Centro Nazionale Tumori Ereditari

“Salvatore Venuta”

XIV Congresso Nazionale AIOMSessione Speciale

Problematiche emergenti in oncogeneticaRoma, 27 ottobre 2012

Sorveglianza e strategie di controllo nei soggetti a rischio genetico

di neoplasie della mammella e dell’ovaio

Enrico Ricevuto

Oncologia Medica

Ospedale San Salvatore

Università dell’Aquila

Neoplasie della mammella e dell’ovaioSoggetti a rischio genetico

Soggetti e pazienti a rischio: Criteri Rischio genetico

Predisposizione genetica BRCA1/BRCA2 Mutazioni e riarrangiamenti

Predisposizione genetica non certa Mutazioni missense Varianti di splicing Rischio genetico non identificato

Marroni F et al, J Med Genet ’04,41,278-85

Capalbo C et al, Eur J Hum Genet ’06, 14, 49-54

;

2

Predisposizione genetica BRCA1 e BRCA2Livelli della diagnostica molecolare

Analisi mutazionale1,2,3

Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico (delezioni, duplicazioni)4,5,6

Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello splicing7

Mutazioni missense di significato sconosciuto (UV) Varianti alleliche, anche potenzialmente silenti (SNPs) Mutazioni introniche

3

1Ricevuto et al, Clin Canc Res ‘01,7,1638-46 2Aretini P, BCRes Treat ’03,81,71-9

3Giannini, G et al, BCRes Treat ‘06,100,83-91 4Casilli F et al, Hum Mut ’02,20,218-26

5Casilli F et al, J Med Gen ’06,43, e49 6Buffone A et al, BCRes Treat ’07,106,289-

96 7Gaildrat P et al, J Med Gen ’12, 49,609-17

3

Rischio geneticoGestione clinica: fasi

Selezione delle famiglie a rischio Consulenza Genetica Oncologica Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive Gestione clinica dei carriers affetti

4

Consulenza Genetica Oncologica

Pre-test Anamnesi Albero genealogico Informazione predisposizione

genetica Valutazione psicologica Stima rischio a priori Comunicazione del rischio Proposta analisi genetica Consenso informato scritto Proposta di strategie preventive Referto pre-test

Post-test Rivalutazione psicologica e del

consenso Comunicazione esito analisi

genetica Rivalutazione del rischio Rivalutazione opzioni preventive Referto post-test

5

Contegiacomo A et al, Ann Oncol ’04,15, 726-32

5

Predisposizione o Suscettibilità genetica alle neoplasie

Trasmissione ereditaria della

inattivazione di una delle due copie alleliche di particolari geni

che incrementa consistentemente

il rischio di insorgenza di tumori nel corso della vita

Trasmissione autosomica dominante Penetranza elevata e Variabile (rischio cumulativo) Ampia espressività di organi a rischio di tumori

6

Carriers BRCA1 e BRCA2 Rischio di tumori mammella ed ovaio

Chen S et al, JCO ’07,25,1329-33 Marroni F et al, Eur J Hum Genet ’04,12,899-906

BRCA1

BRCA2

Mammella

Mammella

Ovaio

Ovaio

7

Carriers BRCA1 e BRCA2 Strategie di prevenzione e riduzione del rischio Sorveglianza diagnostica

RMN Stadiazione precoce

Tumori “intervallo”

Minor incidenza di linfonodi positivi Biopsie Falsi positivi RMN

Warner E et al, JAMA’04,292,1317-25 Kriege et al, NEJM’04,351,427-37

Marchetti P et al, Ann Onc’04,15supp1, I 15-34 Sardanelli F et al, Radiology’07,242,698-715

Warner E et al, JCO’10,20,1664-9 Burness et al, JCO’10,20,1652-3

Kurian AW et al, JCO’10,28,222-231 Domchek S et al, JAMA’10,304,967-75

Sardanelli F et al, Invest Rad ‘11,46,94-105

8

9

Carriers BRCA1/2 Sorveglianza diagnostica

Warner E et al, JAMA’04, 292, 1317-25 Marchetti P et al, Ann Onc’04, 15 supp 1, I 15-34

