)

Questo studio sembrerebbe ovviare alle difficoltà di arruolare pazienti con basso rischio di recidiva in trial di fase III che richiederebbero migliaia di pazienti per un confronto tra chemioterapici

Tumori in stadio I

14° St Gallen Conference: Consensus Session

UNA NOVITA’:

TRASTUZUMAB SOTTOCUTE

TRASTUZUMAB SOTTOCUTE

Una novità nel setting adiuvante e anche neoadiuvante riguarda la formulazione sottocutanea del trastuzumab , i cui dati provengono dallo studio HannaH

596 pazienti

• la somministrazione SC rispetto a quella EV non è inferiore in termini di farmacocinetica ed efficacia

• il tasso di pRC è indipendente dal peso corporeo

• il profilo di tossicità è il medesimo indipendentemente dallamodalità di somministrazione e dal peso corporeo

• Tra le due modalità di sommministrazione, non vi è unadifferenza significativa in termini di costo del farmaco, ma con l’Herceptin sc si ha un risparmio di risorse

Trastuzumab sottocute: posologia e modalità di somministrazione

Trastuzumab sottocute è stato approvato da AIFA nell’Agosto 2014.

La dose raccomandata per la formulazione sottocutanea è 600 mg/5mlindipendentemente dal peso del paziente.

Non è richiesto nessun aumento della dose.

La dose di 600 mg deve essere somministrata unicamente mediante iniezionesottocutanea di 2.5 minuti.

Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e la coscia destra.

Le nuove iniezioni devono essere somministrare ad almeno 2.5 cm dalprecedente punto di iniezione.

Vacher Cancer Chemoter Pharmacol 2013

Ad un FU di 2 anni, incidenza eventi avversi G3 e G4 sovrapponibile tra Trastuzumab sottocute ed endovena

Non aumento di tossicità con Trastuzumab sc nelle pazienti con basso peso corporeo

Eventi avversi più frequenti durante il trattamentochemioterapico rispetto al trastuzumab da soloin mantenimentoEventi cardiaci sovrapponibili tra CT concomitantee sequenziale

IL TRASTUZUMAB SOTTOCUTE NELLA NOSTRA REALTA’

La scelta della terapia: SETTING NEOADIUVANTE

• Il trattamento del carcinoma mammario in fase neoadiuvante attualmente prevede l’utilizzo di chemioterapia e Trastuzumab

• Recentemente però il Chmp dell’Ema ha dato parere favorevole all’approvazione del Pertuzumab per il trattamento neoadiuvante , sulla base dei dati di risposta patologica degli studi NEOSPHERE e TRYPHAENA

ER+ and/or PgR + (%)

Operable(%)

Inflammatory(%)

Ref

NEOSPHERE 47-48 60-63 5-9 Gianni,Lancet Oncol 2012

TRYPHAENA 46-53 63-72 5-7 Schneeweiss,Ann oncol 2013

HER2

Dimerisationdomain

Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336

Pertuzumab

HER3

Trastuzumab

Subdomain IV• Trastuzumab does not inhibit ligand-activated HER2

dimerisation

• Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding

• Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system

• Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation

• Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system

• Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling

La terapia standard è da anni trastuzumab ma pertuzumab e lo studio CLEOPATRA hanno rivoluzionato la I linea di trattamento

Cosa è cambiato nella terapia di I linea ?

NEOSPHERE E TRYPHAENA

Tryphaena: study design Schneeweiss,Ann oncol 2013

Neosphere: studydesign Gianni,

Lancet Onc 2012

NEOSPHERE E TRYPHAENA: RISULTATI

Trial CT weeks Anti HER2

ypT0/is(%)

ypT0/is(%)HR+

ypT0/is(%)HR-

NEOSPHERE T 12 H 29.0 20.0 36.8 Gianni,Lancet Onc 2012

NEOSPHERE T 12 P 24.0 17.4 30.0 Gianni,Lancet Onc 2012

NEOSPHERE T 12 HP 45.8 26.0 63.2 Gianni,Lancet Onc 2012

NEOSPHERE no 12 HP 16.8 5.9 27.3 Gianni,Lancet Onc 2012

TRYPHAENA FEC/T 18 HP 61.6 46.1 79.4 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013