Sardanelli F et al, Radiology’07, 242, 698-715

annuale semestrale Ecografia mammaria X X Rx mammografia X RMN mammaria X Ecografia pelvica o TV X X

9

10

Carriers BRCA1 e BRCA2 Carcinoma mammella Prognosi

BRCA1+ sopravvivenza non differente BRCA2+ possibile aumento rischio recidiva

e morte Predittività

BRCA1+ favorevole per terapia primaria (A e T)

favorevole per PARP-inibitori BRCA2+ non differenteRobson et al, Breast Canc Res ’04;

Rennert et al, NEJM ’07; Bonadona V et al, BCRT’07,101,233-48; Goodwin et al, JCO’12,30;19-26; Kreige et al, JCO ’09, 10,27,3764-71; Cortesi L et al, BMC Cancer’10,10,90; Arun et al, JCO’11,29, 3739-46; Tutt et al, Lancet’10;376:235–244;

10

11

Carriers BRCA1 e BRCA2Carcinoma ovaio Prognosi

BRCA1+ incremento sopravvivenza BRCA2+ incremento sopravvivenza

Predittività BRCA1+ favorevole per Platino e PARP-

inibitori

Bolton et al, JAMA’12, 307,382-90Audeh et al, Lancet ‘10,376,245–251

Kaye SB et al, JCO’12,30,372-9 Ledermann J, NEJM’12,366,1382-92

11

Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio

Chirurgia preventivaMastectomia bilaterale o controlaterale preventiva Scelta dell’opzione 35-51% Assenza di eventi di carcinomi della mammella

(Non affette e Affette, carriers/non carriers) Diagnosi di lesioni (pre)maligne 2.8% (invasive 0.8%) Ricostruzione mammaria, complicazioni 49.6%

Hartmann et al, NEJM’99, 340, 77-84Rebbeck T et al, NEJM’02, 346, 1616-22

Marchetti P et al, Ann Onc’04, 15 supp 1, I 15-34Heemsherk-Gerritsen et al, JAMA ‘10,304,2695

Domchek S et al, JAMA’10, 304, 967-75

12

Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio

Chirurgia preventiva Salpingo-ooforectomia bilaterale preventiva

Carcinoma mammella HR 0.49 (0.37-0.65) Carcinoma ovaio HR 0.21 (0,12-0.39)

Rebbeck T et al, JNCI ‘09,10,80-7 Domchek et al, JAMA ‘10,304,967-75

Rebbeck T et al, JNCI’99 Rebbeck T et al, NEJM’02, 346, 1616-22 Kauff

et al, JCO’08,26,1331-7

13

Criteri di

Rischio genetico

Soggetti a rischio geneticoGestione clinica

Predisposizione

Genetica Eventi

NO 8-10/100

SINO 0,5/100/a1,2

Screening

SI 3/100/a3 Sorv., Chirurgia

Gestione clinica

Sorv, OT, Chirurgia

1Fisher et al, JNCI ’98 2Powles et al, Lancet ’98

3Brekelmans et al, JCO ‘01

14

Tumori eredo-familiariCriteri di Rischio Genetico Precoce età di insorgenza Neoplasie multiple Familiarità generica specifica tumori associati in una stessa

sindrome Multicentricità multifocalità bilateralità

15

16

CM (%) CO (%) Totale (%)

N° 621 84 705 Anamnesi + 350 (56,3) 46 (52,8) 396 (56,2)Familiarità 315 (50,7) 42 (48,6) 357 (50,6)Familiarità specifica 123 (19,8) 13 (15,5) 136 (19,3)A rischio genetico 202 (32,6) 24 (28,6) 226 (32,1)

Carcinoma della mammella e dell’ovaio Pazienti a rischio genetico: 1997-2002

Oncologia Medica, L’Aquila, dati non pubblicatiOncologia Medica, L’Aquila, dati non pubblicati

16

17

Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio

Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma

FC Total EO-BC Male BC

N % BRCA+% N. BRCA+

% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2

M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9

M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6

M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1

M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0

M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4

O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0

Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20

62% 38%

O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0

Giannini, G et al, B C Res Treat ‘06,100,83-91 Buffone A et al, B C Res Treat ’07, 106,289-96

17

18

Selection

Criteria

Surveillance

(BC/100/y)

TMX

(BC/100/y)