TRYPHAENA FEC/T 18 HP* 57.3 48.5 65.0 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013

TRYPHAENA TC 18 HP 66.2 50.0 83.7 Scheneeweiss, Ann Oncol 2013

Chiara Saggia

OncologiaAOU “Maggiore della

Carità”- Novara

CT NEOADIUVANTE NELLA MALATTIA HER2 POSITIVA

M. Piccart-Gebhart; St Gallen 2015

NUOVI MEDICAMENTI

UN PASSO DOPO L‘ ALTRO…

Storia clinica

Istologia

Ritratto genico

Target molecolare

Viale G.The Breast 2009

Dinh P. & Sotiriou C. Annals of Oncology 2008

Contatto… Speranza

Ascolto…Sorriso…

ILTEMPO

L’arte di curare le pazienti

con carcinoma mammario

Conoscenza

degli studi

clinici

Trattamento

‘su misura’

Dialogo

con la

paziente

Le componenti necessarie nel trattamento

del carcinoma della mammella

Grazie per l’attenzione…

Il trattamento adiuvante del carcinoma

mammario

LA CHEMIOTERAPIA

ADIUVANTE

Sviluppo della Chemioterapia Adiuvante

nel Cancro Mammario

• Pre antracicline

– CMF, CMFVP

• Con antracicline

– Combinazioni: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF

– Sequenziale ed alternante (INT Milano)

– Dose intensity,dose density, HDCT

Taxani

Sequenziale: AC → T

Combinazioni: AT, TAC

• Agenti Biologici: Herceptin

– Integrazione nella strategia chemioterapica

1970

1980

1990

2000

La chemioterapia adiuvante

da dove siamo partiti ….

1 3 5 7 9 11 13 15 years

LOG-RANK : P = 0.002

WILCOXON : P = 0.0001

100

50

0

% Relapse-free survivalCMF

Surgery

36%

26%

Bonadonna G. Cancer Res. 1992.

CMF adiuvante vs Sola Chirurgia

1 3 5 7 9 11 13 15 years

LOG-RANK : P = 0.02

WILCOXON : P = 0.02

100

50

0

% Overall survivalCMF

Surgery

51%

35%

Oxford Overview Analysis for Polychemotherapy in Early Breast Cancer

6 mesi di polichemioterapia con antraciclina permette di ottenere:

1. Riduzione del tasso annuale di morte per ca mammella di circa il:

- 38% per donne con meno di 50 anni

- 20% per donne di 50—69 anni

Indipendentemente da: uso di tamoxifene, status ER, stato linfonodale o altre caratteristiche tumorali

2. Regimi sono significativamente più efficaci (p=0·0001 ricaduta, p<0·00001 mortalità) del CMF

Poche donne con età > 70 anni sono state incluse nei trials valutati nella metanalisi

Opinioni di esperti e metanalisi

EBCTCG, Lancet 2005

La chemioterapia adiuvante: il passaggio

successivo con l’introduzione delle Antracicline

1^ generazione 2^ generazione

Passaggio successivo: regimi con Antracicline

con dimostrata superiorità agli schemi CMF like

1a generazione (equiefficaci)

•CMF 1°-8° giorno ogni 28 giorni x 6 cicli

(ciclofosfamide 600; methotrexate 40; 5 fluorouracile 600mg/mq)

•AC o EC 1:21 x 4 cicli

•(adriamicina 60 o 75 o epirubicina 75 o 90; ciclofosfamide 600 mg/mq)

•Schemi per lo più riservati a donne con LINFONODI

NEGATIVI - ORMONORESPONSIVITA’ ALTA e/o

INCOMPLETA117

Le generazioni di chemioterapia

Le generazioni di chemioterapia

FAC/FEC 1:21 per 6 cicli

(5 fluorouracile 600 mg/mq - adriamicina 60/75 mg/mq o epirubicina

75/90 mg/mq - ciclofosfamide 600 mg/mq)