NSABP-P1 Gail 0.46 0.23 Fisher, JNC I’98

F+ 0.48 0.25

F+ >3BC 0.64 0.35

RMH Claus 0.48 0.46 Powles, Lancet’98

FCC

Rotterdam

BRCA + 3.3 ? Brekelmans, JCO ’01

Carcinoma della mammellaEfficacia della terapia ormonale preventiva

18

Criteri di

Rischio genetico

Soggetti a rischio geneticoGestione clinica

Predisposizione

Genetica Eventi Gestione clinicaPBD*

NO 8-10/100

SINO 0,5/100/a

Screening

SI 3/100/a Sorv., Chirurgia

Sorveglianza, OTNO

* PBD, Proliferative Breast disease

NO attuale

SINO attuale

Diagnosi

SI attuale Sorv., Chirurgia

Sorv., ChirurgiaSI

19

Criteri di

Rischio genetico

Soggetti a rischio geneticoGestione clinica

Predisposizione

Genetica Eventi Gestione clinicaCarcinoma

NO 8-10/100

SINO 0,5/100/a

Screening

SI 3/100/a Sorv., Chirurgia

SorveglianzaNO

Sorv., Chirurgia, OT

NO >8-10/100

SINO >0,5/100/a

Sorveglianza

SI >3/100/a Sorv., PM e CPM, OT

Pregresso

Ricevuto et al, Ann Onc’06,supp 7,VII5-9Palma M et al, Crit Rev Onc Hem ’06,57,1-23

Metcalfe KA et al, JCO‘08,26,1093-7

20

Criteri di

Rischio genetico

Soggetti a rischio geneticoGestione clinica

Predisposizione

Genetica Eventi Gestione clinicaCarcinoma

NO 8-10/100

SINO 0,5/100/a

Screening

SI 3/100/a Sorv., Chirurgia

SorveglianzaNO

Cura e Prevenzione

NO attuale

SINO >0,5/100/a

Strategie di cura

SI >3/100/a Cura e Prevenzione

Attuale

21

Predisposizione genetica tumori mammella ed ovaioIndirizzi di gestione clinica

Integrazione nei programmi di prevenzione Distinzione livelli di sorveglianza diagnostica Strategie di prevenzione chirurgica

(mastectomia bilaterale, ovariectomia)

Integrazione nella gestione clinica delle pazienti affette Implicazioni prognostiche Implicazioni predittive Strategie terapeutiche specifiche

Strategie concomitanti di Cura e Prevenzione chirurgica Trattamento con chemioterapia e inibitori PARP

22

23

Predisposizione genetica BRCA1/BRCA2 Organizzazione multidisciplinare

Ambulatorio di Prevenzione dei tumori eredo-familiari Laboratorio di Diagnostica Molecolare UOC Radiologia Centri di prevenzione e cura senologica e ginecologica UOC Oncologia Medica UOC Anatomia Patologica UOC Radioterapia

23

24

Catanzaro Università Magna GreciaChieti Università G. D’AnnunzioL’Aquila UniversitàMessina Università Modena Università Napoli Università Federico IIPalermo Università Roma Università La Sapienza I

Università La Sapienza II

Network SAVE

“Salvatore Venuta”

www.cinbo.org

Unità afferenti

24

25

Catanzaro, Università Magna Grecia Oncologia Medica P. Tagliaferri, P.TassoneChieti, Università G. D’Annunzio Oncologia Medica S. Iacobelli, C. Natoli

Patologia Generale R. Mariani Costantini, A. Cama

Genetica Medica G. Palka, L. StuppiaL’Aquila, Università Oncologia Medica C Ficorella, E. RicevutoMessina, Università Oncologia Medica V. AdamoModena, Università Oncologia Medica M. Federico, L. CortesiNapoli, Università Federico II Area Funzionale TEF S. Pepe, M. PensabenePalermo, Università Oncologia Medica A. RussoRoma, Università La Sapienza I Medicina Sperimentale A. Gulino, G. Giannini, L.