A/E 1:21 x 4 CMF 1-8:28 x 4 cicli

(adriamicina 60-75 mg/mq o epirubicina 75-90-120 mg/mq CMF)

TC 1:21 x 4 (docetaxel 75 mg/mq-ciclofosfamide 600 mg/mq)

118

2a generazione: più efficaci di CMF o AC/EC

Le generazioni di chemioterapia

• FEC 1:21 x 3 Taxolo settimanale x 12

(5 fluorouracile 600 mg/mq - epirubicina 90 mg/mq - 5 fluorouracile 600

mg/mq paclitaxel 80 mg/mq)

• FEC 1:21 x 3 Docetaxel x3

• Ciclofosfamide 500 mg/mq - epirubicina 100 mg/mq - 5 fluorouracile 500

mg/mq docetaxel 100 mg/mq)

• AC/EC 1:21 x 4 Taxolo settimanale x 12 o docetaxel 1:21 x 4

(adriamicina 60-75 mg/mq/epirubicina 75-90 mg/mq paclitaxel 80 mg/mq

o docetaxel 100 mg/mq)

119

3a generazione: più efficaci di almeno UNA schedula di 2° generazione

EBCTCG 2005-06 , Overview Peto SABCS 2007

10

0 5 10 0 5 10 0 5 10

50

0

40

30

20

Anthra

31.0%

Taxane

25.9%

%

+ SE

15.3

12.8

YearsYearsYears

CMF

31.3%

Anthra

27.0%

Control

36.4%

CMF

32.2%

20.5

17.8

19.9

16.5

Taxanes > Anthra > CMF > No Chemo

4.2%

4.3% 5.1%

EBCTCG Metanalisi 2005-2006 dei TCR di chemioterapia adiuvante

Mortalità per BC

10-y gain 5.1%

p < 0.00001

10-y gain 4.3%

p < 0.00003

10y gain 4.2%

p < 0.00001

La scelta della terapia

TRATTAMENTO ADIUVANTE: quale chemioterapia

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma

della mammella

Sparano JA NEJM 2008

Rochè H. JCO 2006

122

Chemioterapia: Effetti tossici su tessuti

ad elevato indice mitotico

MIDOLLO OSSEOBULBI PILIFERI SISTEMA

NERVOSO

CENTRALE

CUOREFEGATO TRATTO GI

RENI

GONADI

Istruzioni rilasciate alla paziente

Istruzioni rilasciate alla paziente

Sopravvivenza mediana: da 2 a 3 anni, con una

sopravvivenza a 5 anni di circa il 20%

Circa il 10% delle donne sono metastatiche alla nuova diagnosi di

carcinoma mammario.

La malattia metastatica è considerata inguaribile

Malattia metastatica

Prolungare la sopravvivenza

Migliorare la qualità di vita

Ridurre i sintomi correlati alla malattia (dolore, nausea, vomito,

dispnea…)

Ridurre gli effetti tossici della terapia somministrata

Terapia nella malattia metastatica

Trattamento “Tailored” per il carcinoma

mammario metastatico

Caratteristiche della patologia

Biologiche

Stato recettoriale ormonale

Stato HER2

Indici proliferativi

Caratteristiche della patologia

Sede di ricaduta

DFI

Risposta ai precedenti trattamenti

Trattamenti adiuvanti

Burden tumorale

Necessità di rapido controllo dei sintomi

Caratteristiche della paziente

Età biologica

Comorbidità

Performance status

Stato menopausale

Fattori socioeconomici e

psicologici

Preferenze della paziente

QoL

Trattamento sistemico del carcinoma mammario

metastatico

Il trattamento nella malattia metastatica ha

soprattutto finalità palliativa nella donna

anziana, con mantenimento o miglioramento

della qualità di vita

La chemioterapia dovrebbe essere

considerata nelle pazienti con tumore a

recettori ormonali negativi, oppure ormono-

refrattari e nei casi di malattia aggressiva

Non esiste uno standard terapeutico

Chemioterapia nella paziente anziana

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Klijn, J. G. M. et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:903-911

Mean plasma estradiol levels before and during therapy with the three treatment regimens