Ottini Università La Sapienza II Oncologia Medica P. Marchetti

Network SAVE

“Salvatore Venuta”

www.cinbo.org

Unità afferenti

25

26

Università di L’AquilaOncologia Medica

Corrado FicorellaEnrico RicevutoKatia Cannita Tina SidoniDaniela Di Giacomo

Università di Roma “La Sapienza”

Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia

Luigi Frati

Alberto Gulino

Isabella Screpanti

Giuseppe Giannini

Anna Coppa

Amelia Buffone

Oncologia Medica, Ospedale Sant’Andrea

Paolo Marchetti

Università di Rouen, FranciaMario Tosi

26

27

Soggetti a rischio geneticoElementi fondamentali per la gestione clinica Criteri di rischio Predisposizione genetica

accertata: Rischio cumulativo (penetranza) non accertata:

Aggressività biologica delle neoplasie mammella ed ovaio a predisposizione genetica

“Proliferative Breast Disease” Neoplasia pregressa o attuale (mammella, ovaio)

28

BRCA1 and BRCA2 carriersPrevalent Cancers

29

Cancer BRCA1+ BRCA2+ Colon 4.11 - Prostate 3.33 3.64 Pancreas - 2.95 Melanoma - 2.43 Stomach - 2.06 Pharynx - 1.87 Gall bladder - 4.14 Others 4.21 3.08

Ford, Lancet’94BCLC, Ford, Lancet’94BCLC, JNCI’99JNCI’99

29

30

Predisposizione BRCA1/2 Alterazioni strutturali

28

1

15

56

Mutations

Rearrangements

Splicing variants

Other

30

Soggetti a rischio geneticoElementi fondamentali per la gestione clinica Criteri di rischio1

Predisposizione genetica accertata: Rischio cumulativo (penetranza) non accertata:

Aggressività biologica delle neoplasie mammella ed ovaio a predisposizione genetica

31

32

Familiarità e predisposizione geneticaGestione clinica: fasi

Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive Gestione clinica dei carriers affetti

32

Predisposizione genetica BRCA1 Segregazione familiare

7

3

12

*

* ** * *

*

*

*

* * *

* **

77

62 57 54 51 48 45 43

60

48

52

72

77

34

7966 73

55

*64

BRCA1+

BRCA1 -

BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)

*27

*32

33

34 34

Carcinoma mammella in carriers BRCA1/2 Aggressività biologica

Caratteristiche BRCA1-associato Triple negative 85%

basal phenotype BRCA2-associato ER-positive 66%

Funzioni biologiche BRCA1/2 DNA damage repair: DSBR, HR

Differente responsività Differente tossicità

lakhani 34

Carcinoma della mammellaPredisposizione BRCA1/BRCA2

BRCA1/2+ 3-5% BRCA1/2+ in famiglie ad alto rischio

Linkage+ 90% >4 BCs 55% Sensibilità dell’analisi mutazionale 68% Discrepanza rischio/sensibilità 32%

35

36

FC Total EO-BC Male BC

N % BRCA+% N. BRCA+

% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2

M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9

M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6

M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1

M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0

M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4

O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0

Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20

62% 38%

O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0

Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio

Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma

36

37

FC Total EO-BC Male BC

N % BRCA+% N. BRCA+

% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2

M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9

M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6

M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1

M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0

M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4

O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0

Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20

62% 38%

O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0

FBC 22/143 15%

Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio

Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma

37

38

FC Total EO-BC Male BC

N % BRCA+% N. BRCA+

% N. BRCA+% BRCA1 BRCA2

M>4 37 (20) 11 30 7 3 43 1 1 100 2 9

M3 48 (26) 7 15 10 4 40 2 1 50 1 6

M2 41 (22) 4 10 16 3 19 5 0 0 3 1

M1 17 (9) 0 0 11 0 0 6 0 0 0 0

M/O 40 (22) 29 72 6 5 83 - - - 25 4

O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0

Totale 185 52 28 51 15 29 14 2 14 32 20

62% 38%

O 1 1 0 0 1 0 0 - - - 0 0

Diagnosi di Predisposizione BRCA1/BRCA2in base ai criteri di rischio

Attività 2002-2008Università di L’Aquila, Università “La Sapienza” di Roma

38

Predisposizione genetica BRCA1 e BRCA2Livelli della diagnostica molecolare

Analisi mutazionale Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico

(delezioni, duplicazioni) Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello

splicing

39 39